CONTEUDO -Tema 5- Farmacologia ANTINEOPLASICOS -BRUTO

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Nome do tema:Antineoplásicos 
Nome da disciplina:Bases da farmacoterapia
Nome da autora: Camila Scacco Pereira
OBJETIVOS 
Descrever o que é neoplasia e quais as principais classes utilizadas no tratamento do câncer: Agentes alquilantes; Antibióticos citotóxicos; Antimetabólicos; Derivados de plantas; Hormônios; Anticorpos e inibidores específicos; Efeitos colaterais; Resistência à antitumorais. 
PALAVRAS-CHAVE
1.FISIOPATOLOGIA DE NEOPLASIAS 
O câncer representa um dos maiores problemas clínico, social e econômico em termos de anos de vida ajustados por incapacidade específicos por causa entre todas as doenças humanas. Nas células cancerosas, verifica-se uma perda de mecanismos fisiológicos normais e de controle da proliferação, diferenciação e apoptose, destacando-se uma perda da inibição por contato dessas células, aumento da angiogenese, aumento da expressão de oncogene e uma diminuição na expressão de gene supressor de tumor. Descrevendo de forma resumida o processo de formação de uma célula neoplásica temos que uma célula normal , ao sofrer a ação de um carcinógeno (qualquer substância que pode causar uma alteração genética ), sofre uma mutação, dando origem então a uma célula neoplásica, essas células caracterizam-se por um descontrole na proliferação celular, uma falta de diferenciação celular e um prejuízo no processo de apoptose celular, essas células neoplásicas por sua vez podem atingir a corrente sanguínea, com o auxílio do processo de angiogenese e afetar órgãos diferentes do seu órgão de formação original, dando origem ao processo chamado metástase.
2.TRATAMENTO DAS NEOPLASIAS
Para entendermos como os fármacos antineoplásicos agem, precisamos relembrar alguns conceitos sobre o ciclo celular, que é o local de ação desses fármacos: o ciclo celular é composto pela fase G1, em que ocorre a síntese de enzimas necessárias para síntese do DNA, na fase S, ocorre replicação do DNA, na fase G2 ocorre a síntese dos componentes celulares necessários para a mitose, a fase M é a fase mitótica, em que a célula se divide, e entre a fase M e a G1 temos a fase G0, que é a fase em que a célula está de repouso, e não está se dividindo, e entre esses ciclos temos os chamados “check- points” , responsáveis por analisares estruturalmente o material genético desta célula, e uma vez que contenha algum erro, esta célula não passa para a fase posterior do ciclo celular e ela sofre então o processo de apoptose ou morte celular programada, no caso das células neoplásicas, não temos esses check points atuantes, e deste modo a “célula defeituosa” acaba se dividindo contendo um material genético danificado. Em relação ás modalidades de tratamento das neoplasias, destacam-se radioterapia, cirurgia, e o uso de fármacos antineoplásicos, que são o foco desta aula, destacando-se a hormonioterapia, imunoterapia, terapia alvo e a quimioterapia.
2.1. TIPOS E FINALIDADES DE QUIMIOTERAPIA
A quimioterapia classifica-se em:
1) CURATIVA: usada com objetivo de se obter o controle complete do tumor. 
2) ADJUVANTE: REALIZADA DEPOIS DA cirurgia, com o objetivo de destruir células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases a distância.
3) NEOADJUVANTE: REALIZADA ANTES Indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e ou radioterapia.
4) PALIATIVA: não tem finalidade curativa, utilizada para aumentar a sobrevida e promover uma melhor qualidade de vida para esse paciente, promovendo alívio dos sintomas de dor e de perda funcional.
Destaca-se o fato das Células tumorais serem mais susceptíveis ao tratamento quando se encontram em alguma fase do ciclo celular , não o G0, o uso de associação de fármacos, com diferentes mecanismos de ação é comum no tratamento de neoplasias, por meio da promoção de morte celular dentro da faixa de toxicidade tolerada; Eficácia contra uma faixa maior de linhagens celulares nas populações tumorais heterogêneas; possibilidade de retardar ou evitar o desenvolvimento de linhagens celulares resistentes.
Os quimioterápicos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura química, destacando-se os Agentes alquilantes; Antibióticos citotóxicos; Antimetabólicos; Derivados de plantas, que são as classes de quimioterápicos abordados na aula.
2.2 AGENTES ALQUILANTES
Tais fármacos formam cátions altamente reativos que regem com o N da posição 7 da guanina do DNA e reagem também com grupos doadores de elétrons NH2.-OH (DNA), ou SH (proteína) de outras moléculas.
Esses fármacos formam ligações covalentes cruzadas entre dois grupos nucleofílicos do DNA, o que impede a replicação do DNA.
	FARMACO
	MECANISMO DE ÇÃO
	USOS
	EFEITOS ADVERSOS
	CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA
	biotransformados a
Intermediários hidroxilados,, formando os compostos ativos, mostarda de fosforamida e acroleína. A reação da mostarda fosforamida com o DNA é responsável pela ação do fármaco
	-Linfoma não Hodgkin
-Sarcoma 
-Câncer de mama
	-Cistite hemorrágica, que pode levar à fibrose da bexiga
-Neutoroxicidade
	CARMUSTINA E LOMUSTINA
	São nitrosouréias que agem por meio da alquilação
que inibindo a replicação e, a síntese de RNA e proteínas.
	- Tumores do SNC
	-Mielossupressão
-Impotência
-Infertilidade,
-Neurotoxicidade
	DACARBAZINA
	Seu metabólito ativo metila o DNA na posição O6 da guanina.
	- Melanoma
-Linfoma de Hodgkin.
	 Mielossupressão
Hepatotoxicidade
2.3 ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
Esses fármacos agem principalmente por meio da intercalação no DNA, pela inibição das topoisomerases ( I e II) , e pela produção de radicais livres.
	FÁRMACOS 
	MECANISMOS DE AÇÃO
	USOS
	EFEITOS ADVERSOS
	DOXORRUBICINA E DAUNORRUBICINA 
	Chamados também de antraciclinas, Induzem a citotoxicidade por meio de vários mecanismos diferentes:
-Radicais livres derivados da doxorrubicina podem causar peroxidação dos lipídeos de membrana.
-Oxidação direta de bases púricas e pirimídicas, tióis e aminas.
- Ruptura das fitas de DNA
	
- Sarcomas e uma variedade de carcinomas, incluindo de mama e pulmão.
-Leucemia linfocítica aguda
 
-Linfomas.
	- Efeito adverso mais grave é a cardiotoxicidade
-Sendo resultante da geração de radicais livres e da peroxidação de lipídeos.
- Dose dependente e irreversível
	BLEOMICINA
	Causa cisão no DNA por um processo oxidativo.
O complexo DNA-bleomicina-Fe2+ sofre oxidação à bleomicina-Fe3+
Os elétrons liberados reagem com o oxigênio para formar radicais superóxido ou hidroxilas.
Atacam as ligações fosfodiéster do DNA.
	- Câncer nos testículos.
- Linfomas de Hodgkin
	-Alterações hipertróficas da pele e hiperpigmentação das mãos são prevalentes
. 
-Toxicidade pulmonar é o efeito adverso mais grave, 
2.4. ANTIMETABÓLICOS
Esses fármacos possuem a estrutura parecida com compostos normais das células, agem interferindo na disponibilidade de precursores essenciais para síntese de nucleotídeos nas bases purínicas e pirimidínicas do DNA. Atuam na fase S do ciclo celular, interferindo em várias rotas metabólicas. 
	FÁRMACOS 
	MECANISMOS DE AÇÃO
	USOS
	EFEITOS ADVERSOS
	METOTREXATO
	Metotrexato é estruturalmente relacionado ao
ácido fólico e atua como um antagonista dessa vitamina, inibindo a
di-hidrofolato redutase (DHFR), enzima que converte o ácido fólico
na sua forma de coenzima ativa, o ácido tetra-hidrofólico (FH4)
	-Leucemia linfocítica aguda
-Linfoma de Burkitt em crianças
 -Câncer de mama
-Câncer de bexiga
	-Estomatite
-Alopecia
-Mielossupressão
-Dose alta: lesão renal.
-Intra Tecal: toxicidade neurológica
	5- FLUORUORACILA
(5-FU)
	O análogo da pirimidina, tem um átomo estável
de flúor no lugar de um átomo de hidrogênio na posição 5 do anel
da uracila. O flúor interfere na conversão do ácido desoxiuridílico a ácido
timidílico, privando, assim, a célula de timidina, um dos precursores
essenciais da síntese de DNA.
	-carcinoma colorretal
-carcinoma pancreático
-carcinoma gástrico
	-Diarréia
-Alopécia
-Mucosite grave
Mielossupressão
-“Síndrome mãos-pés”
	CITARABINA
	Antagonista da pirimidina. O nucleotídeoformado pelo fármacoé um inibidor eficaz da DNA-
-polimerase e pode ser incorporado ao DNA nuclear e
Finalizando o alogamento da cadeia de DNA
	-Leucemia não linfocítica aguda
	-Mielossupressão
-Hepatotoxicidade
- Neurotoxicidade
	
	
	
	
SAIBA MAIS
-Para saber mais sobre o manejo e abordagem da asma grave, com excelentes profissionais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia assista ao vídeo : https://youtu.be/YXUfgNyCQBk 
-Para saber mais sobre DPOC e os avanços no seu tratamento, assista ao vídeo do médico renomado Drauzio Varella, sobre o assunto: https://www.youtube.com/watch?v=OGiDHbOp3bA
-Para saber mais sobre os desafios da implementação das recomendações ao tratamento da asma de acordo com protocolos científicos, com renomados profissionais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, assista ao vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=8HNin5mD5To 
DICA DE LEITURA
-Para estudar de forma mais aprofundada a Farmacoterapia do sistema respiratório, sugiro a leitura do capítulo 29 do livro: WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016. 
- Para aprender e estudar mais sobre o tratamento e o diagnóstico da asma grave no Brasil de uma forma resumida e didática, sugiro a leitura do seguinte trabalho: PONTE, Eduardo Vieira e SOUZA-MACHADO, Adelmir. Severe asthma in Brazil: From diagnosis to treatment. Jornal Brasileiro de Pneumologia, v. 47, n. 6, p. 1–2, 2021.
FINALIZANDO
Querido aluno, finalizamos a nossa aula sobre a Farmacoterapia da asma e DPOC, aprendemos sobre os principais medicamentos utilizados nestas patologias, seu mecanismo de ação, usos clínicos e principais efeitos adversos e estudamos um pouco sobre 2 protocolos muito importantes para o manejo farmacológico destas patologias: o Protocolo GINA para a asma e o Protocolo GOLD para a DPOC.
REFERÊNCIAS
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD Executive Summary [Internet]. EUA: GOLD; 2014 [cited 2014 Oct 1]. Available from: http://www.goldcopd.org/
» http://www.goldcopd.org/
- Global Initiative for Asthma (Gina). Global strategy for asthma management and prevention. 2021 Report. Disponível em: www.ginasthma.org [acesso 07.12.2022].
-KATZUNG, B.G; MASTERS, S.B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica.    13ª ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017.
-WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016. 
DÚVIDAS FREQUENTES
1. Qual o principal uso do antagonista muscarínico Brometo de Ipratrópio?
O Brometo de Ipratrópio é usado principalmente na manutenção do broncoespasmo associado à Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC).
2.Quais são os principais medicamentos utilizados para a asma para o tratamento a curto e longo prazo?
Os medicamentos mais usados para o tratamento a curto prazo da asma são os agonistas β2 adrenérgicos e o tratamento a longo prazo é feito principalmente com corticosteroides inalatórios
3.Qual o principal efeito adverso do uso de corticosteroides inalatório?
O principal efeito adverso que os corticosteroides inalatórios causam é a candidíase de orofaringe
4. Quais os medicamentos mais utilizados para o tratamento da DPOC?
Os medicamentos mais utilizados para o tratamento da DPOC são os broncodilatadores (β2-agonistas adrenérgicos e anticolinérgicos) e os corticosteroides.