4 Conceitos do tratamento em oncologia

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CONCEITOS DO TRATAMENTO EM ONCOLOGIA
Tratamentos:
· Cirurgia oncológica: cirurgiões especializados aumentam o prognóstico do paciente
· Agentes antineoplásicos: quimioterapia, terapia-alvo, hormonioterapia, imunoterapia
· Radioterapia 
CIRURGIA ONCOLÓGICA:
· Domínio no tratamento até o início dos anos 1970 
· Grandes cirurgias que envolviam uma extensa área de ressecção, mas mesmo assim tinham riscos de recidivas locais e a distância, por isso, buscou-se o aprimoramento das menores
· Cirurgias envolvem retirada de tumores com margens livres e um número adequado de linfonodos, sendo fundamental no processo da cura
RADIOTERAPIA:
· Intuito é causar dano no DNA celular, quebrando a fita dupla, por liberação de fótons (elétrons), para parar a multiplicação, com ação indireta, causando morte das células
· Geralmente associa a quimioterapia, permitindo que as células parem o ciclo celular em uma posição que as fitas de DNA estão mais expostas, facilitando a ação da radioterapia
· Tentativa de controlar o crescimento da neoplasia, melhorar a dor em metástases e diminuir a chance de recidivas locais 
· Efeitos colaterais de curto e longo prazo (15/30 anos depois), devendo ser bem explicados antes 
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS:
Objetivo: combater os mecanismos de resistência da célula neoplásica (hallmarks do câncer)
Quimioterapia convencional:
· Atua no processo de carcinogênese impedindo a divisão celular por meio de diversos mecanismos
· Objetivos: aumentar a taxa de cura, aumento de sobrevida, paliação de sintomas (pela diminuição da carga tumoral) e radiossensibilizante (para a divisão no momento que o DNA está mais exposto)
· Tentativa de matar qualquer micrometástase, visto que não há exames extremamente específicos para isso
· Adjuvante: após a cirurgia, para controle de metástase e eliminação de células tumorais que sobraram que não são vistos em imagens e PET
· Neoadjuvante: antes da cirurgia, controle de metástase, reduzir tumor e uma cirurgia menor
· Atua no ciclo celular:
· Ciclo celular específico: atuam em uma fase específica do ciclo e dita o intervalo de aplicação
· Ciclo celular não específico: múltiplas fases do ciclo celular e são dependentes da dose
a. Agentes alquilantes: ligações cruzadas entre as bases nitrogenadas, prendendo a fita dupla, assim a síntese de DNA é prejudicada e ocorre morte celular
b. Inibidores da topoisomerase: tipo I (inibe a replicação e degradação do DNA, quebra da fita simples) e tipo II (aumentam a degradação do DNA e diminui a replicação, quebra da fita dupla)
c. Inibidores da mitose: fase específica. Os taxamos impedem que os microtúbulos se desfaçam, assim a célula para no meio da divisão e morre. Os alcalóides da vinca impedem a formação desses microtúbulos 
d. Antimetabólicos: atuam na fase de produção das bases de DNA, inibindo algumas enzimas e impedindo a formação das bases 
e. Antibióticos: são drogas muito potente acabando sendo usadas como QT. Induzem a formação de radicais livres que quebram a fita dupla do DNA, causando morte celular 
Terapia hormonal:
· Algumas neoplasias se desenvolvem por causa de hormônios, como o de mama e o de próstata. Porque as células têm receptores hormônios e seu estímulo gera crescimento tumoral
· Bloqueio no processo de crescimento de tumores hormônio sensíveis
· Bloqueio da atuação hormonal na célula tumoral
· Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (tamoxifeno)
· Downregulators seletivos dos receptores de estrogênio (fulvestranto)
· Antiandrogênios (enzalutamida)
· Bloqueio da produção hormonal do paciente
· Inibidores da aromatase
· Análogos e antagonistas do GnRH (hormônio liberador da gonadotrofina)
· Inibidores da CYP17 (abiraterona)
Câncer de mama:
· Bloquear a produção do hormônio: ooforectomia
· Bloquear a produção da aromatase: é uma fonte da produção de estrogênio pós menopausa. Ela transforma a testosterona do tecido adiposo em estrogênio
· Inibir os receptores de estrogênio: tamoxifeno (da mama e do endométrio) ou Fulvestrant (todos os receptores)
Câncer de próstata:
· Análogos ou antagonistas do LHRH: aumentam a produção de LH, mas depois saturam os receptores e diminui a produção. Causa uma piora antes da melhora, chamada de flare. Podem ser usados em mulheres pré menopausa, porque inibe os receptores de estrogênio
· Bloquear a produção adrenal de testosterona (inibidores do CYP 17)
· Anti-androgênico: bloquear os receptores de testosterona
Terapia alvo:
· Drogas que bloqueiam mutações e resistências de tumores
· Cada uma tem seus efeitos colaterais específicos
· Todo tumor tem alteração genética, mas não significa que é hereditário → age nas mutações
· Não é quimioterapia e é em comprimido (como alguns quimioterápicos)
· Inibidores de tiroquinase: EGFR, ALK, CDK4/CDK6, PARP, BCR-ABL
· Anticorpos monoclonais (HER-2, EGFR)
· Antiangiogênicos (anti-VEGF e anti-VEGFR)
· Imunoterapia: específica (CTLA-4 / PD-1) x não-específicas (IL-2, IFN-alfa)
· CAR T-cell
· Vacinas: prevenção (HPV) x tratamento (Sipuleucel-T)
· Radiofármacos (lutécio, rádio)
Imunoterapia/anticorpos: 
· Estimula o próprio sistema imune
· Immunosurveillance and immunoediting
· Linfócitos agem como sentinelas, reconhecendo e eliminando células com potencial neoplásico
· Dividido em passivas e ativas
Fase 1: Eliminação: é precoce nas células neoplásicas pelo sistema imune, sem que haja repercussão clínica (desenvolvimento de um tumor). Toda célula tumoral produz antígenos, isso ativa as células apresentadoras de antígenos e as células NK, promovendo a morte celular, ficando em um ciclo 
Fase 2: Equilíbrio: entre o crescimento neoplásico e o controle pelo sistema imune 
Fase 3: Escape: célula tumoral começa produzir menos antígenos, estimulando menos as APC, então vem menos células T e ocorre menos morte celular tumoral. O tumor predomina sobre o sistema imune e prolifera. É clinicamente detectável 
Terapias “passivas”:
· Anticorpos monoclonais:
· Bloqueiam algum mecanismo da via celular e geram morte celular
· Por aumento da apoptose, inibição do crescimento celular ou se ligando à célula e liberando drogas/imunotoxinas/radiofármacos, que chamamos de anticorpos conjugados
· A célula internaliza o anticorpo e ele libera o quimioterápico ligando a ele no interior da célula 
· Vírus oncolíticos:
· Vírus não modificados: que são os que têm habilidade natural de infectar células tumorais 
· Vírus modificados: alterados geneticamente para infectar as células tumorais 
· Ainda não são usados na prática 
· Terapias celulares → CAR-T
· Terapia do receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T)
· Alterado geneticamente para expressão de uma proteína de fusão na membrana de linfócitos T
· Funciona como se fosse um transplante de medula, pois “zera” a medula
· Primeiro é retirado o sangue do paciente e são isoladas as células T dele. Depois, ela é alterada geneticamente, sendo mudada a proteína de membrana para que ela reconheça mais o tumor. Linfócitos são expandidos em laboratório e o paciente recebe uma QT para zerar os linfócitos T do paciente. Os linfócitos T expandidos são colocados no paciente para identificar o tumor
· Tumores hematológicos 
· Terapias celulares → TIL’s
· Linfócitos infiltrantes de tumor (TIL’s)
· Sem alteração genética das células
· Linfócitos são colocados em cultura junto a neoplasia e estimulados para um melhor controle tumoral 
· Indicada para melanoma 
· Biópsia que retira as células imunes que estão na neoplasia e estimula o crescimento delas e depois reinfunde no paciente 
Terapias “ativas”:
· Citocinas: IL-2, IFN
· Primeira e mais antiga imunoterapia sistêmica
· Infusão de citocinas ativas do paciente
· IFN alfa → ativação das células NK → apoptose da célula tumoral
· IL-2 → ativação do sistema imune → linfócitos T → morte 
· Não é muito aceito, pois tem muitas chances de óbito 
· Câncer de rim e melanomas
· Caíram em desuso
· Vacinas terapêuticas
· Aumentar a resposta imunológica ao tumor → Sipuleucel-T
· Formadas por isolamento de célula dendrítica, que são modificadas para aumentar a sensibilidadede identificação de células tumorais 
· Ao serem infundidas, há aumento da resposta imunológica ao tumor 
· Alto custo 
· Inibidores de checkpoints
· Anti PD-1/PD-L1
· Anti CTLA-4 
· Tumor evita que o sistema imune ataque, então esses inibidores atuam como um “freio” do rumor e as células voltam a reconhecer o tumor para eliminá-lo
· Causa efeito de resposta imune
· Pode fazer qualquer doença autoimune, mas é menor que o da quimioterapia e mais raros 
· Pode ser revertido com corticoide caso exacerba