Ciclo Celular e Carcinogênese

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CDP 4 - CARCINOGÊNESE
1.Avaliar as etapas do ciclo celular e as vias de regulação:
INTÉRFASE:
- G0: Nem todas as células prosseguem para a divisão. Algumas, como neurônios, entram nesta fase em que permanece em estado quiescentes.
- G1: Caracteriza-se por intensa atividade metabólica, onde a célula aumenta a síntese de RNA e proteínas, essenciais para o crescimento celular.
- S: É a fase em que ocorre a síntese de novo material genético, com a replicação do DNA, quando se formam dois conjuntos separados de cromossomos, um para cada célula-filha.
- G2: A célula continua a crescer e preparar-se para a mitose. Os centríolos se duplicam, preparando-se para próxima fase.
MITOSE: é a fase de divisão nuclear, ou mitose, que resulta em duas célula-filhas geneticamente idênticas.
- Prófase: Os cromossomos condensam-se e tornam-se visíveis. O envelope começa a se desintegrar-se.
- Metáfase: Os cromossomos alinham-se no meio da célula, conhecido como placa metafásica.
- Anáfase: As cromátides irmãs se separam e são puxadas para lados opostos da célula.
- Telófase: Os cromossomos começam a descondensar e formam-se dois novos envelopes nucleares. 
- Citocinese: É a divisão do citoplasma, resultando na formação de duas células-filhas distintas.
VIAS DE REGULAÇÃO:
Pontos de verificação (Checkpoints): São meca- nismo de controle que garantem que cada fase do ciclo celular seja concluída corretamente antes do início da próxima. Os principais pontos são:
PVG1/S: Avalia o tamanho celular, nutrientes, fatores de crescimento e danos de DNA. Se as condições não forem ideais, a célula pode entrar em estado de quiescência (G0)
PVG2/M: Verifica a completude da replicação do DNA e a ausência de danos no DNA antes de permitir a entrada de mitose.
PVMETÁFASE: Assegura que todos os cromossomos estejam corretamente ligados ao fuso mitótico antes da separação das cromátides irmãs.
CICLINAS E QUINASES DEPENDENTES DE CICLINAS (CDKs): As ciclinas são proteínas que regulam a progressão do ciclo celular, enquanto as CDKs são enzimas que, quando ativadas pelas ciclinas, fosforilam proteínas alvo para promover a transição entre as fases do ciclo celular. Diferentes combinações de ciclinas e CDK estão associadas a cada uma das fases do ciclo celular. 
PROTEÍNAS INIBIDORAS DE CDKs (CKIs): Além da síntese e degradação das ciclinas, os complexos ciclina-CDK são regulados pela ligação de CKI. Os inibidores de CDK são particularmente importantes na regulação dos pontos de controle do ciclo celular, eles atuam como freio que asseguram que as células não avancem no ciclo até que os problemas sejam resolvidos. A inibição do ciclo celular é vital para evitar danos no DNA, o que poderia causar câncer. A proteína p53, conhecida como a “guardiã do genoma”, é crucial no processo, pois quando o DNA está danificado, aumentam, ativando proteínas que inibem as CDKs, como p21, p27, p57. Essas impedem as CDKs de se ligarem às ciclinas, pausando o ciclo para que a célula possa reparar o DNA. Se o dano for grave, a célula pode se direcionar para a apoptose, para prevenir a proliferação de células defeituosas. 
2. Descrever as etapas da carcinogênese:
- Iniciação: é a primeira etapa e descreve a exposição das células a um agente carcinogênico, fazendo-as vulneráveis à transformação cancerígena. Os agentes carcinogênicos podem ser químicos, físicos e biológicos (substâncias químicas, radiação ou vírus), ou produzir alterações irreversíveis no genoma de uma célula, previamente normal. Como os efeitos dos agentes iniciadores são irreversíveis, várias doses divididas podem alcançar os mesmos efeitos de uma única exposição à mesma dose total ou a pequenas quantidades de substâncias altamente cancerígenas.
- Promoção: Promoção é a segunda etapa, que viabiliza o crescimento exponencial de células, desencadeado por vários fatores de crescimento e químicos, geralmente lesões benignas ou focos de células pré-neoplásicas. Pode acontecer como consequência da exposição exógena, como fumo de cigarro ou certas infecções, ou pode decorrer de um processo endógeno, como a estimulação hormonal. Os promotores não são capazes entre si de produzir mutações no DNA, mas são capazes de induzir a formação tumoral quando combinados com o iniciador. A promoção é reversível se a substância promotora for removida. 
- Progressão: é a última etapa do processo e se manifesta quando as células neoplásicas adquirem alterações fenotípicas malignas que promovem invasão, competência metastática, tendência de crescimento autônomo e maior instabilidade do cariótipo.
3. Conceituar mutação e definir seu papel na neoplasia:
Mutação é uma alteração natural ou induzida por algum agente mutagênico, que ocorre no genoma (material genético do organismo ou vírus). Ela pode ocorrer tanto em células somáticas como em células germinativas, podendo, assim, ser herdada. Podem originar-se de forma natural, durante os processos de mitose, meiose ou síntese proteica, ou ser decorrente da ação de algum agente mutagênico. Essas alterações podem afetar a função de genes específicos, e quando ocorrem em genes que regulam o crescimento celular ou em genes supressores de tumores, elas podem desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de neoplasias, que são formações anormais de tecido, comumente referidas como tumores. 
Os genes que regulam o crescimento, também conhecidos como proto-oncogenes, são fundamentais para a divisão e diferenciação celular. Quando esses genes sofrem mutações, eles podem se tornar oncogenes, levando a um crescimento celular descontrolado. Os genes supressores de tumores, por outro lado, atuam como freios no crescimento celular. Eles impedem a divisão celular descontrolada e promovem a reparação do DNA ou a morte celular programada (apoptose) em resposta a danos no DNA. Exemplos notáveis desses genes incluem o **TP53**, que codifica a proteína p53, uma importante regulador da resposta ao dano no DNA, e o **RB1**, que codifica a proteína Rb, essencial no controle do ciclo celular (G1/S). Mutações nos genes supressores de tumores geralmente resultam na perda de função dessas proteínas, permitindo que células danificadas ou anormais se proliferem sem restrições
1. Mutações pontuais: Alterações em uma única base do DNA, como substituições, deleções ou inserções. Essas mutações podem resultar em uma mudança na sequência de aminoácidos de uma proteína, possivelmente alterando sua função. 
2. Mutações de inserção ou deleção: Pequenas inserções ou deleções de bases no DNA que podem causar uma mudança na "leitura" do código genético, potencialmente resultando em uma proteína truncada e não funcional ou em uma proteína com uma sequência de aminoácidos completamente diferente. Essas mutações podem ter efeitos drásticos, especialmente em genes cruciais para o controle do crescimento celular.
3.Mutações estruturais: Grandes alterações na estrutura do DNA, como translocações, inversões ou amplificações. Por exemplo, a translocação entre os cromossomos 9 e 22 cria o gene de fusão BCR-ABL, que é uma causa comum de leucemia mieloide crônica. Essas mutações podem criar genes híbridos com funções anormais que contribuem para a neoplasia.
4. Relacionar os aspectos histamor-fológicos que determinam as nomenclaturas dos tumores:
Para os tumores benignos, a regra é acrescentar o sufixo “oma” ao termo que designa o tecido que os originou. Ex: Lipoma (T.adiposo), Condroma (T.cartilaginoso).
- Tumor benigno do tecido mesenquimal - fibroma
- Tumor benigno do tecido ósseo – osteoma
- Tumor benigno do tecido cartilaginoso: condroma;
- Tumor benigno do tecido glandular- adenoma;
Para tumores malignos é necessário considerar a origem embrionária dos tecidos de que derivam o tumor. O termo carcinoma é empregado para designar uma neoplasia maligna com origem no tecido epitelial. No caso de uma neoplasia maligna do tecido epitelial glandular, o termo empregado é adenocarcinoma. Neoplasias malignas de origem mesenquimal são chamados sarcomas (p. ex., osteossarcoma). Um tumor maligno dos linfócitos é linfossarcoma que eventualmentetem seu nome encurtado para “linfoma” que pode ser confundido com um tumor benigno.
A exceção que termina com “oma” e é maligno são: Melanoma(Melanócitos), Mesotelioma, Linfoma (S.linfático), Mastocitoma, Hepatoblastoma (C. hepáticas), Neuroblastoma (SNS)