Glândula Adrenal - Aula Teórica

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Aula téorica (02/10)
Glândula Adrenal
· Glândula Adrenal
As glândulas adrenais são duas glândulas que ficam localizadas em cima dos rins, por isso também são chamadas de glândulas supra-renais. 
Cada glândula apresenta uma divisão entre córtex e medula. O córtex se forma a partir do epitélio celômico mesodérmico, e a medula se forma a partir do neuro derma, ou seja, tecido embrionário nervoso.
A medula produzi neuro-hormônio como: as catecolaminas: adrenalina e noradrenalina. E, a porção cortical da adrenal produz os hormônios esteroides, derivados do colesterol. 
O córtex pode ser dividido em três zonas:
1. Zona glomerulosa: que produz aldosterona (mineralocorticoides), é a camada mais externa. 
2. Zona fasciculada: que produz os glicocorticoides – nos humanos o cortisol – é a camada intermediária.
3. Zona reticular: que produz alguns hormônios sexuais – androgênios –, é a porção mais interna (camada mais próxima à medula).
· Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Os hormônios esteroides não podem ser armazenados em vesículas, porque eles atravessam membranas livremente, mas as células esteroidogênicas armazenam o precursor dos esteroides, que é o colesterol.
O colesterol chega nas células através do plasma sanguíneo nas lipoproteínas de baixa densidade, o LDL. Esse LDL adentra a célula através de proteínas de membrana, então esse colesterol vai ser esterificado e armazenado em vacúolos citoplasmáticos, quando se tem o estímulo para a síntese dos esteroides, vai haver o transporte desse colesterol para dentro da mitocôndria. Quem irá catalisar esse transporte é uma proteína StAR, dentro da mitocôndria esse colesterol vai ter a sua cadeia lateral clivada pela enzima CYP11A1, que converte o colesterol em pregnenolona.
Essa ação é catalisada pela CYP11A1 que é uma enzima da família citocromo p450 é a etapa limitante da síntese dos esteroides. A pregnenolona então se difunde para o citosol e dependendo dos tipos de enzimas que estas células esteroidogênicas expressam, vai ter a síntese de diferentes esteroides. 
No caso da síntese do cortisol, as células da zona fasciculada da adrenal elas respondem ao ACTH, aumentando a quantidade desse transportador de LDL, o ACTH também promove a esterificação do colesterol e seu armazenamento, ele aumenta a atividade da proteína StAR, e também da proteína CYP11A1 promovendo então a síntese de cortisol.
Há diferentes rotas que podem ser feitas nas células estereoidogênicas dependendo do conjunto de enzimas que elas possuem. Então as células da zona reticular vão ter as enzimas para as rotas que sintetizam os andrógenos. Nas células da zona glomerulosa, vai ter a rota sintetizando aldosterona. E, nas células da zona fasciculada, vai ter a rota sintetizando o cortisol. 
Uma vez sintetizados esses hormônios se difundem para fora da célula. 
· Hormônios do córtex da adrenal 
· Glicocorticoides:
São sintetizados na zona fasciculada. 
Para os anfíbios, repteis, aves e roedores o principal glicocorticoide é a corticosterona.
O controle desse eixo se inicia no hipotálamo, este sintetiza o hormônio CRH (hormônio liberador de corticotrofina). Esse hormônio cai nos vasos porta, chega na hipófise anterior onde este hormônio vai estimular a síntese da corticotrofina ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
O ACTH é derivado de um pró-hormônio, que é a pró-opiomelanocortina (POMC), está é uma proteína, que quando há um estimulo do CRH, ela vai ser clivada em várias porções, e cada um dos fragmentos tem funções diferentes. Uma dessas porções é o ACTH.
O estímulo para liberação do CRH promove a liberação do ACTH que no córtex na zona fasciculada adrenal vai promover a síntese de cortisol – glicocorticoide
O estímulo para a liberação de CRH pelo hipotálamo, pode ser: 
1. o estresse (estressor físico ou psicológico) porque em áreas centrais como amidala e sistema límbico também modulam e inervam esse hipotálamo, iniciando a cascata que libera o cortisol – glicocorticoide.
2. Picos diários do hormônio cortisol- glicocorticoide ao longo do dia devido ao ritmo circadiano, o cortisol – glicocorticoide é importante para manutenção de várias funções corpóreas, principalmente metabolismo energético.
· Transporte e catabolismo dos glicocorticoides
A maior parte dos esteroides é transportado na corrente sanguínea ligado a alguma proteína, pois eles não são solúveis em água. 
No caso do cortisol – corticoesteroides -, cerca de 75% circula ligado a globulina ligadora de corticosteroides (CGB) que tem alta afinidade com o cortisol. 
A albumina é a proteína mais abundante no plasma sanguíneo, não tem muita afinidade pelo cortisol, mas como ela está presente em grandes quantidades. A albumina acaba se ligando a esses hormônios, então ela é responsável por cerca de 15% do cortisol circulante ligado a albumina.
A porção livre fica em 10%, só o hormônio livre consegue se ligar aos receptores, e só o hormônio livre, fica susceptível a ser catabolizado. Então, cerca de 90% do cortisol está circulando ligado a uma proteína.
Quando ligado a uma proteína sua meia-vida é alta, de 60 a 90 min.
A porção livre que não se ligar a um receptor pode ser metabolizada nos rins e no fígado pela proteína/enzima 11Beta–hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 que converte o cortisol no metabolito em cortisona que não tem potência biológica, e aumenta sua excreção pela urina.
 
· Ações dos glicocorticoides
1. Regula a transcrição de genes após ligação com receptores intracelulares
O receptor para glicocorticoides, o GR (ações genômicas) é um receptor intracelular. Então, o cortisol se difunde livremente para dentro da célula, se liga com o receptor, este receptor ativado pelo hormônio vai se translocar para o núcleo da célula, onde ele vai controlar a transcrição de alguns genes e, portanto, síntese de proteínas, isso porque uma vez ativado esse receptor tem sítios que se ligam ao DNA promovendo: dimerização, translocação e transativação.
2. Ação rápida: receptor?
Os glicocorticoides também têm ações rápidas que não são genômicas, fármacos que inibem a síntese proteica não impedem que essa ação rápida se estabeleça após administração dos glicocorticoides. Ainda não está claro, se o receptor que media essas ações rápidas é o próprio GR, ou se existe algum outro tipo de receptor que ainda não foi descoberto, intracelular ou de membrana, que poderia desencadear as ações.
3. Metabolismo energético
Em uma situação de estresse, a ação dos glicocorticoides ajuda a prover substrato energético para lidar com aquela situação; o cortisol é liberado ritmicamente ao longo do dia, com alguns picos durante o período de 24 horas. O cortisol mesmo em situações fisiológicas sem estresse, ele vai ser liberado em maior ou menor quantidade ao longo do dia e ajuda a fazer a regulação do metabolismo energético durante esse período.
4. Inibe síntese proteica
Inibe algumas funções corpóreas que poderiam gastar muita energia ao serem deletérias em um momento de reação de luta ou fuga, como: a resposta inflamatória imune, outros gastos energéticos como o crescimento e reprodução.
5. Estimula gliconeogênese hepática e provê substrato
O cortisol ajuda na síntese de glicose no fígado (neoglicogênese) a partir de outros substratos. Provê substratos porque ele é lipolítico e proteolítico liberando lipídios e aminoácidos para neoglicogênese;
6. Estimula a armazenagem de glicose na forma de glicogênio no fígado;
7. Efeito permissivo para a ação gliconeogênica do glucagone glicogenolítica da adrenalina
Estimula/amplifica a ação do glucagon de neoglicogênese (síntese de glicose);
8. Amplifica a ação das catecolaminas de quebra do glicogênio, e, portanto, de liberação de glicose na corrente sanguínea de forma rápida, durante uma resposta de estresse;
9. Inibe a ação da insulina, o que reduz a captação de glicose por tecidos periféricos como por exemplo: o tecido muscular, tecido adiposo que dependem da insulina para ancorar o transportador GLUT-4 e trazer glicose para dentro da célula. Dessa forma, a maior parte do corpo passa a usar outros substratosenergéticos, como os lipídios para obter energia, e a glicose é garantida para tecidos que não conseguem utilizar outros substratos como é o caso do sistema nervoso. 
10. Os glicocorticoides aumentam a diurese porque eles inibem o hormônio antidiurético e aumentam a taxa de filtração glomerular;
11. Inibem a resposta inflamatória e imune – os glicocorticoides são utilizados como anti-inflamatórios, em altas concentrações é imunossupressor e anti-inflamatório, ou seja, reduz a liberação de histamina pelos mastócitos, formação de anticorpos e granulócitos e tecido danificado;
12. Estimula a secreção de ácido pelo estômago, geralmente em situações de estresse que possa causar uma dor ou desconforto no estômago por conta dessa secreção;
13. Em grandes quantidades pode ter ação mineralocorticoide, ou seja, consegue se ligar no receptor da aldosterona, porque o receptor da aldosterona e o receptor de glicocorticoide são similares;
14. Pico agudo causa euforia, aumento de apetite e aumento da agressividade; cronicamente causa depressão, anorexia e inibição do comportamento agressivo;
· Síntese de Aldosterona
 A produção de aldosterona pela zona glomerulosa da adrenal não depende do eixo hipotálamo-hipófise, e sim do sistema renina-angiotensina-aldosterona. 
· Sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Quando há uma redução do fluxo sanguíneo renal, uma redução da quantidade de sódio, ou excesso de potássio no fluido tubular nos néfrons renais, vai ter a secreção de renina pelo aparelho justaglomerular. Essa renina é lançada na corrente sanguínea e quando ela encontra a proteína angiotensinogênio (proteína produzida pelo fígado que fica circulando sem potência biológica). Essa proteína vai ser clivada pela renina em angiotensina I. 
A angiotensina I vai ser convertida pela enzima conversora de angiotensina que fica presente nos pulmões, em angiotensina 2. 
A angiotensina 2, causa um efeito de vasoconstrição, e aumentando a pressão arterial, e também estimulando a produção de aldosterona na zona glomerulosa da adrenal.
Supondo-se que o excesso de potássio no fluido sanguíneo sozinho já seja capaz na zona glomerulosa da adrenal, de despolariza a membrana das células e promover um influxo de cálcio, e ativar as enzimas que são necessárias para síntese da aldosterona. 
A angiotensina 2, promove a produção de aldosterona, e também vai agir diretamente sobre os rins, reduzindo a excreção de sódio e água. 
A aldosterona nos rins vai aumentar a reabsorção do sódio nos túbulos renais - que foi filtrado no néfron distal -, vai aumentar a excreção de potássio, assim regularizando os níveis de sódio e o volume sanguíneo. 
A síntese da aldosterona, – assim como do cortisol – é a partir do colesterol. Depende do transporte do colesterol para dentro da mitocôndria pela proteína StAR, e depois a conversão desse colesterol em pregnenolona. 
A Hipercalemia e ACTH promovem a síntese de aldosterona.
· Transporte, catabolismo e metabolismo da aldosterona
A aldosterona circula em sua maior porção de forma livre, ao invés de estar ligada a proteínas, por isso sua meia-vida ela vai ser mais curta de 15 a 20 min;
A aldosterona é catabolizada através da redução de ligações duplas de configurações cetônicas, o que reduz a sua atividade biológica e faz com que ela não se ligue mais ao seu receptor de mineralocorticoide. 
Então após o estímulo - aumento de potássio, ou início da via renina-angiotensina-aldosterona - vai promover a liberação do mineralocorticóide. Nas células P do ducto coletor na porção distal do néfron, vai estimular a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. 
Metabolização: o fígado faz a conjugação com sulfatos e glicuronídeos; 
· Ações da aldosterona
O que é a reabsorção de sódio no néfron? 
O néfron é a unidade funcional do rim. No início do rim, tem capilares que forma um novelo na cápsula de Bowman, é na capsula que ocorre a filtração do plasma. Esse plasma filtrado, passa por dentro dos túbulos do néfron, conforme esse fluído tubular passa ao longo dos túbulos, vai ocorrer a reabsorção de substâncias, que significa pegar substâncias que estão dentro do fluido tubular (dentro do túbulo) passar pelas células tubulares, lançar no interstício, e então ser reabsorvido pela corrente sanguínea. Essas substâncias reabsorvidas não vão ser excretados na urina. 
Quando chega ao final do duto coletor que esse fluido cai na pelve renal e dali para os ureteres e bexiga, tudo que está nesse fluido já é urina e vai ser excretado. 
Então o que a aldosterona faz? 
Nas porções mais distais do néfron, vai estimular a reabsorção de sódio (nos rins, glândulas salivares e sudoríparas). A aldosterona se liga com um MR, com receptor intracelular, por meio de uma ação similar à do cortisol, vai ter a translocação desse receptor ligado aldosterona até o núcleo e ele vai estimular a expressão de alguns genes e a síntese de proteínas, produzindo novas bombas de sódio e potássio e novos canais iônicos.
A bomba de sódio-potássio que está ancorada na parede do lado da célula - é o lado oposto ao fluido tubular – a bomba de sódio-potássio, vai remover sódio da célula e lançar potássio para dentro da célula. Ao remover sódio da célula ela gera um gradiente de concentração, ou seja, reduz a concentração de sódio dentro da célula e faz com que o sódio que está no fluido tubular entre, essa entrada é facilitada por canais iônicos que também são expressos mediados pela aldosterona. 
Então o sódio vai entrar dentro da célula saindo do fluido tubular, entra na célula, depois é removido pela bomba de sódio-potássio para interstício, passa para o plasma sanguíneo. No plasma, o sódio é um recapturado e não será mais excretado na urina. Do contrário, o potássio vai ser secretado, é o caminho inverso, então é bomba de sódio-potássio, pega o potássio e joga para dentro da célula aumentando a sua concentração dentro da célula, então ele vai tender a sair para o fluido tubular, e, se ele continuar até o final duto coletor, ele vai ser excretado na urina.
Dessa forma, aldosterona, promove a reabsorção de sódio (nos rins, glândulas salivares e sudoríparas) e a excreção de potássio (nos rins, glândulas salivares e sudoríparas) nas porções distais do néfron. 
· Ação mineralocorticoide do cortisol
O cortisol conseguiria fazer uma função muito similar a da aldosterona, porque ele consegue se ligar com o receptor de mineralocorticoide, mas a 11Beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, enzima que converte o cortisol ou cortisona, está dentro do citosol das células do néfron, e ela converte o cortisol em cortisona, impedindo que ele se ligue ao receptor de mineralocorticoide. 
O cortisol se liga ao MR, e aldosterona tem leve efeito no GR.
Os peixes tem apenas cortisol!
Essa ação mineralocorticoide do cortisol acontece quando tem muito cortisol que excede a quantidade dessa enzima que existe dentro da célula, assim ele vai conseguir se ligar ao receptor de mineralocorticoide porque ele é muito parecido com um receptor de glicocorticoide.
· Síntese de Andrógenos adrenais
A secreção de andrógenos é pela zona reticular do córtex adrenal.
Exemplo de andrógenos adrenais: desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona: que são secretados ritimicamente estimulados pela ACTH – não promovem feedback negativo na hipófise – ou hormônio estimulador de andrógenos adrenais. Então, vão ter um ritmo similar a síntese de cortisol, já que o secretagogo é o mesmo.
Na vida intrauterina, vai ter uma produção de grandes quantidades, principalmente do DHEA, após o nascimento há uma queda da produção desses andrógenos. Durante a infância há retomada da síntese desses hormônios de liberação, que vai decair lentamente quando atingir uma idade mais avançada. 
Só que esses hormônios não são muito potentes e efetivos para se ligarem nos receptores, então eles precisam antes ser convertidos em testosterona ou 5Alfa-dihidrotestosterona nos tecidos periféricos. 
Nos machos, no tecido adiposo são convertidos em testosterona, que possui maior potência biológica, como manutenção da densidadeóssea e massa muscular, e nas fêmeas o comportamento de estro.
São mais expressivos em primatas do que nas espécies domésticas. 
· Síndrome de Cushing (Hiperadrenocortismo)
A síndrome de Cushing, é um excesso de hormônios adrenocorticais. Então, pode ter um excesso só de cortisol, excesso de cortisol e aldosterona, ou um excesso também dos hormônios andrógenos DHEA e androstenediona.
Em cães: 85% dos casos é por conta de um tumor hipofisário, e 15% por tumor adrenal.
É mais comum em animais de meia idade e idosos.
É raro em gatos.
Quando se tem excesso desses hormônios: 
1. Promove proteólise, esse aumento da proteólise vai causar perda de massa muscular, ou seja, promove uma fraqueza muscular;
2. Aumento da lipólise, aumento da deposição de gordura no abdômen - obesidade centrípeta/ abdômen em forma de tonel;
3. Afinamento cutâneo, devido a lipólise vai haver uma fragilidade na pele;
4. Aumento da glicemia - tanto pelo aumento da síntese de glicose pelos substratos que o cortisol promove - como também porque o cortisol gera resistência à insulina, podendo ocasionar um diabetes mellitus do tipo 2 (resistente a insulina);
5. Raramente envolve aldosterona - e quando envolve pode causar uma hipertensão;
6. Alopecia;
7. Polidipsia (sede excessiva);
8. Poliuria (micção excessiva);
9. Polifagia (comer em excesso);
10. Hiperpigmentação cutânea (causada por excesso de produção de ACTH)
Para tratamento é a remoção do tumor (pituitário ou da adrenal) ou se for uma Síndrome de Cushing devido à administração exógena, o correto é fazer o desmame e remover o corticoide que está causando esse problema. 
· Síndrome de Addison (Hipoadrenocorticismo)
Na Síndrome de Addison, vai ter uma ausência ou redução significativa da produção de cortisol, aldosterona ou de ambos. 
As causas dessa síndrome podem ser primárias, ou seja, a falta de produção de aldosterona e/ou cortisol no córtex da adrenal, nesse caso significa que a falta de cortisol na corrente sanguínea vai cessar o feedback negativo que o hormônio faz, e vai ter um excesso de secreção de ACTH pela hipófise. Então, vai ter muito ACTH circulante, mas isso não resulta no aumento de cortisol.
As causas secundárias, ocorrem pela redução da produção de ACTH pela pituitária, não há estímulo para a síntese do cortisol. 
Maior frequência em cadelas jovens;
Raro em gatos até meia idade;
Quando se tem redução desses hormônios: 
1. Vômitos;
2. Diarreia;
3. Perda de peso;
4. Letargia;
5. Anorexia;
6. Fraqueza muscular (cortisol);
7. Hipotensão e acidose metabólica (aldosterona);
8. Alterações na glicemia;
9. Redução na motilidade e secreção do TGI (trato gastrointestinal); 
· Hormônio Melanócito-estimulante
Em anfíbios, répteis e peixes: os melanóforos na pele dispersam grânulos contendo melanina na presença de alfa-MSH (hormônio melanócito estimulante do tipo Alfa).
Uma hiperpigmentação na pele quando o animal se expõe ao sol (UVA e UVB), vai aumentar a secreção de alfa-MSH, aumentando a produção de melanina nos melanócitos na pele. 
· Síndrome de Conn (Hiperaldostetronismo)
É causado por um tumor adrenal com excesso de aldosterona ou hiperplasia adrenal bilateral (mais comum em gatos idosos).
1. Hipocalcemia: se muito aguda, causa fraqueza muscular;
2. Hipernatremia: hipertensão;
3. Alcalose metabólica;
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