Síntese e Funções do Colesterol

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Origem do Colesterol Endógeno: 
- Colesterol é uma molécula fundamental para o 
nosso organismo. 
- Sintetizado (70%) por todos os tecidos. 
- Outros 30% são fornecidos pela dieta. 
- O grande problema é a quantidade de colesterol que 
o organismo tem recebido com a alimentação. 
- Produto típico do metabolismo do colesterol, ou 
seja, planta não tem colesterol. 
 
Funções do colesterol: 2 principais. 
- Função estrutural que faz parte das membranas 
biológicas. 
- Serve como percursor de todos os outros esteroides 
que temos no corpo (hormônios corticosteróides, 
hormônios sexuais, ácidos biliares, vitamina D). 
 
Formas do Colesterol: 2 estruturas que 
podemos ter dentro do organismo. 
 
 
- Forma ativa: o colesterol livre 
➢ Com a hidroxila livre ele serve com precursor 
dos esteróides. Sai da membrana, cai na 
membrana e assim sintetiza os hormônios nas 
células especializadas 
 
- Forma de armazenamento (Éster de colesterol): 
➢ É uma molécula totalmente apolar que está 
inserido na membrana. 
➢ É a forma que tem de armazenar esse 
colesterol. 
➢ O ácido graxo está esterificado com o 
colesterol. 
 
Outras informações: 
• Se não usamos o colesterol para armazenar 
alguma coisa, ele fica armazenado na 
membrana plasmática ou nas membranas em 
geral. 
• Uma serie de compostos podem ser 
sintetizados a partir do colesterol. 
 
Compostos sintetizados por colesterol: 
 
Destinos do Colesterol. 
- Alguns desses compostos são efetivamente 
utilizados com atividades biológicas (Hormônios 
Esteróides e Sais Biliares). 
- Já alguns são locais onde esse colesterol está 
(Membranas ou Lipoproteínas). 
- Na via de síntese do colesterol e 100% dos carbonos 
dessa molécula vem do Acetil-CoA, durante a síntese 
existe algumas saídas do metabolismo que podem dar 
origem a outras moléculas diferentes. Ex.: 
Ubiquinona, Dolicol (transportador de açúcar), 1,25-
dihidroxicolecalciferol (vitamina D). 
 
De onde vem os principais substratos 
da síntese de colesterol: 
 
- Temos dois substratos principais mais um cofator 
que estão dentro da célula (citosol) para produzir 
colesterol já que ela requer muita energia. 
- Substratos: 
➢ ATP: é sintetizado via cadeia transportadora 
de elétrons. 
➢ Acetil-CoA: Veio do Ciclo de Krebs (primeira 
reação). 
➢ NADPH: que vem da Via das Pentoses-P que 
se inicia com a Glicose da Dieta, sendo uma 
via alternativa da Via Glicolítica que acontece 
em todas as células e responsável por 
sintetizar essa molécula (NADPH), que tem 
relação com a síntese de lipídeos (colesterol). 
 
Glicose da Dieta: é utilizada na glicolise para 
dar origem ao Piruvato na descarboxilação 
para dar origem ao Acetil-CoA dentro da 
mitocôndria. Usamos a primeira reação do 
Ciclo de Krebs para sintetizar Citrato e esse 
Citrato vai para o Citosol. Assim do lado de 
fora, vai dar origem ao Acetil-CoA (Acetil-CoA 
Oxalacetato é reação reversa o Ciclo de Krebs 
da Citrato Sintase. Oxalacetato vai a Malato 
pode ir a Piruvato para entrar de novo. O 
Malato pode entrar na Mitocôndria 
normalmente). 
 
Etapas da Síntese de Colesterol: 5 etapas. 
- Síntese do Mevalonato. 
- Formação das Unidades Isoprenóides (se 
condensam). 
- Reações de condensação: 
 - 1. Formação de Geranil Pirofosfato. 
 - 2. Formação de Farnesil Pirofosfato. 
 - 3. Formação de Esqualeno. 
- Ciclização: Lanosterol. 
- Lanosterol > Colesterol. 
 
Algumas Etapas da Sintese de 
Colesterol: 
 
- Para iniciar síntese precisamos de duas moléculas e 
de Acetil-CoA que sobre a ação da Tiolase se 
transforma numa molécula de Acetoacetil-CoA. 
- Depois esse Acetoacetil-CoA recebe uma nova 
molécula de Acetil Co-A. Fazendo isso, temos a 
formação do HMG-CoA e quem faz essa reação é a 
HMG-CoA sintase. 
- Na próxima etapa (mais importante - formação do 
Mevalonato): A redutase insere hidrogênios (que veio 
do 2NADPH) no HMG-CoA, retira a porção do Coa, e 
faz com q o HMG-CoA se transforme Mevalonate 
(essa etapa é a mais importante clinicamente porque 
consegue controlar farmacologicamente). 
 
Regulação da Síntese de Colesterol: 
Etapa da formação do Mevalonato. 
- Etapa limitante da biossíntese do colesterol. Ou seja, 
a etapa de HMG-CoA Reductase dá para ser 
controlada. 
Se a atividade dessa enzima tiver alta, a síntese de 
colesterol esta alta também. Mas se a atividade 
estiver baixa, a síntese também vai estar inibida. 
Regulação da Síntese de Colesterol: 
HMG-CoA redutase. 
 
- HMG-CoA Redutase é uma enzima alostérica (sofre 
efeito de efetores alostéricos); é controlada por 
fosforilação e desfosforilação (os hormônios 
controlam essa enzima); e controlada na sua 
expressão genética, alostericamente. 
Como ocorre a regulação: 
 
- HMG-CoA Reductase (proteína) está ativa: então 
transforma HMG-CoA em Mevalonato. 
- A síntese é controlada por colesterol e sais biliares. 
Ou seja, quanto mais colesterol tenho dentro da 
célula, menos enzimas do tipo HMG-CoA Reductase 
eu tenho. 
- O DNA dessa enzima é desligado e deixa de produzir 
o mRNA mensageiro da enzima e assim não há enzima 
propriamente dita. Então para ter enzima na célula é 
preciso que o seu gene esteja ativo e produzindo 
mRNA mensageiro (transcrição). Essa transcrição pode 
ser regulada negativamente em casos que tem muito 
colesterol ou muito sal biliar, sendo assim o gene 
desligado. 
- O colesterol e os sais biliares são modulares da 
expressão do gene da HMG-CoA Reductase inibindo 
esse gene a nível de transcrição. 
- Pode ser controlada alostericamente pelo produto 
da reação (Mevalonato). 
 
Último controle ocorre por fosforilação e 
desfosforilação: 
- A insulina é liberar na situação de alta quantidade de 
combustível. 
- O glucagon é liberado na situação de baixa 
quantidade de combustível - hipoglicemia. 
- Então a HMG-CoA Reductase é ativada estando 
desfosforilada - sem fosfato. Quem faz esse processo 
é uma fosfatase que é ativada por insulina e inibida 
por glucagon. 
- Ou seja, a insulina ativa a fosfatase, a fosfatase vai 
desfosforilar a HMG-CoA Reductase e ela vai estar 
ativa. 
- Para um processo oposto é necessário ativar a 
Kinase-P para que fosforile a HMG-CoA Reductase e 
inative a enzima. 
- A insulina já age por outro caminho ativando a 
Fosfatase que é responsável por inibir a Kinase, sendo 
responsável por inibir a HMG-CoA Reductase. 
- A insulina tem dois papeis: ativar a HMG-CoA 
Reductase que esta inibida, quanto ela evita que ela 
seja inibida. 
- O Glucagon já faz o oposto: inibe a fosfatase, quanto 
inibe a fosfatase da kinase. 
 
Controle indireto HMG-CoA reductase: 
- O Colesterol pode controlar a degradação da enzima 
HMG-CoA Reductase quando está em alta dentro da 
célula. 
- Temos 4 tipos de controles fisiológicos em relação a 
enzima: alostérica, modificação covalente, controle a 
nível de sua instituição genica e o colesterol ainda 
ativa a degradação da enzima. 
- Controla-se essa enzima a nível farmacológico, ou 
seja, existem fármacos que inibem a HMG-CoA 
Reductase (chamados de Estatinas) controlando assim 
a síntese de colesterol fazendo com que essa síntese 
se reduza e o colesterol também. (Estatisnas - um 
grupo grande de moléculas que são da família das 
estatisnas). 
- A doença Hipercolesterolemia: Faz com que a 
síntese seja mais acelerada. Todas as pessoas/animais 
dessa linhagem vão possuir uma quantidade de 
colesterol maior do que o normal. 
Degradação de colesterol: 
 
- É a conversão de ácidos biliares no fígado. O fígado 
sintetiza os ácidos biliares que vão para a Vesícula 
Biliar e se transformam em sais biliares. Esses ácidos 
vão ser excretados nas fezes. 
- Para eliminar o excesso de colesterol se converte em 
sais biliares ou secreção pela bile. Assim, esse 
colesterol vai para o intestino para eliminação. 
- Uma grande parte dos sais biliares é modificada por 
bactériasno intestino sendo reabsorvidos. 
- Papel dos sais biliares na digestão: “detergente” - 
emulsificar a gordura que veio da alimentação, então 
tendo uma parte hidrofóbica e hidrofílica eles 
conseguem se ligar a moléculas apolares e ao mesmo 
tempo fazer uma interação com a água. 
- Compostos primários: sai de síntese do fígado dos 
ácidos biliares da vesícula. Na vesícula biliar temos 
muitos sais. Ou seja, transforma o ácido biliar em sal 
biliar dentro da vesícula, então recebe o nome de sais 
biliares primários. Não consegue emulsificar tão bem 
os lipídios que vem da dieta. 
- Compostos secundários: são sintetizados e 
modificados pelas bactérias intestinais. Age da mesma 
forma que o primário, ou seja, emulsificam a gordura. 
Fazem uma melhor emulsificação. 
- Funções: forma de eliminar o colesterol; digestão e 
absorção dos lipídios. 
Tratamento da hipercolesterolemia: 
 
- Dieta Hipocolesterolêmica. 
- Exercícios. 
- Fibras solúveis: aumenta a síntese de ácidos biliares 
no organismo - excretando mais colesterol. Acelera o 
processo de síntese diminuindo a reabsorção do 
produto que é o sal biliar. As fibras grudam os sais 
biliares, então na hora da excreção os sais biliares 
saem com essas fibras.