MENINGITE AGUDA - TRATADO DE NEUROLOGIA GAGLIARDI 2 ED

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Meningite Bacteriana Aguda
Marcus Tulius Teixeira da Silva e Abelardo de Queiroz-Campos Araújo
INTRODUÇÃO
ASPECTOS GERAIS
MENINGITE BACTERIANA AGUDA POR NEISSERIA MENINGITIDIS
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS E SISTÊMICAS
TRATAMENTO
PROGNÓSTICO
CONCLUSÃO
INTRODUÇÃO
O termo meningite designa qualquer processo inflamatório das
leptomeninges, seja de origem infecciosa ou não. Caracteriza-se por uma
constelação de sinais e sintomas (síndrome meníngea) e pelo aumento do
número de leucócitos (pleocitose) no líquido cefalorraquiano (liquor). As
meningites bacterianas agudas (MBA) são aquelas causadas por agentes
bacterianos, invasores de um compartimento estéril, o compartimento
liquórico. Frequentemente, a inflamação atinge também o parênquima
encefálico (meningoencefalite) e os ventrículos cerebrais (ventriculite).
Uma gama de agentes bacterianos, incluindo Streptococcus pneumoniae,
Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae (os principais agentes
bacterianos associados às meningites), além do Mycobacterium
tuberculosis, Streptococcus sp. (especialmente os do grupo B),
Streptococcus agalactie, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp.,
Salmonella sp. e Proteus sp., pode estar relacionada a quadros de MBA,
tanto em crianças quanto em adultos. Este capítulo, no entanto, abordará
com mais detalhes a meningite aguda causada pela N. Meningitidis, por ser
o mais frequente agente etiológico de MBA no Brasil.
MBA são comuns, com uma incidência anual de cerca de 1,2 milhão de
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casos/ano, estando, assim, entre as 10 causas mais frequentes de letalidade
por agentes infecciosos e sendo causa habitual de sequelas entre os
sobreviventes.
ASPECTOS GERAIS
A síndrome clínica associada às MBA resulta em pelo menos dois dos
seguintes sinais e sintomas: cefaleia, febre, rigidez de nuca e náuseas e/ou
vômitos. Reconhece-se hoje que tanto a rigidez de nuca quantos os
clássicos sinais de Kernig e Brudzinski podem não estar presentes em
pacientes com MBA, sobretudo em crianças muito pequenas, pacientes
imunodeprimidos ou em indivíduos em coma (uma vez que se tratam de
sinais antálgicos). Nos casos de MBA, a maioria dos pacientes apresenta
febre elevada (> 38,5°C) e um, ou mais, dos seguintes sinais/sintomas:
cefaleia, vômito, rigidez de nuca e alteração da consciência, o que denota
acometimento encefálico.
Como dito anteriormente, a rigidez de nuca nem sempre está presente
nos casos de MBA, sobretudo em lactentes. Nestes casos, deve-se realizar
o exame cuidadoso da fontanela anterior. Abaulamento e/ou aumento de
tensão da fontanela, aliados à febre, irritabilidade, inapetência e vômitos,
sugerem o diagnóstico. Em recém-nascidos, o diagnóstico é ainda mais
difícil, pois os sinais e sintomas são dos mais diversos. A febre nem
sempre está presente, observando-se por vezes hipotermia. Podem ser
observados também recusa alimentar, cianose, convulsões, alternância
entre apatia e irritabilidade, respiração irregular e icterícia.
Independentemente de ter-se realizado o exame do liquor, frente a uma
suspeita clínica de MBA, os pacientes devem ser submetidos a
hemoculturas e ter a terapia antimicrobiana empírica, em conjunto à
dexametasona, iniciada o quanto antes (Tabela 110.1). Importa comentar
que a demora em iniciar a antibioticoterapia pode associar-se a um pior
prognóstico.
TABELA 110.1. Terapia antimicrobiana empírica baseada nas condições clínicas associadas e prováveis agentes
etiológicos envolvidos
Situação clínica Agente etiológico Antibiótico de escolha
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Crianças e adultos, MBA
adquirida na comunidade
S. penumoniae, N. meningitidis Cefalosporina de 3a ou 4a geração +
vancomicina
Otite, mastoidite, sinusite Streptococcus sp., Staphylococcus aureus,
Haemophilus sp., enterobactéria, anaeróbio
Gram-negativo
Cefalosporina de 3a ou 4a geração +
vancomicina + metronidazol
Adultos > 50 anos e
pessoas com doenças
crônicas, gestantes
S. penumoniae, bacilo Gram-negativo, N.
meningitidis, Listeria monocytogenes, H.
influenzae
Cefalosporina de 3a ou 4a geração +
vancomicina + ampicilina
Endocardite Streptococcus bovis, S. aureus,
Streptococcus viridans, enterococos,
bactérias do grupo HACEK
Cefalosporina de 3a ou 4a geração +
vancomicina
Imunodeprimidos S. pneumoniae, L. monocytogenes, H.
influenza
Cefalosporina de 3a ou 4a geração +
vancomicina + ampicilina
Pós-neurocirurgia Estafilococos, bacilo Gram-negativo Vancomicina + meropenem, ou
vancomicina + ceftazidima
Dispositivos
intraventriculares
Estafilococos, bacilo Gram-negativo,
anaeróbios
Vancomicina + meropenem +
metronidazol ou vancomicina +
ceftazidima + metronidazol
MBA: meningite bacteriana aguda; Grupo HACEK: bacilos Gram-negativos de crescimento lento que estão presentes normalmente na flora oral e
da nasofaringe, podendo infectar o coração. Fazem parte deste grupo Haemophilus sp., Aggregatibacter sp., Cardiobacterium hominis, Eikenella
corrodens e Kingella kingae.
As situações em que a punção lombar estaria contraindicada sem um
exame de neuroimagem prévio seriam de alteração do nível de
consciência, sinais neurológicos focais (excetuando-se paralisia de algum
nervo craniano), papiledema, pacientes imunodeprimidos, crise
convulsiva, infecção cutânea no sítio da punção, choque séptico,
compressão medular, terapia anticoagulante ou grave coagulopatia.
Mesmo nestes casos em que um exame de imagem se torna necessário, em
hipótese alguma a terapia antimicrobiana e a dexametasona devem ser
postergadas. Nestes casos, os pacientes devem ter amostra de sangue
colhida para hemoculturas, devem receber dexametasona e a primeira dose
do antibiótico escolhido de acordo com as condições coexistentes (Tabela
110.1), e posteriormente encaminhados para o exame de neuroimagem.
Um algoritmo de abordagem a pacientes com suspeita de MBA encontra-
se na Figura 110.1.
De acordo com os dados do Ministério da Saúde, foram registrados, em
2016, no Brasil, 14.867 casos de meningite, sendo que, destes, 1.105 foram
devido a N. meningitidis, 881 por S. pneumoniae e 100 casos por H.
influenzae (Tabela 110.2). As maiores taxas de letalidade são encontradas
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nos casos de MBA por S. pneumoniae e N. meningitidis. Além de
conhecermos os agentes mais comuns em nosso meio, é importante
investigarmos condições predisponentes ou doenças associadas em um
paciente com MBA, pois isto direcionará a terapia antimicrobiana empírica
(Tabela 110.1).
FIGURA 110.1 Algoritmo de abordagem a pacientes com suspeita de meningite bacteriana aguda
(MBA).
TABELA 110.2. Dados epidemiológicos sobre meningites no triênio 2014-2016 segundo o Ministério da Saúde
2014
No Casos/incidência: 100
hab/Taxa de letalidade
2015
No Casos/incidência: 100
hab/Taxa de letalidade
2016
No Casos/incidência: 100
hab/Taxa de letalidade
Meningite
meningocócica
1617 / 0,83 / 20,8 1304 / 0,67 / 21,4 1105 / 0,57 / 21,9
Meningite
tuberculosa
409 / 0,21 / 17,6 346 / 0,18 / 16,7 306 /0,16 / 21,3
Meningite por
Haemophillus
116 / 0,06 / 17,2 120 / 0,06 / 16,6 100 / 0,05 / 13
Meningite 953 / 0,49 / 29,3 938 / 0,48 / 28,8 881 / 0,45 / 29,4
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pneumocócica
Meningite viral 8521 / 4,39 / 1,1 7183 / 3,7 / 1,7 7102 / 3,66 / 1,7
Meningite por
outras bactérias
2947 / 1,51 / 13,5 2825 / 1,45 / 14 2338 / 1,2 / 14,4
Meningite não
especificada
2316 / 1,19 / 11,8 2485 / 1,82 / 10,6 2363 / 1,22 / 11,3
A MBA por Haemophilus influenzae, pequenos cocobacilos Gram-
negativos, era frequente no passado, mas sua incidência diminuiu
dramaticamente após a introdução da vacinação primária. Em 1999, foi
introduzida no país a vacina contra o H. influenzae, responsável por várias
doenças invasivas, como meningites e pneumonias, sobretudo em crianças.
O H. influenzae era a segunda causa mais comum de meningite bacteriana
no Brasil, sendo responsável por uma incidênciamédia anual em menores
de 1 ano de 23,4 casos/100.000 hab. até 1999. Após a introdução da
vacina, observou-se redução de mais de 90% no número de casos,
incidência e número de óbitos por meningite por H. influenzae. A
ocorrência de meningite por H. influenzae em adultos deve levantar a
suspeita da coexistência de otite média, sinusite paranasal, fístula
liquórica, pneumonia ou imunodeficiência.
O S. pneumoniae é responsável por quase todos os casos de MBA não
epidêmicas em todo o mundo. Possui mais de 90 sorotipos capsulares,
imunologicamente distintos, que causam doença pneumocócica invasiva
(meningite, pneumonia, sepse e artrite) e não invasiva (sinusite, otite
média aguda, conjuntivite, bronquite e pneumonia). Em relação à
meningite pneumocócica, existe um risco maior de adoecimento entre os
idosos e os indivíduos portadores de quadros crônicos ou de doenças
imunossupressoras (síndrome nefrótica, asplenia, insuficiência renal
crônica, diabetes mellitus e infecção pelo HIV). A vacina pneumocócica
diminuiu a incidência de pneumonia e otite média, mas não deve ser
considerada uma “vacina” contra meningite. No entanto, alguns estudos de
metanálise sugerem que a incidência de MBA causada por sorotipos de S.
pneumoniae presentes nas vacinas sofreu uma leve queda, porém bem
menos expressiva do que observada em relação à redução da incidência de
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pneumonia e doença invasiva.
MENINGITE BACTERIANA AGUDA POR NEISSERIA
MENINGITIDIS
A N. meningitidis é um diplococo Gram-negativo aeróbio. A composição
antigênica da cápsula polissacarídica permite a classificação do
meningococo em 12 diferentes sorogrupos, sendo que os sorotipos A, B,
C, Y, W e X são os principais responsáveis pela ocorrência da doença
invasiva em humanos. No Brasil, os sorotipos que mais circulam são os B
e C.
O homem é o reservatório natural do meningococo, sendo a prevalência
de portadores assintomáticos maior entre adolescentes e adultos jovens
oriundos de estratos econômicos menos favorecidos. A transmissão se dá
por via aérea, sendo o período de incubação variável de 2 a 10 dias. É
importante comentar que o meningococo é eliminado da nasofaringe dos
pacientes com MBA 24h após o início de terapia antimicrobiana adequada.
No Brasil, o meningococo é a principal causa de meningite bacteriana,
sendo esta endêmica, mas com possibilidade da ocorrência de surtos
esporádicos. A taxa de incidência tem se mantido estável nos últimos anos,
com média de 1,5 a 2 casos para cada 100.000 habitantes. A doença
meningocócica endêmica (meningococcemia e meningite bacteriana)
acomete indivíduos de todas as faixas etárias, mas aproximadamente 50%
dos casos notificados ocorrem em crianças menores de cinco anos de
idade, sobretudo em lactentes no primeiro ano de vida. Nos surtos e
epidemias, observam-se mudanças nas faixas etárias afetadas, com
aumento de casos entre adolescentes e adultos jovens.
De acordo com dados do Ministério da Saúde, a letalidade da MBA por
N. meningitidis gira em torno de 20% (Tabela 110.2). Nos casos mais
graves de meningococcemia, a taxa de letalidade ultrapassa os 50%.
A infecção invasiva pela N. meningitidis pode apresentar um amplo
espectro clínico, que varia desde febre transitória e bacteremia oculta até
formas fulminantes, com a morte do paciente em poucas horas após o
início dos sintomas. A meningite e a meningococcemia são as formas
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clínicas mais frequentemente observadas, podendo ocorrer isoladamente
ou associadas (doença meningocócica). A meningite, resultante da
disseminação hematogênica da bactéria para o sistema nervoso central,
ocorre em cerca de 50% dos pacientes diagnosticados e é semelhante a
outras formas de MBA.
As pessoas com maior risco de desenvolver MBA por N. menigitides são
as crianças menores de cinco anos, os asplênicos, as pessoas com história
de infecção respiratória recente, as pessoas que vivem em aglomerados
(domicílio, quartéis, alojamentos), aquelas com histórico de tabagismo e as
oriundas de camadas socioeconômicas menos favorecidas.
Em cerca de 60% dos casos de MBA por meningococo pode-se observar
a presença de lesões cutâneas petequiais. Em 15 a 20% dos pacientes com
doença meningocócica, identificam-se formas de evolução muito rápidas,
geralmente fulminantes, devidas somente à septicemia meningocócica,
sem meningite muitas vezes, e que se manifestam por sinais clínicos de
choque e coagulação intravascular disseminada, caracterizando a síndrome
de Waterhouse-Friderichsen. Em até 20% das crianças com MBA por
meningococo pode ocorrer crise convulsiva ou sinais neurológicos focais.
A terapia antimicrobiana deve ser instituída o mais precocemente
possível, de preferência logo após a punção lombar e a coleta de sangue
para hemocultura e junto com dexametasona, na dose de 0,15 mg/kg de
6/6h por 2 a 4 dias. O tratamento antibiótico é feito geralmente com
ceftriaxone (em crianças na dose de 100 mg/kg/dia IV de 12/12h por 5 a 7
dias; em adultos, 2g IV de 12/12h por 7 dias).
Deve-se indicar quimioprofilaxia para todos os contactantes próximos
do paciente com MBA por N. meningitidis o mais precocemente possível.
Definem-se como contactantes próximos os moradores do mesmo
domicílio, indivíduos que compartilham o mesmo dormitório (em
alojamentos, quartéis, entre outros), comunicantes de creches e escolas,
pessoas diretamente expostas às secreções do paciente e profissionais da
área de saúde que atenderam o paciente e que realizaram procedimentos
invasivos (intubação orotraqueal, passagem de cateter nasogástrico) sem a
utilização de equipamento de proteção individual adequado. A
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quimioprofilaxia também está indicada para o paciente no momento da alta
ou na internação, no mesmo esquema preconizado para os contatos
próximos, exceto se o tratamento da doença foi realizado com ceftriaxona.
O antibiótico de escolha para a quimioprofilaxia é a rifampicina (idade < 1
mês: 5 mg/kg/dose de 12/12h por 2 dias; crianças ≥ 1 mês e adultos: 10
mg/kg/dose (máximo de 600 mg) de 12/12h por 2 dias). A rifampicina
deve ser administrada simultaneamente a todos os contactantes próximos,
preferencialmente até 48 horas da exposição à fonte de infecção (doente).
Outros esquemas alternativos incluem a ceftriaxona (< 12 anos, 125 mg
IM, dose única; ≥ 12 anos, 250 mg IM, dose única) e o ciprofloxacino (>
18 anos, 500 mg uso oral, dose única). Gestantes podem fazer uso da
rifampicina, pois não há evidências de que a mesma possa apresentar
efeitos teratogênicos.
A vacinação é a forma mais eficaz na prevenção da doença, e as vacinas
contra o meningococo são específicas para os sorotipos. São utilizadas
tanto na rotina para imunização quanto no controle de surtos. A vacina
conjugada contra o meningococo do sorogrupo C está disponível no
Calendário Básico de Vacinação da Criança do Programa Nacional de
Imunização (PNI/MS). A imunização primária consiste de duas doses, aos
três e cinco meses de vida, e o reforço entre 12 e 15 meses de idade.
Também é oferecida nos Centros de Referência para Imunobiológicos
Especiais (CRIE), sendo recomendada nas seguintes situações: asplenia
anatômica ou funcional e doenças relacionadas, imunodeficiências
congênitas da imunidade humoral, pessoas menores de 13 anos com
HIV/AIDS, implante de cóclea e doenças de depósito (doença de Tay-
Sachs, doença de Gaucher e doença de Fabry).
A vacinação de bloqueio está indicada nas situações em que haja a
caracterização de um surto de doença meningocócica, para o qual seja
conhecido o sorogrupo responsável por meio de confirmação laboratorial
específica (cultura e/ou PCR) e haja vacina eficaz disponível. A vacinação
somente será utilizada a partir de decisão conjunta das três esferas de
gestão. A estratégia de vacinação (campanha indiscriminada ou
discriminada) será definida considerando a análise epidemiológica, as
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características da população e a área geográfica deocorrência dos casos.
Após a vacinação, são necessários de 7 a 10 dias para a obtenção de títulos
protetores de anticorpos. Portanto, casos ocorridos em pessoas vacinadas
no período de até 10 dias após a vacinação não devem ser considerados
falhas da vacinação.
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
Devem fazer parte da avaliação inicial de pacientes com MBA o
hemograma completo, hemoculturas, dosagem da proteína C reativa e da
procalcitonina sérica (quando disponível) e uma tomografia
computadorizada do crânio. A proteína C reativa tem um alto valor
preditivo negativo para o diagnóstico de MBA e a procalcitonina sérica é
útil na diferenciação entre MBA e meningite viral quando a coloração de
Gram no liquor é negativa; níveis elevados de procalcitonina sérica
ocorrem em infecções bacterianas graves.
A análise do liquor deve ser a mais ampla possível. As anormalidades
clássicas encontradas em casos de MBA são aumento da pressão de
abertura, pleocitose com predomínio de polimorfonucleares,
hipoglicorraquia (sempre obter glicose sérica simultaneamente) e
hiperproteinorraquia (Tabela 110.3). A coloração pelo Gram pode ser
positiva em 60% a 90% dos casos, na dependência do número de bactérias
presentes e da habilidade do profissional. Uma relação normal entre a
glicose liquórica e a glicose sérica é de 0,6. Uma relação < 0,4 é sugestiva
de MBA, mas não exclusiva; outras condições que podem cursar com
hipoglicorraquia incluem meningite fúngica, meningite tuberculosa e
meningite carcinomatosa. A cultura do liquor é crítica para a identificação
do agente e para o teste de sensibilidade antimicrobiana.
TABELA 110.3. Valores de referência para o liquor e principais diferenças entre meningite bacteriana aguda e
meningite viral
Parâmetro Crianças e adultos < 1 ano MBA Meningite viral
Pressão de abertura (mmH20) 50-180 100 > 180 < 180
Celularidade (mm3) ≤ 5 ≤ 8 1.000-5.000 100-1.000
% Polimorfonucleares 0 60 ≥ 80% Incomum
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Proteína (mg/dL) ≤ 45 20-170 100-500 50-100
Glicose (mg/dL) 45-80 34-119 ≤ 40 Normal
Relação glicose LCR:soro 0,6 0,81 < 0,4 < 0,6
Gram – – 60-90% –
Cultura – – 70-85% –
Em casos onde um diagnóstico alternativo pode ser uma realidade, deve-
se proceder à reação em cadeia da polimerase (PCR) para enterovírus
(principais agentes das meningites virais) e PCR para HSV-1 e HSV-2
(principais agentes virais para encefalites virais; alguns pacientes com
MBA grave podem se apresentar sonolentos, e em algumas situações,
como imunodepressão, a interpretação liquórica pode ser difícil). A
dosagem do lactato liquórico é inespecífica e recomendada apenas nos
casos de meningite pós-operatória. Um lactato > 4mmol/L é indicativo de
MBA.
COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS E SISTÊMICAS
As complicações neurológicas mais comuns das MBA são edema cerebral,
hidrocefalia, crise convulsiva, doença cerebrovascular arterial e venosa,
mielite, paralisia de nervos cranianos e surdez. Complicações
cerebrovasculares podem se apresentar como déficit focal, crise convulsiva
ou diminuição do nível de consciência.
A presença de choque séptico é um sinal de mau prognóstico e pode se
manifestar por hipotensão, taquicardia, taquipneia, temperatura > 38° ou <
36°, sonolência e oligúria. Hiponatremia pode ser encontrada em até 1/3
dos pacientes no momento do diagnóstico de MBA, provavelmente no
contexto de uma síndrome de secreção inapropriada do hormônio
antidiurético. Em outro extremo, alguns pacientes podem se apresentar
com hipernatremia, geralmente em associação à crise convulsiva e um
sinal de mau prognóstico, segundo alguns autores.
TRATAMENTO
Junto à primeira dose do antibiótico ou até mesmo antes, deve-se iniciar
dexametasona (0,15 mg/kg de 6/6h por 2 a 4 dias) em pacientes com
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suspeita de MBA por S. pneumoniae, N. meningitidis e H. influenzae. O
uso do corticoide precoce está associado a uma redução significativa de
sequelas e morte por MBA não só em crianças, mas também em adultos,
sendo o benefício mais observado nos pacientes com meningite
pneumocócica.
O tratamento com antibiótico deve ser instituído assim que possível, e o
mesmo não impede a coleta de material para o diagnóstico etiológico, seja
liquor, sangue ou outros espécimes clínicos, mas recomenda-se que a
coleta das amostras seja feita, preferencialmente, antes de iniciar o
tratamento ou o mais próximo possível desse momento.
O tratamento precoce e adequado dos casos reduz significativamente a
letalidade da doença e é importante para o prognóstico satisfatório. De
maneira geral, o tratamento antibacteriano é feito de maneira empírica
(Tabela 110.1), pois o agente etiológico é desconhecido; toma-se como
base o conhecimento dos agentes bacterianos prevalentes na comunidade e
nas diversas condições associadas, assim como seu perfil de
suscetibilidade antimicrobiana, nas diversas faixas etárias. A duração do
tratamento antibiótico em pacientes com meningite bacteriana varia de
acordo com o agente isolado e deve ser individualizada de acordo com a
resposta clínica.
Aproximadamente 30% dos isolados de H. influenzae sorotipo b (Hib)
produzem beta-lactamases e, portanto, são resistentes à ampicilina. Estas
cepas produtoras de betalactamase permanecem, no entanto, sensíveis às
cefalosporinas de terceira geração.
Apesar de existirem diferenças geográficas marcantes na frequência de
resistência do pneumococo às penicilinas, as taxas vêm aumentando
progressivamente. Estudos realizados em nosso meio demonstram que a
incidência de isolados em amostras de liquor não suscetíveis à penicilina
atingiu valores acima de 30%. Estes mesmos estudos demonstram que a
resistência do pneumococo às cefalosporinas de terceira geração ainda é
baixa. Nos casos de meningite por pneumococos resistentes à penicilina e
cefalosporinas, deve-se utilizar a associação de vancomicina com uma
cefalosporina de terceira geração (cefotaxima ou ceftriaxona). A
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rifampicina deverá ser associada ao esquema quando houver piora clínica
após 24 a 48 horas de terapia com vancomicina e cefalosporina de terceira
geração, falha na esterilização liquórica ou identificação de pneumococo
com concentração inibitória mínima ≥ 4μg/mL para cefotaxima ou
ceftriaxona. A vancomicina, em função de sua baixa penetração liquórica,
não deve ser utilizada como agente isolado no tratamento de meningite
bacteriana.
PROGNÓSTICO
As características associadas a um pior prognóstico incluem idade
avançada, rebaixamento do nível de consciência logo na apresentação da
doença, taquicardia, pleocitose menor que 1.000 cels/mm3 e
plaquetopenia. As sequelas são mais prováveis entre os casos de meningite
pneumocócica, sobretudo auditivas. Outras sequelas incluem empiema
subdural, hidrocefalia, distúrbios cognitivos e crise convulsiva.
CONCLUSÃO
As MBA ainda são causas importantes de morbi-mortalidade em nosso
meio. Embora a imunização em massa tenha reduzido a incidência da
MBA por H. influenzae, um número expressivo de casos de MBA por N.
meningitidis e S. pneumoniae ainda ocorre em nosso meio. O rápido
reconhecimento destes casos aliado ao tratamento precoce com
antimicrobiano empírico e o uso de corticoide estão associados à redução
da mortalidade e da morbidade desta grave enfermidade.
REFERÊNCIAS
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http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2016/julho/29/2016-015---DM.pdf.
http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/leia-mais-o ministerio/659-
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