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Biologia Molecular
Classificação quanto às conseqüências dessas mutações na síntese protéica.
- Mutação Silenciosa: De acordo com o código genético, um certo aminoácido pode ser
determinado por mais de um códon; algumas mutações, portanto, não alteram a seqüência de
aminoácidos produzida pelo gene modificado e sua função permanece a mesma. Por exemplo: o
aminoácido Prolina pode ser determinado pelos códons CCA, CCC, CCG e CCU. Portanto, uma
mutação na terceira base desses códons não provocaria mudança na seqüência de aminoácidos
da cadeia polipeptídica. As mutações desse tipo são chamadas silenciosas e são bastante
freqüentes; elas são responsáveis por uma variabilidade genética que é sempre maior do que a
diversidade de características. (Figura 2).
Figura 2: Mutação Silenciosa. A substituição de um determinado nucleotídeo do DNA não
provoca alterações nos aminoácidos sintetizados
- Mutação com alteração ou perda de sentido: Existem mutações que alteram a proteína, pois
causam a substituição de um aminoácido na proteína em formação. As conseqüências podem ser
graves, alterando completamente a forma espacial e a função da proteína. É o caso da
substituição de um nucleotídeo no gene responsável pela produção da hemoglobina, em que o
códon GAA passa a ser GUA. Com isso, há substituição de um aminoácido na cadeia polipeptídica
(Glutamato • Valina), que resulta na produção de hemoglobina defeituosa, causando uma doença
chamada anemia falciforme. Ou seja, essa mutação altera o "sentido" do filamento codificador
do gene ao especificar um aminoácido diferente. (Figura 3).
Figura 3: Mutação com alteração ou perda de sentido. A troca nucleotídica provoca uma
alteração no aminoácido sintetizado, que é substituído por outro na proteína.
Figura 4: Mutações de Sentido Trocado. Alteram o "sentido" do filamento codificador
do gene ao especificar um aminoácido diferente.
- Neutras: há casos em que mutações na seqüência de nucleotídeos e de aminoácidos não
resultam na perda ou alteração da função da proteína. Certas regiões de uma molécula podem
não ser essenciais ao seu funcionamento. A insulina, por exemplo, é um hormônio presente em
todos os vertebrados, mas a molécula não é idêntica em todas as espécies. Quando
comparamos a seqüência de aminoácidos da insulina de duas ou mais espécies diferentes,
observamos alterações na seqüência que, no entanto, não prejudicam a forma e a função dessa
proteína. Dizemos então que ocorreram mutações funcionalmente neutras, conservadas no
genoma dos indivíduos ao longo das gerações.
- Sem sentido: é uma mutação que gera um dos três códons de parada (UAA, UAG, UGA). Se o
RNAm for suficientemente estável para ser traduzido, o produto da tradução em geral será
tão instável que sofrerá degradação dentro da célula. Esta situação poderá ser tão importante
a ponto de levar o indivíduo a uma condição letal. (Figura 5).
Fonte:
https://geneticavirtual.webnode.com.br/genetica-virtual-home/prefacio/muta%C3%A7%C3%B5es%2
0g%C3%AAnicas/tipos-de-muta%C3%A7%C3%A3o/
DIFERENTES TIPOS DE MUTAÇÕES:
https://geneticavirtual.webnode.com.br/genetica-virtual-home/prefacio/muta%C3%A7%C3%B5es%20g%C3%AAnicas/tipos-de-muta%C3%A7%C3%A3o/?utm_source=copy&utm_medium=paste&utm_campaign=copypaste&utm_content=https%3A%2F%2Fgeneticavirtual.webnode.com.br%2Fgenetica-virtual-home%2Fprefacio%2Fmuta%25C3%25A7%25C3%25B5es%2520g%25C3%25AAnicas%2Ftipos-de-muta%25C3%25A7%25C3%25A3o%2F
https://geneticavirtual.webnode.com.br/genetica-virtual-home/prefacio/muta%C3%A7%C3%B5es%20g%C3%AAnicas/tipos-de-muta%C3%A7%C3%A3o/?utm_source=copy&utm_medium=paste&utm_campaign=copypaste&utm_content=https%3A%2F%2Fgeneticavirtual.webnode.com.br%2Fgenetica-virtual-home%2Fprefacio%2Fmuta%25C3%25A7%25C3%25B5es%2520g%25C3%25AAnicas%2Ftipos-de-muta%25C3%25A7%25C3%25A3o%2F
1. Mutações silenciosas Neste tipo de mutações ocorre uma mudança de uma das bases do
DNA o que leva o tripleto de nucleótidos a ficar diferente da sequência normal, embora acabe
por codificar o mesmo aminoácido. Isto acontece porque uma das características do código
genético é a sua “redundância” - ou seja, o código tem uma certa margem de segurança,
havendo várias combinações diferentes de tripletos que codificam para o mesmo aminoácido.
Por exemplo: os tripletos CCA e CCC determinam que, na posição correspondente da
proteína, estará uma prolina. Assim, se surgir, por erro, uma alteração A>C na última base
(nucleótido) de um tripleto, apesar da sequência de DNA se alterar, a da proteína manter-se-á.
UNIDADE DE DOENÇAS METABÓLICAS- HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU
2. Polimorfismos:Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA, de tal
forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera mas, mesmo que isso leve a
uma mudança de aminoácido, o aminoácido que entra para o local em causa acaba por ter
pouca ou nenhuma repercussão na função da proteína. Os polimorfismos podem até levar a
uma redução da função da proteína em questão mas, por si só, não são suficientes para causar
doença (caso contrário, não se chamariam polimorfismos mas sim mutações patogénicas).
Podem, no entanto, ser factores de risco quando se junta mais do que um. Um exemplo
paradigmático na área dos erros inatos do metabolismo, são os polimorfismos do gene
MTHFR: quando os dois mais comuns surgem ao mesmo tempo, num único indivíduo,
conferem-lhe susceptibilidade a certas alterações.
3. Mutação Missense Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA,
de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar
um aminoácido incorreto (diferente do que seria esperado na posição correspondente da
proteína). Isto pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da
localização e da importância desse aminoácido em particular.
4. Mutação Nonsense Neste tipo de mutações há uma alteração de uma das bases do DNA,
de tal forma que o tripleto de nucleótidos da qual ela faz parte se altera, passando a codificar
um codão de terminação (sinal de fim de cadeia aminoacídica). Ou seja, a proteína nascente é
truncada (cortada) prematuramente. Dependendo do local onde a proteína é truncada, pode ou
não, preservar parte da função. Aplicados aos erros inatos do metabolismo, há alguns
fármacos capazes de fazer com que o ribossoma não se detenha, “salte” esse erro e prossiga a
síntese, ignorando o sinal de STOP presente na sequência. Temos como exemplo desses
fármacos o ‘ataluren’ (PTC124) e a gentamicina. Exemplo: The cat ate the rat -> The cat ate
the rát Que bom ser mãe -> Que bom ser mae Exemplo: The cat ate the rat -> The cat ate the
hat Que bom ser mãe -> Que bom ter mãe (o significado da frase altera-se, mas nem por isso
se torna numa afirmação sem sentido) Exemplo: The cat ate the rat -> The cat ate the wat Que
bom ser mãe -> Que bom ser tãe (ao alterar uma palavra, a frase deixa de ter sentido)
UNIDADE DE DOENÇAS METABÓLICAS- HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU Estas
drogas têm sido usadas [e testadas] com frequência para “tratar” a fibrose quística e a
distrofia muscular de Duchenne. No entanto, também há estudos incentivando a sua aplicação
na acidúria metilmalónica tipo Mut, que é frequentemente causada por uma mutação do tipo
nonsense. No segundo exemplo, é provável que a proteína tenha uma capacidade funcional
maior, quando comparada com a primeira proteína, muito mais truncada.
5. Inserções Neste tipo de mutações há um acréscimo de bases relativamente à sequência
original do DNA. Como consequência, pode alterar-se a grelha de leitura da proteína (ver
ponto 8), ou inserir aminoácidos ‘extra’ que, embora não alterando a grelha de leitura, são
inadequados
. 6. Deleções Neste tipo de mutações há perda de uma ou mais bases, ou seja, perde-se um
troço de DNA, com consequente alteração da cadeia proteica que deveria ser formada e da
sua função. Tal como no caso anterior, pode alterar-se a grelha de leitura da proteína (ver
ponto 8), ou eliminar aminoácidos que pertenciam à cadeia proteicaoriginal. Nalguns casos,
as deleções são tão grandes que podem comprometer um gene inteiro ou mesmo vários genes
contíguos.
7. Duplicações Neste tipo de mutações há um fragmento de DNA que surge copiado uma ou
mais vezes relativamente à sequência original do DNA. Como consequência, pode alterar-se
a grelha de leitura da proteína (ver ponto 8), ou inserir aminoácidos ‘extra’ que, embora não
alterando a grelha de leitura, são inadequados. Exemplo de uma terminação muito prematura:
The cat ate the rat -> The cat Que bom ser mãe -> Que Exemplo de uma terminação menos
prematura: The cat ate the rat -> The cat ate the r Que bom ser mãe -> Que bom ser Exemplo:
The cat ate the rat -> The trh cat ate the rat Que bom ser mãe -> Que trh bom ser mãe
Exemplo: The cat ate the rat -> The ate the rat Que bom ser mãe -> Que ser mãe UNIDADE
DE DOENÇAS METABÓLICAS- HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU
8. Mutações Frameshift (alteração da grelha de leitura) Este tipo de mutação ocorre quando,
por inserção ou perda de bases, se altera a grelha de leitura. Tal como já foi referido noutras
secções, na tradução as bases são lidas de três em três ou seja, cada tripleto de bases
[sequência de três nucleótidos] determina um aminoácido. Assim, se se alterar a grelha de
leitura, altera-se a forma de agrupar essas três bases e inserem-se aminoácidos incorrectos,
havendo ainda a possibilidade adicional de se formar um codão STOP prematuro. As
inserções, duplicações e deleções podem dar lugar a este tipo de mutações.
9. Expansões por repetição (muitas vezes não são consideradas mutações pontuais) Trata-se
da repetição pequenas sequências de DNA de 3 ou 4 pares de bases que se repetem em série.
Uma mutação por expansão é uma mutação na qual o número de repetições aumentou, o que
pode levar a que, no final, a proteína não funcione corretamente. Exemplos paradigmáticos de
doenças causadas por este tipo de mutações são as síndromes do X Frágil e as Ataxias
Espinocerebelares (SCA, do inglês “SpinoCerebellar Ataxia”). No último caso, os doentes
apresentam uma repetição do tripleto CAG, que se reflete na síntese de uma enorme cadeia de
glutaminas (poliglutamina).
10.Outros Finalmente, há muitos tipos de mutações que não afetam a proteína em si, mas sim
a quantidade de proteína que se produz, bem como as circunstâncias e localizações (tecidos e
células) nas quais ela é produzida. Estas mutações devem-se a alterações na expressão do
DNA. Algumas regiões do DNA têm como principal função regular a expressão dos genes –
são zonas reguladoras, que determinam quais as regiões do DNA que estão silenciadas, e
quais as que estão a ser expressas em cada momento. Mutações nestes genes reguladores
podem dar lugar a alterações em mais do que um gene, uma vez que atuam como “maestros”
da expressão proteica.
https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/sites/default/files/tipos_de_mutacoes_ptg.pdfEs
tudo de Caso: Anemia falciforme (1 de 2)
Anemia Falciforme é uma doença genética com sintomas severos, que incluem anemia e dor. A
doença é causada por uma versão mutante do gene que ajuda a produzir hemoglobina – a
proteína que carrega o oxigênio nas células vermelhas do sangue. Pessoas com duas cópias do
gene falciforme têm a doença. Pessoas que carregam apenas uma cópia do gene não têm a
doença, mas podem transmitir o gene para seus filhos.
As mutações que causam a anemia falciforme foram extensivamente estudadas e demonstram
como os efeitos das mutações podem ser rastreados de sua origem no nível do DNA até o
nível do organismo completo. Considere uma pessoa carregando apenas uma cópia do gene.
Ela não tem a doença, mas o gene que ela carrega ainda a afeta, em suas células e proteínas:
1. Apresenta efeitos no nível do DNA.
2.
3. Apresenta efeitos no nível de proteína.
https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/sites/default/files/tipos_de_mutacoes_ptg.pdf
Hemoglobina normal (esquerda) e hemoglobina falciforme nas células vermelhas do sangue
(direita) parecem diferentes; a mutação no DNA muda o formato das moléculas de
hemoglobina, permitindo que elas se aglomerem.
http://www.ib.usp.br/evosite/evo101/IIIC2aCasestudy.shtml
A anemia falciforme é uma mutação génica, há a substituição (no cromossoma 11), de um
nucleótido por outro (Timina por Adenina). É codificado o aminoácido valina em vez do
ácido glutâmico.
ARTIGOS
Variação de proteínas em vermes do esquistossomo
sanguíneo gerados por splicing diferencial de transcritos
do gene micro-exon
Uma pesquisa desenvolvida no Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP tem o propósito de
esclarecer a evolução de alguns genes que codificam proteínas do Schistosoma mansoni, parasita
causador da esquistossomose. Também conhecida como “barriga d’água”, a doença é transmitida
por caramujos que hospedam o parasita temporariamente e penetra na pele de humanos quando
entram em contato com a água habitada pelos moluscos.
http://www.ib.usp.br/evosite/evo101/IIIC2aCasestudy.shtml
Artigo foi publicado em janeiro na Genome Biology and Evolution
Pesquisadores do IFSC descobriram uma classe de proteínas denominada genes de micro-exons.
Esses genes são compostos por pequenos exons (pedaços de genes que codificam proteínas) e
podem ser utilizados para a geração de variações antigênicas, ou seja, a partir de um gene, essa
classe pode produzir outras proteínas variantes. Além disso, esse complexo sistema genético, nunca
descrito em nenhum outro organismo, permite a produção de proteínas secretadas pelo parasita.
Grande parte das proteínas codificadas pelos micro-exons é secretada no esôfago do Schistosoma
mansoni, uma região bastante exposta do parasita. Os pesquisadores observaram que as proteínas
do parasita, expostas ao sistema imune do hospedeiro, evoluem rapidamente obtendo uma taxa de
mutação muito maior do que outras proteínas deste organismo.
Em artigo publicado em janeiro na Genome Biology and Evolution, os pesquisadores descrevem
análise computacional que ajuda a compreender a evolução desses genes: ao comparar os mesmos
genes de diferentes espécies do parasita constatou-se que o nível de identidade entre essas classes
é baixo.
“Quando estudamos a evolução, precisamos comparar organismos diferentes para verificá-los e
tentar inferir o processo evolutivo que ocorreu ao longo de milhões de anos”, explica o professor
Ricardo De Marco, do Grupo de Biofísica Molecular “Sérgio Mascarenhas”, do IFSC, autor do artigo
em conjunto com a pesquisadora Gisele Philippsen, também do IFSC, e o professor Alan Wilson, da
University of York, no Reino Unido.
Essas mutações ocorrem comumente em qualquer organismo. Embora na maioria dos seres essas
evoluções sejam negativas, observou-se que as mutações das proteínas expostas ao sistema imune
têm caráter positivo para o parasita, principalmente, em razão do Schistosoma se instalar por um
longo período no corpo humano, fazendo com que o nosso sistema possa reconhecer e combater o
parasita por intermédio da identificação dessas proteínas.
Variações
O problema, segundo De Marco, é que essa classe de proteínas sofre variações e, por este motivo, o
sistema imunológico não produz os anticorpos necessários para combater o Schistosoma mansoni,
mantendo-o livre dentro do corpo humano. “Esse método beneficia os organismos que já sofreram
mutações. Quando observamos esse processo evolutivo, vemos que as proteínas se alteram
rapidamente e o número de variações dessa classe é grande entre cada espécie do Schistosoma”,
diz ele.
Para compreender essa evolução, os pesquisadores compararam a taxa de mutações sinônimas —
quando a mudança no DNA do organismo não acarreta em mudança da proteína codificada pelo
mesmo — e não-sinônimas — quando ocorrem alterações no DNA do organismo que mudam as
proteínas.
Ao medirem esses parâmetros, computacionalmente, os especialistas notaram que, no caso de
genes que codificam proteínas do Schistosoma expostas ao sistema imune, havia uma taxa de
mutação não-sinônima muito mais alta em relação àquelas comumente observadas. “Isso mostra que
existe algo que induza proteína a evoluir. Além dos genes micro-exons, outras duas classes de
proteínas também apresentaram alta taxa de mutação, sendo que ambas são consideradas
candidatas vacinais”, afirma Ricardo De Marco.
Atualmente, está disponível no mercado um fármaco eficiente ao combate do Schistosoma. Porém,
esse medicamento elimina apenas o parasita que está hospedado no organismo humano, não
protegendo o indivíduo de futuras infecções. “O fármaco que está à venda é muito bom. Mas, para o
Schistosoma é importante o desenvolvimento de uma vacina, pois ao contrário do fármaco, ela
oferece uma proteção permanente, que impede a reinfecção”, explica o professor do IFSC, que agora
está investigando a estrutura das proteínas do parasita.
O alto grau de diferentes mutações dificulta enormemente o desenvolvimento de vacinas que possam
combater o Schistosoma. Portanto, o referido trabalho deverá resultar na melhor compreensão da
relação entre parasita e hospedeiro, bem como na verificação de dados que poderão preencher esse
campo de pesquisa, já que, ao entender essa rápida evolução, será possível descartar várias
http://genome.cshlp.org/content/20/8/1112.long
estratégias cogitadas para derrotar o parasita, podendo, talvez, acelerar o desenvolvimento de uma
possível vacina que seja eficiente no combate, prevenindo a reinfecção do indivíduo.
https://genome.cshlp.org/content/20/8/1112.long
http://www.usp.br/agen/?p=213312
https://genome.cshlp.org/content/20/8/1112.long
http://www.usp.br/agen/?p=213312