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QUAL O MELHOR TRATAMENTO
PARA A DOENÇA HEPÁTICA
GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA?
DOENÇA 
HEPÁTICA 
GORDUROSA 
NÃO ALCOÓLICA 
E SÍNDROME 
METABÓLICA
VINHETA DE ABERTURA
VINHETA DE ABERTURA
INTRODUÇÃO
NAFLD (Non alcoholic fatty liver disease) = DHGNA 
doença hepática gordurosa não alcoólica
੦ acúmulo de ácido graxos no fígado
੦ presença de esteatose ≥ 5% dos hepatócitos na 
análise histológica
੦ presença de fração volumétrica de gordura no 
fígado ≥ 5,6% na RM
Excluídas causas secundárias de doença hepática e 
consumo de álcool ≥ 30g para homens e ≥ 20g 
para mulheres
INTRODUÇÃO
#CAI NA PROVA
NAFLD compreende todas as fases
NAFL = non alcoholic fatty liver (“esteatose hepática”)
੦ ≥ 5% gordura hepática sem evidência de injúria hepatocelular:
• Balonamento de hepatócitos
• Fibrose
NAFLD 
(ESTEATOSE)
NASH (ESTEATO-
HEPATITE)
CIRROSE 
HEPÁTICA
CHC
DEFINIÇÕES
DEFINIÇÕES
NAFLD 
(ESTEATOSE)
NASH (ESTEATO-
HEPATITE)
CIRROSE 
HEPÁTICA
CHC
Há inflamação e dano hepatocelular:
੦ Balonamento de hepatócitos
੦ Fibrose
DEFINIÇÕES
NAFLD 
(ESTEATOSE)
NASH (ESTEATO-
HEPATITE)
CIRROSE 
HEPÁTICA
CHC
Corpúsculo de Mallory-Denk
Infiltrado eosinofílico
intracelular
Antigamente achava-se que 
era específico de doença 
hepática alcoólica mas ocorre 
também na NASH
DEFINIÇÕES
NAFLD 
(ESTEATOSE)
NASH (ESTEATO-
HEPATITE)
CIRROSE 
HEPÁTICA
CHC
Distorção da arquitetura hepática e 
formação de nódulos regenerativos
DEFINIÇÕES
NAFLD 
(ESTEATOSE)
NASH (ESTEATO-
HEPATITE)
CIRROSE 
HEPÁTICA
CHC
Carcinoma Hepatocelular
EPIDEMIOLOGIA
੦ NAFLD/DHGNA :
• no mundo - prevalência de 6% a 35% 
(mediana 20%)
• no Brasil: 18%-19%
• causa mais comum de doença hepática e 
elevação de enzimas hepáticas em países 
industrializados
• aumento da incidência em adolescentes e 
adultos jovens
• proporção maior em obesos, com DM2 e 
hiperlipidemia
੦ NASH – prevalência 3%-5% nos EUA
FATORES DE RISCO
੦ obesidade
੦ hipertensão
੦ dislipidemia
੦ resistência insulínica
੦ genética: PNPLA3, TM6SF2
੦ hipotireoidismo
੦ SAHOS
੦ colecistectomia prévia
੦ hipopituitarismo e hipogonadismo
੦ cirurgia bariátrica
FATORES DE RISCO
COMPONENTES DA SÍNDROME METABÓLICA SEGUNDO 
O NCEP-ATP III
Componentes Níveis
Obesidade abdominal por meio de circunferência 
abdominal
Homens >102 cm
Mulheres >88 cm
Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL
HDL colesterol
Homens <40 mg/dL
Mulheres < 50 mg/dL
Pressão arterial ≥ 130mmHg ou ≥85mmHg
Glicemia de jejum ≥ 110 mg/dL
A presença de Diabetes mellitus não exclui o 
diagnóstico de SM
90% dos pacientes
tem pelo menos 1 
característica da Sd. 
Metabólica
NAFLD X OBESIDADE
Associação forte entre as 2 condições
NAFDL: 80% em obesos x 16% em indivíduos 
com IMC normal sem outros fatores de risco
Prevalência de até 100% em indivíduos com 
Obesidade + DM2!
Gordura visceral (inferida pela circunferência 
abdominal) é mais relevante na patogênese do que 
apenas o IMC
FISIOPATOLOGIA
TEORIA DOS MÚLTIPLOS HITS
Resistência insulínica com papel fundamental
੦ obesidade – estado pró-inflamatório
੦ diabetes mellitus
੦ fatores genéticos
Estresse oxidativo
RESISTÊNCIA 
INSULÍNICA 
EXTRESSE 
OXIDATIVO 
INFLAMA-
ÇÃO 
CRÔNICA
FISIOPATOLOGIA - NORMAL
Lipólise (60%)
Gordura da 
dieta (10-15%)
Quilomícrons
Ácidos graxos
Hiperinsulinemia
Oxidação
Esterificação
Triglicérides
VLDL
FISIOPATOLOGIA - NORMAL
JEJUM
੦ metabolização dos 
estoques de energia
੦ VLDL e TG são 
metabolizados para 
produção de energia
PÓS-PRANDIAL:
੦ formação de estoque de 
energia
੦ TG no fígado são 
exportados como VLDL 
para ser estocado no 
tecido adiposo
FISIOPATOLOGIA – FIRST HIT: RESISTÊNCIA À INSULINA
Aumento da lipólise periférica e AGL circulantes
੦ maior aporte de AGL no fígado
੦ ativação da SREBP e aumento da produção de 
triglicerídeos
੦ aumento da lipogênese de novo
੦ diminuição da liberação de VLDL (alteração na 
síntese de apo-B)
੦ diminuição da betaoxidação mitocondrial
FISIOPATOLOGIA – FIRST HIT: RESISTÊNCIA À INSULINA
ESTEATOSE HEPÁTICA
FISIOPATOLOGIA – FIRST HIT: RESISTÊNCIA À INSULINA
Hepatócito
↑ Insulina
Resistência
↓ IRS-2
↑ SREBP-1c
↓ Phospho Akt
↑ mRNAs Lipogênicos
Aumento da via 
SREBP1c
↑ Lipogênese
↑ Gliconeogênese
↑ TG
↑ AGL 
TG
FISIOPATOLOGIA – SECOND HIT: ESTRESSE OXIDATIVO
EXTRESSE OXIDATIVO
੦ excesso de AGL intra-hepático causa 
lipotoxicidade: estresse de retículo 
endoplasmático, disfunção mitocondrial, 
aumento da formação de espécies reativas de 
oxigênio e apoptose celular
੦ aumento da produção de citocinas pró-
inflamatórias (TNF-a, IL-6, NFkB) e redução de 
adiponectina
੦ indução do citocromo P450 2E1 ( CYP2E1)
FISIOPATOLOGIA – SECOND HIT: ESTRESSE OXIDATIVO
FISIOPATOLOGIA – TERCEIRO HIT
੦ estresse oxidativo permanente leva à 
fibrose/cirrose
੦ recrutamento de monócitos e neutrófilos para o 
fígado
੦ aumento de TGF-beta
੦ estímulo à ativação de células estreladas
੦ aumento da produção de colágeno intra-
hepático
੦ apoptose celular
FISIOPATOLOGIA – TERCEIRO HIT
#IMPORTANTE
DIAGNÓSTICO
Demonstração de 
esteatose por 
método de imagem 
ou biópsia
Exclusão de consumo 
significativo de 
álcool
Exclusão de outras 
causas de esteatose
Investigação e 
exclusão de HCV, 
HBV, HAV, 
hemocromatose, 
hepatite autoimune
Ausência de doença 
hepática crônica 
coexistente
QUADRO CLÍNICO
SINTOMAS:
A maioria é assintomático
Fadiga, mal-estar e desconforto no hipocôndrio 
direito podem estar presentes na minoria dos 
pacientes
O achado ocasional de aumento de transaminases 
em exames de rotina é o que geralmente motiva a 
busca por atendimento médico
QUADRO CLÍNICO
SINAIS:
Hepatomegalia
Estigmas de doença hepática crônica (circulação 
colateral, ginecomastia, ausência de pelos, 
telangectasia, eritema palmar)
SCREENING
EASL (European Association for the Study of Liver):
੦ rastreio de rotina em pacientes com obesidade 
ou síndrome metabólica: Transaminases ou USG
੦ rastreio em qualquer indivíduo com 
transaminases alteradas
੦ investigação de doença avançada (NASH com 
fibrose) em pacientes com Idade > 50 anos, 
DM2, síndrome metabólica
ASLD (American Association for the Study of Liver
Disease): Não recomenda
MÉTODOS DE IMAGEM
US DE ABDÔMEN:
੦ método barato e 
amplamente disponível
੦ - S: 85% ; E: 94%
੦ fígado hiperecoico, 
brilhante
੦ bom para avaliar esteatose 
moderada/grave;
੦ sensibilidade muito baixa se 
esteatose <30% dos 
hepatócitos e em obesos 
grau 3
TC: 
੦ TC simples : S = 33% 
E = 100% 
੦ TC com contraste : S = 
50% E = 83% 
੦ diminuição da 
densidade do 
parênquima hepático
੦ acurácia diminui com o 
aumento do IMC
RNM:
੦ método padrão-ouro
੦ S: 95%; E: 98%
੦ diagnostica esteatose 
leve
੦ diminuição da 
densidade do sinal do 
hepático
QUADRO LABORATORIAL
੦ elevação discreta das aminotransferases
hepáticas (2-5x o LSN) (20% dos pacientes)
੦ AST/ALT < 1 
੦ o nível de elevação das aminotransferases não 
prediz grau de inflamação hepática e fibrose
੦ níveis normais de ASL e ATL não excluem NAFLD
੦ FA e GGT podem estar ligeiramente aumentadas
੦ elevação de Ferritina: pode predizer grau de 
atividade de doença e risco de fibrose
੦ autoanticorpos (FAN, antimúsculo liso) podem 
estar presentes na NAFLD (até 21% dos 
pacientes) sem significar doença autoimune
DÁ PARA DIFERENCIAR
NAFLD DE NASH COM OS 
EXAMES DE SANGUE?
imagem, laboratório e escores não conseguem 
diferenciar com segurança NAFLD X NASH
diagnóstico definitivo é apenas por biópsia 
hepática
fragmento de citoqueratina-18 vem sendo estuado 
para diagnóstico de NASH (S:66% E: 82%) : porém 
ainda sem validação
AVALIAÇÃO DE FIBROSE
Fator prognóstico mais importante na NAFLD e maior 
correlação com mortalidade e morbidade
Avaliação Não-Invasiva:
੦ escores de fibrose (FiB-4/NAFLD fibrosis score, 
APRI, BARD): alto VPN para excluir fibrose 
avançada
੦ elastografia(por vibração transitória ou RNM)
Avaliação Invasiva:
੦ biópsia hepática (na maioria das vezes, o 
diagnóstico pode ser feito presuntivamente pelos 
métodos de imagem, laboratório e história clínica)
QUEM BIOPSIAR?
Diagnóstico incerto de NAFLD/NASH
Maior risco de evolução para fibrose: 
੦ > 45 anos, obesos e diabéticos;
Escores preditivos de fibrose ou métodos não 
invasivos sugestivos de fibrose avançada
Ferritina sérica > 1,5xLSN
Estigmas de hepatopatia crônica
Esplenomegalia
NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE 
ACTIVITY SCORE (NAS)
Escore de atividade da doença hepática gordurosa 
não alcoólica (NAS)
CARACTERÍSTICA PONTOS CRITÉRIO
Esteatose
0 < 5%
1 5 a 33%
2 33 a 66%
3 > 66%
Inflamação
lobular
0 Nenhuma
1 < 2 focos por campo
2 2-4 focos por campo
3 > 4 focos por campo
Balonamento
0 Nenhum
1 Pouco
2 Muito
5-8 pontos: sugere 
fortemente o 
diagnóstico de NASH
MAPA MENTAL
MANEJO DA NAFLD
Presença de fatores de risco metabólicos
USG e enzimas hepáticas
Esteatose presente Esteatose ausente
Enzimas hepáticas 
normais
Enzimas hepáticas 
alteradas
Enzimas hepáticas 
normais
Repetir em 
3-5 anos
Encaminhar ao 
hepatologista
Diagnóstico diferencial
Avaliar biópsia
Marcadores de fibrose 
ou escore de fibrose 
Baixo risco Médio/alto risco
Acompanhamento clínico
ESCORES DE RISCO?
Escores FIB4 ou “NAFLD fibrosis score”
FIB-4 ≤ 1,3 FIB-4 1,3 – 3,25 FIB-4 > 3,25
NFS ≤ -1,455 NFS -1,455 – 0,675 NFS -> 0,675
Baixo risco de 
fibrose 
avançada
Manejo clínico das 
comorbidades e 
perda de peso
Encaminhar ao 
hepatologista
Alto risco de 
fibrose 
avançada
Risco 
intermediário
Fazer 
Fibroscan®/
elastografia
≤ 7,8 kPa > 7,8 kPa
TRATAMENTO - GERAL
੦ evitar consumo de álcool (<14 doses/sem para 
homens e <7 doses/sem para mulheres)
੦ vacinação para hepatites virais, pneumococo, 
influenza
੦ controle de HAS, DM, DLP
੦ mudança do estilo de vida: perda de peso, dieta, 
exercício físico
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
ATIVIDADE FÍSICA
੦ pouca evidência de que o exercício físico isolado, 
sem perda de peso, leve a melhora histológica
੦ não há consenso sobre o melhor tipo de 
exercício, duração e frequência em pacientes 
com NAFLD (mas é razoável seguir outras 
diretrizes – 150 min/sem)
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
DIETA
੦ a restrição calórica com perda de peso parece ser 
mais relevante no tratamento do que a quantidade 
de macronutrientes em diferentes dietas
੦ estudos sugerem que diminuição calórica de 30% da 
ingesta diária (aprox. 750-1000 kcal/dia) resultam em 
diminuição da resistência insulínica e da esteatose 
hepática
੦ aparente benefício da dieta do mediterrâneo (rica 
em gorduras monoinsaturadas) em comparação à 
dieta low-carb/high fat -> diminuição maior de 
esteatose hepática mesmo sem perda de peso (ver 
com cuidado dado as limitações do PREDIMED)
੦ 293 pacientes com NASH
੦ biópsia na semana 0 e após 52s de MEV
੦ orientação de Dieta: CHO 64%; proteína 14%, 
gordura 22% (<10% de gordura saturada)
੦ calorias da dieta estimadas pelo GEB
੦ orientação de exercício: 200 min./caminhada por 
semana
੦ desfecho primário: resolução de NASH 
histologicamente
੦ desfecho secundário: redução do NAS (score)
Resolução da esteato-hepatite Melhora do NAS
Não Sim Não Sim
P
e
rd
a
 d
e
 p
e
so
 (
%
)
P
e
rd
a
 d
e
 p
e
so
 (
%
)
Resolução da esteatose Melhora da inflamação
Não Sim Não Sim
Conclusões: Reduções modestas (7%-10%) a 
intensas (>10%) do peso são necessárias para 
induzir melhora histológica em pacientes com 
sobrepeso/obesidade. Quanto maior a perda de 
peso, mais significativa é a melhora histológica.
CONCLUSÕES
Fibrose
(45%)
Resolução da 
NASH (64-90%)
Balonamento/inflamação 
(41%-100%)
Esteatose (35%-100%)
Perda de peso ≥ 10%
Perda de peso ≥ 7%
Perda de peso ≥ 5%
Esteatose ≥ 10%
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
੦ em quem indicar?
੦ pacientes com NASH progressiva ou fibrose 
hepática comprovadas por biópsia hepática
੦ pacientes com NASH em estágio inicial porém 
alto risco de progressão (>50 anos, diabetes, ALT 
aumentada, alta atividade necroinflamatória)
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Tem evidência de 
melhora de inflamação
e redução de fibrose
Perda de > 10% 
peso
Cirurgia Bariátrica
Tem evidência de 
melhora de inflamação
mas não de fibrose
Vitamina E
Pioglitazona
Liraglutida
Semaglutida
iSGLT2
Não têm evidência de 
ambos
Metformina
METFORMINA
Embora muitos estudos mostrem diminuição das 
aminotransferases e da resistência insulínica, 
nenhum foi capaz de evidenciar melhora 
histológica da esteatose hepática
Sendo assim, METFORMINA NÃO É 
RECOMENDADA COMO TRATAMENTO DE NAFLD.
METFORMINA
Esteatose Inflamação
Balonização hepatocelular Fibrose
VITAMINA E
੦ alguns estudos sugerem melhora da esteatose e 
da inflamação em pacientes com NASH 
comprovada por biópsia, fibrose estágio ≥2 e 
sem diabetes; sem melhora de fibrose.
੦ diminuição de aminotransferases em pacientes 
com NASH
੦ divergência de resultados entre diversos estudos, 
com metanálises evidenciando ausência de 
benefício histológico
੦ associação questionável com CA de próstata e 
AVCh
PIOGLITAZONA
੦ melhora a resistência à insulina por ativação do 
PPAR-gama
੦ evidência de melhora de esteatose, inflamação e 
balonização hepática e diminuição de 
aminotrasferases em pacientes com ou sem 
DM2.
੦ efeitos adversos: ganho de peso, aumento do 
risco de fraturas
LIRAGLUTIDA ESTUDO LEAN
52 pacientes com NASH 
26: Liraglutida 1,8mg /dia
26: Placebo
Biópsia hepática antes e após 48 semanas 
Incluiu DM2 – A1C < 9%, excluídos pacientes em uso de 
Vitamina E ou Pioglitazona
Desfecho primário: resolução 
histológica de NASH sem 
piora de fibrose
LIRAGLUTIDA ESTUDO LEAN
Resultados:
Resolução de NASH: 39% liraglutida X 9% placebo; RR 4.3
Progressão para fibrose: 36% placebo X 9% liraglutida; RR 0.2
Conclusões:
੦ Resolução do NASH – MULTIFATORIAL: perda de 
peso + controle glicêmico
੦ Resolução do NASH não parece ser somente devido 
a melhora metabólica - Efeito hepático direto??
INIBIDORES DE SGLT2 (ISGLT2)
Dapagliflozina: diminuição de gordura visceral, 
esteatose hepática e parâmetros na elastografia em 
pacientes com NAFLD + DM2
Canagliflozina: diminuição dos níveis de ALT e AST 
e do escore FIB-4 em pacientes com DM2 + NAFLD
Empagliflozina: diminuição de peso, ALT e 
esteatose hepática (vista por RNM) em DM2 + 
NAFLD
Efeitos colaterais: infecção genitourinária, 
cetoacidose euglicêmica, desidratação
UPDATE
੦ trial de fase 2: 320 pacientes com NASH com fibrose confirmada 
por biópsia
੦ redução de NASH 59 % semaglutida 0,4 mg/dia vs 17% placebo 
(p <0,001)
੦ não houve redução de fibrose
SEMAGLUTIDA (NEJM NOVEMBRO)
CIRURGIA BARIÁTRICA
੦ em pacientes sem resposta a MEV e terapia 
farmacológica, cirurgia bariátrica pode ser uma 
opção para redução de peso e complicações 
metabólicas
੦ potencial de melhora histológica (84% melhora 
de NASH e 34% melhora de fibrose)
੦ em pacientes com cirrose estabelecida, há 
aumento do risco perioperatório
QUAL O MELHOR TRATAMENTO
PARA A DOENÇA HEPÁTICA
GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA?
REFERÊNCIAS E CITAÇÕES
੦ DYSON, J. K., ANSTEE, Q. M., MCPHERSON, S. Non-alcoholic fatty liver disease: a 
practical approach to diagnosis and staging. Frontline gastroenterology, v. 5, n. 3, 2014
੦ PAUL, S., DAVIS, A. M. Diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver
disease. Jama, v. 320, n. 23, 2018
੦ MILIC, S., LULIC D., ŠTIMAC D. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: 
biochemical, metabolic and clinical presentations. World J Gastroenterol. v. 20, n.28, 
2014
੦ LEONI, S. et al. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver
disease: A systematic review with comparative analysis. World journal of
gastroenterology, v. 24, n. 30, 2018
੦ EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER et 
al. European Association for the Study of the Liver(EASL); European Association for the
Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO) Clinic
al Practice Guidelines for the management of non-
alcoholic fatty liver disease. Obesity facts, v. 9, n. 2, 2016