Doenca hepatica gordurosa nao alcoolica (DHGNA)

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Doença hepática gordurosa não 
alcoólica (DHGNA)
Morgana R. Duarte- TXI
Doença hepática mais frequente no mundo 25% da população).
Espectro de manifestações hepáticas associadas a distúrbios metabólicos e CV 
obesidade, resistência à insulina, HAS, dislipidemia e DM2  expressão hepática da 
SM.
Amplo espectro de manifestações: desde um fígado gorduroso (esteatose) a 
esteato-hepatite não alcoólica (inflamação centrolobular e graus variados de fibrose 
e cirrose).
💡 EHNA é a forma mais grave de DHGNA e pode progredir para cirrose 1/3 
dos casos), doença hepática em estágio terminal ou carcinoma 
hepatocelular.
Biomarcadores hepáticos
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 1
Biomarcador Origem Função Condições que
alteram
AST (aspartato
aminotransferase)
Fígado, coração,
músculo esquelético,
rins e cérebro
Enzima envolvida no
metabolismo de
aminoácidos
Aumenta em
hepatites virais,
hepatite alcoólica,
cirrose, IAM,
miopatias, doenças
musculares
ALT (alanina
aminotransferase) PP fígado
Enzima específica do
metabolismo
hepático
Aumenta em
hepatites virais,
hepatite alcoólica,
doença hepática
gordurosa não
alcoólica DHGNA,
cirrose
GGT (gama-glutamil
transferase)
Fígado, rins,
pâncreas
Metabolismo de
glutationa, marcador
de colestase e
indução enzimática
Aumenta em doenças
hepáticas alcoólicas,
colestase, uso de
medicamentos
(barbitúricos,
fenitoína)
FA (fosfatase alcalina)
Fígado, ossos,
placenta, intestino
Hidrolisa fosfatos
orgânicos,
relacionada à função
biliar
Aumenta em
colestase, doença
óssea Paget,
osteomalácia),
gestação
Bilirrubina total, direta
e indireta
Hemólise de
hemácias, fígado
Produto da
degradação do grupo
heme, excreção biliar
Aumenta em
hemólise (indireta),
disfunção hepática,
colestase (direta)
Albumina Fígado
Manutenção da
pressão oncótica,
transporte de
substâncias
Reduzida em
insuficiência
hepática,
desnutrição,
síndrome nefrótica
Tempo de
protrombina TP
Fígado (fatores de
coagulação)
Avalia síntese de
fatores de
coagulação,
dependentes de
vitamina K
Prolongado em
insuficiência
hepática, deficiência
de vitamina K
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 2
Tipo de
bilirrubina
Origem Características Metabolismo Causas de
aumento
Bilirrubina
indireta (não
conjugada)
Hemoglobina
das hemácias
destruídas no
baço
Insolúvel em
água,
transportada
pela albumina
no sangue
No fígado, conjugada
pela UDP
glicuronosiltransferase
para se tornar solúvel
Hemólise,
eritropoiese
ineficaz,
síndrome de
Gilbert, Crigler-
Najjar,
reabsorção de
hematomas
Bilirrubina
direta
(conjugada)
Produzida no
fígado após
conjugação da
bilirrubina
indireta
Solúvel em
água,
excretada na
bile
Excretada na bile para
o intestino, onde sofre
metabolismo pelas
bactérias intestinais
Colestase-
redução ou
interrupção do
fluxo biliar,
levando ao
acúmulo de bile
no fígado e no
sangue (litíase
biliar, tumores,
hepatites,
síndrome de
Dubin-
Johnson,
Rotor)
Bilirrubina total
Soma da
bilirrubina
direta e indireta
Mede a
bilirrubina
circulante no
sangue
Reflete a função
hepática e a
capacidade de
excreção biliar
Aumentada em
condições
hepáticas e
hematológicas
Patogênese
 Acúmulo de TGs no fígado (hepatócitos) → pode permanecer estável (esteatose 
simples) ou progredir.
 Resistência à insulina e SM → insulina não funciona adequadamente no fígado e 
tecido adiposo → aumento de liberação de AGL para o fígado.
a Risco maior em obesos e diabéticos.
 Lipotoxicidade e início da inflamação → excesso de AGL e TG causa dano 
celular → ativação de vias inflamatórias NF-kB, JNK, IKK  aparecem sinais de 
EHNA (esteato-hepatite não alcoólica).
 Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo → produção de espécies reativas 
de oxigênio ROS  diminuição antioxidante do fígado → intensificação da 
inflamação pode causar fibrose. 
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 3
 Microbiota intestinal e disbiose → alterações na microbiota podem influenciar a 
inflamação hepática → produção de metabólitos inflamatórios pelo intestino. 
 Fatores genéticos determinam a progressão  PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 
(hispânicos têm maior risco; afro-americanos parecem protegidos.)
 Fibrose hepática e formação de cirrose → inflamação persistente leva à 
cicatrização do fígado → perda progressiva da função hepática.
 Cirrose criptogênica ou carcinoma hepatocelular → cirrose sem causa evidente, 
mas ligada à obesidade e SM. Maior risco de câncer de fígado, mesmo sem 
consumo de álcool.
Etiologia e fatores de risco
Diversas condições metabólicas e não metabólicas, particularmente doenças que 
cruzam com resistência à insulina e hiperinsulinemia 30%.
Obesidade é um fator de risco comum e bem documentado.
IMC excessivo e obesidade visceral contribuem para o risco
DM2 aumenta de 24x a ocorrência de hepatopatia grave, cirrose e carcinoma 
hepatocelular.
50% dos pacientes apresenta dislipidemia.
Risco aumenta com a idade e é mais comum no sexo masculino.
💡 SM, hipotireoidismo, deficiência de GH, hipogonadismo, apneia do sono e 
SOP são importantes fatores de risco para surgimento e agravamento da 
esteatose hepática.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 4
História natural
2030% dos pacientes com esteatose podem progredir para EHNA em 3 anos. 
Mais provável se resistência insulínica, DM2, obesidade e DRC
2050% dos pacientes com EHNA em 10 anos exibirão progressão da doença → 
inflamação do fígado, fibrose ou cirrose (maior risco de carcinoma hepatocelular).
Em quem pesquisar DHGNA?
Ainda não há consenso.
Rastreamento: prioritariamente restringido a indivíduos com maior risco de EHNA 
(com DM2, SM, testes da função hepática persistentemente alterados ou sintomas 
no hipocôndrio direito).
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 5
Papel da obesidade na progressão da DHGNA
Alteração da microbiota intestinal → redução da barreira intestinal → aumento da 
exposição hepática aos produtos derivados do intestino → estímulo das células 
hepáticas → geração de
mediadores inflamatórios → inibição das ações da insulina.
Depósitos adiposos → 
produção de fatores solúveis em excesso (adipocinas) → inibem a sensibilidade 
dos tecidos à insulina → hiperglicemia → estimula o pâncreas a produzir mais 
insulina (hiperinsulinemia compensatória) para manter a homeostasia da glicose + 
estímulo da captação de lipídeos, síntese e deposição de gorduras → acúmulo de TG 
no fígado.
Diagnóstico
Feito por exclusão → imperativo eliminar outras causas de doença hepática (doença 
hepática alcoólica, toxicidade induzida por medicação, hepatite viral ou autoimune, 
História natural da doença hepática gordurosa não alcoólica. EHNA esteato hepatite não alcoólica; 
HCC carcinoma hepatocelular.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 6
hemocromatose, esquistossomose, deficiência de alfa 1 antitripsina e doença de 
Wilson).
 Manifestações clínicas → sintomas inespecíficos, queixas não relacionadas com 
o acometimento do fígado ou por anormalidades laboratoriais aleatoriamente 
captadas.
a Astenia, indisposição, desconfortos no hipocôndrio direito 
(ocasionalmente, pp se hepatomegalia).
b Exame físico: achado mais comum é hepatomegalia 75%
i Ascite, esplenomegalia e aranhas vasculares são raras → podem 
aparecer se cirrose.
 Alterações laboratoriais
a Mais frequente: aumento leve a moderado de aspartato aminotransferase 
AST, alanina aminotransferase ALT ou ambas, relação ASTALT 1.
i Justificado pela ausência de ingestão significativa de etanol 20 g/dia 
para homens e 10 g/dia para mulheres).
ii Enzimas hepáticas podem estar normais em até 78% dos pacientes 
(baixa sensibilidade na detecção de DHGNA.
iii DHGNA e EHNA ALT geralmente é mais elevada que AST
iv Cirrose ou doença avançada AST geralmente maior que ALT  relação 
AST/ALT 1 indica doença hepática mais avançada.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 7
 Exames de imagem → definida radiologicamente por uma massa gordurosa 
compreendendo5% ou mais do peso do fígado ou histologicamente como 
presença de depósito de gordura  5% dos hepatócitos.
a US abdominal: método mais comumente empregado para rastreamento e 
avaliação qualitativa da esteatose hepática → aumento difuso na 
ecogenicidade hepática ou "fígado brilhanteˮ causado pelo acúmulo 
intracelular de vacúolos de gordura. Gravidade da esteatose:
b TC (inconveniente a radiação ionizante) e RM (maior acurácia) são os exames 
mais sensíveis que a US na quantificação da esteatose hepática.
Grau Gravidade
0 Normal
1 Leve
2 Leve moderada
3 Moderada
4 Grave
A ultrassonografia mostra esteatoses leve A, moderada B e grave C no lobo direito 
hepático. Na doença hepática gordurosa não alcoólica, ocorre aumento da ecogenicidade e 
atenuação do feixe sonoro em graus variados. A textura pode ser homogênea A, heterogênea 
B ou não avaliável C.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 8
 Alterações histológicas  EHNA praticamente indistinguível da hepatite 
alcoólica, necessária associação com clínica.
a Presença de gotículas de gordura no citoplasma dos hepatócitos é sine qua 
non para diagnosticar esteatose hepática.
b EHNA: presença histológica de esteatose, inflamação com células 
polimorfonucleares ou mononucleare ou ambas, degeneração em balão do 
hepatócito (balonização) e existência de fibrose pericelular ou ao redor da 
veia central, em graus variados, com ou sem necrose. 
Fragmento hepático que evidencia hepatócitos com gordura intracelular, infiltrado inflamatório 
perissinusoidal e septos finos (em azul) e degeneração balônica dos hepatócitos (apoptose). 
Estes achados são característicos da esteato hepatite.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 9
Métodos não invasivos para detecção de EHNA e fibrose hepática
 Escores de fibrose: baseados em biomarcadores clínicos e bioquímicos AST, 
ALT, IMC, plaquetas, albumina, DM2
a Principais escores: NAFLD Fibrosis Score NFS e FIB4 mais confiáveis para 
excluir fibrose avançada.
b Outros Fibrotest, BARD, NAFIC
c Modelos baseados em marcadores de fibrogênese ELF e HepaScore.
d Limitações: distinguem bem ausência de DHGNA e fibrose avançada (f3-f4 
mas baixa precisão para doença leve a moderada (f1-f2. Menor 
confiabilidade em pacientes com DM2.
 Elastografia transitória Fibroscan): mede a rigidez hepática por UG (baseado 
na velocidade da onda de cisalhamento).
a Rápido 10 min), fácil e econômico, pode ser feito à beira do leito. Melhor 
para fibrose avançada (f3-f4, menos preciso em f2-f3.
b Aprovado pela FDA para adultos e crianças. Valor de corte para fibrose 
avançada: 9,9 KpAA 95% sens 77% espec).
c Menor acurácia em obesos. Combinação com escores de fibrose melhora 
precisão diagnóstica.
 Elastografia por RM baseia-se em rigidez hepática, como a ET, mas usa RM ao 
invés de US. Melhor que ET para distinguir estágios intermediários (f2-f3.
a Maior acurácia em qualquer grau de fibrose.
b Desvantagens: alto custo, equipe especializada e disponibilidade limitada.
Balonização dos hepatócitos, caracterizada por tumefação dos hepatócitos, citoplasma pálido e 
núcleo aumentado hipercrômico.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 10
Estadiamento da EHNA
 Grau 1  Discreta
Esteatose: macrovacuolar predominante  33% até 66% dos lóbulos;
Balonização: ocasional em hepatócitos de zonas 3;
Inflamação lobular: discreta, esparsa e mista (leucócitos polimorfonucleares e 
mononucleares);
Inflamação portal: ausente ou discreta.
 Grau 2  Moderada
Esteatose: qualquer grau e usualmente mista, macrovesicular e microvacuolar;
Balonização: presente na zona 3;
Inflamação lobular: leucócitos polimorfonucleares podem ser notados 
associados a hepatócitos balonizados, fibrose pericelular; inflamação crônica 
pode ser vista;
Inflamação portal: discreta a moderada.
 Grau 3  Intensa
Esteatose:  66%, tipo misto macrovesicular e microvacuolar.
Balonização: intensa, predominante na zona 3;
Inflamação lobular: esparsa aguda e crônica; leucócitos polimorfonucleares 
podem aparecer
concentrados nas zonas 3 de balonização e fibrose perissinusoidal.
Inflamação portal: discreta a moderada.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 11
Estratégias de diagnóstico e acompanhamento
Estratégia ideal ainda não definida.
EASL e AISF recomendam: escores séricos não invasivos NFS e FIB4 para excluir 
fibrose significativa, elastografia transitória ET se os escores forem inconclusivos 
e biópsia hepática para suspeita de fibrose avançada. Acompanhamento indicado:
Baixo risco de fibrose avançada: monitoramento clínico, laboratorial e por 
imagem a cada 2 anos.
Evidência de fibrose ou EHNA: rastreamento anual.
Cirrose: avaliação a cada 6 meses para vigilância de carcinoma hepatocelular.
Diretrizes NICE Diretrizes AASLD
Descoberta incidental de DHGNA  rastrear
fibrose avançada por ELF.
1ª linha para detectar fibrose avançada: NFS e
FIB4, elastografia transitória ou
RMElastográfica.
Se ELF   a cada 3 anos repetir para
adultos e 2 anos para crianças.
Sem recomendações detalhadas para
seguimento.
Crianças/jovens com DM2 ou síndrome
metabólica, sem esteatose na
ultrassonografia → reavaliação a cada 3 anos
Indicação de biópsia
Padrão-ouro no diagnóstico de EHNA e estadiamento da fibrose hepática. 
Limitações: invasivo e de alto custo, sujeito a erros de amostra, falta de consensos 
sobre os critérios que definam EHNA e risco potencial de sangramento no local de 
inserção da agulha.
NICE: única diretriz que não recomenda reservar a biópsia para incerteza diagnóstica 
e suspeita de doença hepática avançada associada à DHGNA.
Tratamento
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 12
Não farmacológico
 Mudança do estilo de vida: alteração dos hábitos alimentares, realização de 
atividades físicas, redução lenta, gradual e persistente do peso e melhora de 
enzimas hepáticas e infiltração gordurosa.
 Tabagismo e álcool: fator de risco independente (evitar cigarro) e restrição 
máxima de álcool em esteatose, proibição em cirrose.
 Dieta: rica em fibras, baixo a médio teor de carboidratos 4045%, baixíssimo 
teor de gorduras saturadas e trans, dieta do Mediterrâneo recomendada. Evitar 
bebidas açucaradas, fast-food e consumo excessivo de frutose.
 Perda de peso 5% do peso corporal melhora a esteatose,  10% pode melhorar 
a necroinflamação e fibrose. Perda rápida pode piorar fibrose e inflamação 
portal. Ideal: 1,6 kg/semana.
 Atividade física: essencial, adesão muito baixa 20% em 2 anos), mesmo sem 
perda de peso reduz enzimas hepáticas, associação com dieta hipocalórica  
200 min/semana de caminhada → melhora esteatose e necroinflamação em 1 
ano.
Farmacológico
Objetivo: direcionado à causa principal da DHGNA, sobrepeso/obesidade o fator 
determinante é a perda ponderal, indicação prioritária em EHNA para reduzir 
inflamação, balonização e fibrose.
 Glitazonas
Melhora a sensibilidade à insulina e a histologia hepática (reduz esteatose, 
necrose e inflamação).
Induz redução da fibrose hepática, especialmente em pacientes com DM2.
Estudos demonstraram reversão da EHNA em curto prazo.
Metanálises indicam benefício em pacientes com fibrose avançada F3
F4.
Efeitos colaterais: ganho de peso, edema, aumento do risco de fraturas 
osteoporóticas e insuficiência cardíaca congestiva.
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 13
 Vitamina E (antioxidante)
Baseia-se no papel do estresse oxidativo na progressão da DHGNA.
Estudos PIVENS e TONIC demonstraram benefício em pacientes não diabéticos.
Melhora a inflamação, a balonização e a esteatose, mas não tem efeito sobre a 
fibrose.
Segurança a longo prazo questionável
 Outros fármacos: análogos do GLP1 (liraglutida), inibidores do SGLT2, ácidos 
graxos poli-insaturados ômega-3, probióticos e simbióticos e compostos herbais.
💡 Metformina não é recomendada para EHNA, com eficácia limitada. 
Liraglutida possui resultados promissores,mas ainda em estudo.
💡 PGZ e vitamina E são os principais fármacos indicados para EHNA. PGZ é 
mais eficaz, mas tem efeitos colaterais adversos relevantes. Vitamina E 
melhora inflamação, mas não a fibrose.
Medicamento Mecanismo de ação Evidências e resultados Recomendações atuais
Liraglutida
GLP1
Redução da
lipogênese hepática,
resistência à insulina e
inflamação
Estudos mostram maior
taxa de resolução da
EHNA e menor piora da
fibrose
Ainda em estudo,
necessitando de maior
duração
Empaglifozina
SGLT2
Redução da glicose e
melhora da gordura
Estudo ELIFT mostrou
redução de ALT e
Promissor, mas novos
estudos são
Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 14
Medicamento Mecanismo de ação Evidências e resultados Recomendações atuais
gordura hepática necessários
Canagliflozina
SGLT2
Redução dos níveis de
enzimas hepáticas
AST, ALT, GGT
Metanálise com 6.745
pacientes mostrou
redução de AST, ALT e
GGT
Promissor, mas novos
estudos são
necessários
Atorvastatina
Possível melhora em
testes hepáticos e
ultrassonografia
Estudos limitados,
possível melhora em
exames hepáticos
Sem contraindicação
em DHGNA, mas sem
recomendação
específica
Rosuvastatina Redução bioquímica e
histológica da EHNA
Estudo pequeno
mostrou melhora em
95% dos pacientes
com EHNASem
Sem contraindicação
em DHGNA, estudos
ainda limitados
Ezetimiba
Possível redução da
fibrose hepática
Estudo randomizado
mostrou redução da
fibrose hepática
Evidências limitadas e
contraditórias
Ômega-3
Ligantes do PPARy,
possível efeito na
DHGNA
Estudos falharam em
demonstrar benefício
consistente
Não recomendado
especificamente para
DHGNA
Elafibranor
Melhora do perfil
lipídico e redução da
gordura hepática
Estudo randomizado
mostrou melhora da
esteatose e fibrose
Aguardando resultados
de estudos fase 3
Probióticos-
simbióticos
Modulação da
microbiota intestinal,
redução de ALT e AST
Estudos demonstram
redução de enzimas
hepáticas e escores de
fibrose
Efeito potencial, mas
mais pesquisas são
necessárias
Resveratrol
Antioxidante natural,
pode contribuir para a
melhora da DHGNA
Estudos sugerem
benefício, mas
precisam ser
confirmados
Precisa de mais
estudos para
estabelecer eficácia e
dose
Cirúrgico
CB é uma abordagem promissora para pacientes obesos com DHGNA e EHNA. 
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Doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA 16