A interação multifatorial da dieta, do microbioma e do controle do apetite

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<p>Anais da Sociedade de Nutrição (2015),74,235–244 © The Authors 2015</p><p>Publicado pela primeira vez on-line em 23 de janeiro de 2015</p><p>doi:10.1017/S0029665114001670</p><p>O Nutrition Society Summer Meeting 2014 foi realizado na Universidade de Glasgow de 14 a 17 de julho de 2014.</p><p>Conferência sobre 'Carboidratos na saúde: amigos ou inimigos' Simpósio</p><p>3: Carboidratos não digeríveis, microbiota intestinal e obesidade</p><p>A interação multifatorial da dieta, do microbioma e do controle do apetite:</p><p>conhecimento atual e desafios futuros</p><p>Bernard M. Corfe1*, Charlotte J. Harden1, Mateus Touro2e Iveta Garaiova3</p><p>1Grupo de Pesquisa em Gastroenterologia Molecular, Unidade Acadêmica de Oncologia Cirúrgica, Departamento de Oncologia,</p><p>Universidade de Sheffield, Beech Hill Road, Sheffield S10 2RX, Reino Unido</p><p>2Divisão de Organismos e Meio Ambiente, Escola de Biociências de Cardiff, Universidade de Cardiff, Cardiff CF10 3AX, Reino Unido</p><p>3Cultech Ltd, Departamento de Pesquisa, Port Talbot SA12 7BZ, Reino Unido</p><p>A recente disponibilidade de tecnologias de sequenciação de ácidos nucleicos de alto rendimento fez</p><p>avançar rapidamente abordagens para analisar o papel do microbioma intestinal na governação da saúde</p><p>humana, incluindo a saúde intestinal, e também a saúde metabólica, cardiovascular e mental,entre</p><p>outros.Estudos científicos recentes sugerem que as perturbações no consumo de energia (IE) a nível da</p><p>população não podem ser responsáveis pela actual epidemia de obesidade, e trabalhos significativos</p><p>estão a investigar o papel potencial do microbioma e, em particular, dos seus produtos metabólicos,</p><p>nomeadamente SCFA, predominantemente acetato, propionato e butirato, sendo este último uma fonte</p><p>de energia para o epitélio do intestino grosso. O rendimento energético dos resíduos alimentares pode</p><p>ser um fator significativo que influencia o balanço energético. Esta revisão postula que a contribuição</p><p>para a IE é governada pela composição da dieta da IE (não apenas pelas fibras), pela composição do</p><p>microbioma e pelos níveis de atividade física. Além disso, levantamos a hipótese de que estes factores não</p><p>existem num estado estacionário, mas são dinâmicos, com efeitos tanto a curto como a médio prazo na</p><p>regulação do apetite. Sugerimos que as estratégias de modelagem existentes para a dinâmica bacteriana,</p><p>especificamente para o crescimento em cultura de quimiostatos, são úteis na compreensão da interação</p><p>dinâmica entre dieta, atividade e organização microbiômica. Tais abordagens podem ser informativas na</p><p>otimização da aplicação da terapia dietética e microbiana para promover a saúde.</p><p>Fibra: Microbioma: Apetite: Obesidade: SCFA</p><p>Visão geral metaexometaboloma. Componentes bem conhecidos incluem o</p><p>acetato, propionato e butirato de SCFA, o último dos quais é</p><p>uma fonte de energia para o epitélio do intestino grosso.(5), bem</p><p>como um inibidor da desacetilação de histonas (e, portanto, da</p><p>determinação do destino celular)(6). O rendimento energético</p><p>dos resíduos alimentares que entram no intestino grosso pode</p><p>representar até 10% do IE(7)e é, portanto, um fator significativo</p><p>que influencia o equilíbrio energético. O tema norteador desta</p><p>revisão é que esta contribuição para a IE é governada pela IE,</p><p>pela composição da dieta, pela composição do microbioma e</p><p>pelos níveis de atividade física. Além disso, levantamos a</p><p>hipótese de que estes factores não existem num estado</p><p>estacionário, mas são dinâmicos, com efeitos tanto a curto</p><p>como a médio prazo.</p><p>A disponibilidade de tecnologias de sequenciação de ácidos</p><p>nucleicos de alto rendimento facilitou uma série de novas</p><p>abordagens para analisar o papel do microbioma intestinal na</p><p>governação da saúde humana(1). As técnicas modernas sugerem um</p><p>papel para a manutenção do microbioma, não só da saúde</p><p>intestinal, mas também de condições sistémicas, incluindo a saúde</p><p>cardiovascular(2), saúde mental(3)e obesidade(3). Apesar do amplo</p><p>foco da mídia no consumo excessivo de energia (IE), estudos</p><p>científicos recentes sugerem que as perturbações do IE ao nível da</p><p>população não podem ser responsáveis pela atual epidemia de</p><p>obesidade.(4). O microbioma é responsável pela produção de um</p><p>sistema altamente complexo e altamente dinâmico</p><p>Abreviações:IE, ingestão energética; FFAR, receptores de ácidos graxos livres; GI, gastrointestinal; IGN, gliconeogênese intestinal.</p><p>* Autor correspondente:Dr. B. Corfe, e-mail bmcorfe@shef.ac.uk</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>An</p><p>ai</p><p>s</p><p>da</p><p>S</p><p>oc</p><p>ie</p><p>da</p><p>de</p><p>d</p><p>e</p><p>N</p><p>ut</p><p>riç</p><p>ão</p><p>Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com</p><p>http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1017/S0029665114001670&domain=pdf</p><p>http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1017/S0029665114001670&domain=pdf</p><p>http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1017/S0029665114001670&domain=pdf</p><p>http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1017/S0029665114001670&domain=pdf</p><p>http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1017/S0029665114001670&domain=pdf</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution</p><p>236 BM Corfee outros.</p><p>Figura 1. (color online) Uma ontologia química para fibra. Acessado de ChEBI (www.chebi.ebi.ac.uk), 8 de julho de</p><p>2014.</p><p>na regulação do apetite. Existe, portanto, potencial para</p><p>modular esta componente da IE através de uma série de</p><p>modalidades para promover a saúde.</p><p>prejudicar a digestão ou absorção intraluminal: esta</p><p>definição é pessoal, com cada um de nós tendo</p><p>potencialmente um perfil diferente de fibras? Por fim,</p><p>introduz uma componente de origem, neste caso botânica,</p><p>que levanta a questão de como os fungos se enquadram</p><p>nesta classificação. A definição foi ampliada para incluir um</p><p>aspecto de funcionalidade na seguinte declaração do</p><p>Comitê Consultivo Científico sobre Nutrição (SACN):</p><p>Fibra/resíduo alimentar</p><p>Escopo das definições de fibra alimentar</p><p>A fibra é um componente da dieta altamente complexo e</p><p>definido de forma inconsistente. As abordagens para a</p><p>definição variam do bioquímico ao fisiológico e ao funcional. A</p><p>definição Englyst, por exemplo, é 'polissacarídeos não</p><p>amiláceos'(8). Isto está de acordo com outras definições dentro</p><p>da nutrição, embora seja notável pelo elemento de exclusão</p><p>que coloca as fibras na classe geral dos polissacarídeos fora da</p><p>subclasse dos amidos.Figura 1fornece indicação de nível</p><p>superior da potencial complexidade química desta ontologia</p><p>(acessada em ChEBI). No entanto, cada ponto final dentro desta</p><p>ontologia mascara outros fatores, incluindo o grau de</p><p>polimerização: a natureza e a extensão da polimerização das</p><p>cadeias laterais em qualquer estrutura polissacarídica. Contra</p><p>esta definição rígida está a versão adotada pela Associação de</p><p>Químicos Agrícolas Oficiais por Prosky(9), que as fibras são</p><p>«restos de células vegetais resistentes à digestão pelas enzimas</p><p>digestivas humanas». Esta definição introduz um componente</p><p>fisiológico, na medida em que a resistência à digestão implica a</p><p>fisiologia humana, mas a sua relevância para indivíduos não</p><p>humanos e seres humanos com capacidade digestiva anormal é</p><p>questionável. Por exemplo, a fibra é diferente para animais com</p><p>diferentes perfis de enzimas digestivas? Além disso, qual é a</p><p>relação entre fibra e medicina personalizada? Por exemplo, no</p><p>caso de um erro inato do metabolismo que pode</p><p>A SACN considera que um material pode ser considerado fibra</p><p>alimentar se for resistente à digestão e absorção no intestino delgado</p><p>e tiver um efeito fisiológico demonstrável potencialmente associado a</p><p>benefícios para a saúde do corpo, como aumentar o volume das fezes,</p><p>diminuir o tempo de trânsito intestinal ou diminuir glicemia pós-</p><p>prandial. A evidência apenas do aumento da fermentação no intestino</p><p>não deve ser incluída nesta definição, uma vez que, embora tenha um</p><p>efeito direto sobre a microflora, também deve ser demonstrado que</p><p>tem um benefício demonstrável para o hospedeiro para</p><p>ser</p><p>considerado como fibra alimentar.</p><p>Declaração SACN de agosto de 2008</p><p>Esta extensão da definição de Prosky inclui e exemplifica os</p><p>benefícios da fibra para a saúde, embora tais vantagens sejam</p><p>notoriamente difíceis de demonstrar e atribuir. Além disso,</p><p>reconhece que as funcionalidades podem ocorrer fora do</p><p>intestino, implicando mecanismos indiretos, embora outras</p><p>classes de compostos que potencialmente produzam os</p><p>mesmos efetores intermediários sejam excluídas desta</p><p>definição. A declaração SACN não reflete a fonte (botânica ou</p><p>outra) da fibra, mas introduz dificuldades na definição de fibras</p><p>em termos potencialmente personalizados.</p><p>Este cinismo alargado sobre as definições convencionais poderia</p><p>ser associado a uma observação simples e unificadora: as bactérias</p><p>não conseguem ler artigos de investigação ou declarações de</p><p>posição. A extensão dos compostos que atingem o cólon tem</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>An</p><p>ai</p><p>s</p><p>da</p><p>N</p><p>ut</p><p>rit</p><p>io</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>A interação multifatorial da dieta, do microbioma e do controle do apetite 237</p><p>Figura 2.Uma definição alternativa de fibra. Baseado em Hae outros.(11)esta definição abrange todo o</p><p>material capaz de entrar no cólon (efluente ileocecal; ICE), disponível para o metabolismo microbiano.</p><p>Alguns componentes são prontamente metabolizados, alguns altamente resistentes ao metabolismo.</p><p>foi demonstrado,entre outros,em estudos de cascas de</p><p>amêndoas cortadas diferencialmente, que revelaram produzir</p><p>uma variedade de macro e micronutrientes(10). Pode-se,</p><p>portanto, argumentar que o ambiente do cólon não é nutrido</p><p>apenas por fibras, mas pela totalidade do efluente ileocecal: o</p><p>material que passa através da válvula ileocecal, intacto ou</p><p>parcialmente digerido, seja de origem vegetal, animal ou</p><p>fúngica, seja polissacarídeo ou não. Para efeitos de uma revisão</p><p>das interações entre as fibras e o microbioma, esta definição</p><p>facilita todo o escopo da interação potencial entre os fatores</p><p>dietéticos e o microbioma na compreensão da produção do</p><p>exometaboloma. Nosso conceito de efluente ileocecal se</p><p>assemelha à definição de fibra proposta por Ha 'Qualquer</p><p>componente dietético que atinge o cólon sem ser absorvido por</p><p>um intestino humano saudável'(11). Os autores assimilam</p><p>criticamente os efeitos abrangentes da fibra, reproduzidos em</p><p>Figura 2; a divisão entre fibras fermentáveis e não</p><p>fermentáveis. As fibras fermentáveis são geralmente</p><p>degradadas progressivamente em produtos finais metabólicos,</p><p>incluindo SCFA.</p><p>esgotado na circulação devido ao metabolismo da mucosa.</p><p>Outros exometabólitos importantes incluem glicose, vitaminas e</p><p>precursores de neuropeptídeos. O trato gastrointestinal (GI)</p><p>possui um painel de tipos de células que detectam e respondem</p><p>a essas moléculas; esta interação está ligada ao sistema</p><p>nervoso e, portanto, ao eixo intestino-cérebro(15).</p><p>Microbioma</p><p>O trato gastrointestinal humano abriga um ecossistema microbiano</p><p>muito complexo com mais de 100 trilhões de microrganismos, dez</p><p>vezes maior que o número total de células humanas no corpo. As</p><p>bactérias associadas ao homem são dominadas por dois filos;</p><p>Firmicutes e Bacteroidetes, com Proteobacteria, Actinobacteria e</p><p>Verrucomicrobia presentes em proporções menores(16,17), e cada filo</p><p>contendo muitas espécies bacterianas diferentes(18).A microbiota</p><p>intestinal desempenha um papel importante no metabolismo, na</p><p>função imunológica, na proteção do hospedeiro contra patógenos e</p><p>na comunicação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o</p><p>sistema nervoso central(19). A disbiose, um estado aberrante de</p><p>desequilíbrio da microbiota intestinal, tem sido associada a uma</p><p>diversidade de doenças e síndromes, como doença inflamatória</p><p>intestinal, síndrome do intestino irritável, cancro colorretal, atopia,</p><p>ansiedade, depressão, diabetes tipo II e síndrome metabólica. O</p><p>papel da microbiota intestinal na obesidade tem sido de particular</p><p>interesse, especialmente tendo em conta que a prevalência global</p><p>da obesidade, tanto em crianças como em adultos, está a aumentar</p><p>rapidamente.(20), e é uma das principais causas de incapacidade e</p><p>morte evitáveis. A obesidade resulta de um balanço energético</p><p>positivo líquido sustentado, em que o IE excede a produção de</p><p>energia. Além disso, as diferenças de acolhimento no</p><p>A natureza do exometaboloma</p><p>Os principais produtos resultantes desta fermentação são o acetato,</p><p>butirato e propionato de SCFA, que podem ser utilizados para</p><p>lipídios ou gliconeogênese.(12). Estima-se que os AGCC forneçam</p><p>10% da energia total da dieta em seres humanos, e as células</p><p>epiteliais do hospedeiro obtêm 60-70% do seu fornecimento de</p><p>energia a partir dos AGCC, particularmente do butirato.(13). O</p><p>acetato e o propionato são transportados através da mucosa e para</p><p>o portal hepático e podem ser detectados na circulação sistêmica(14)</p><p>embora as concentrações circulantes de butirato sejam</p><p>desproporcionalmente</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>Pr</p><p>oc</p><p>ed</p><p>im</p><p>en</p><p>to</p><p>s</p><p>da</p><p>N</p><p>ut</p><p>riç</p><p>ão</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>238 BM Corfee outros.</p><p>capacidade de armazenar e gastar energia contribui para a obesidade(21).</p><p>Um novo mas crescente conjunto de evidências sugere que a microbiota</p><p>intestinal, através do seu papel como interface entre os nutrientes e o</p><p>hospedeiro, pode ajudar na regulação do peso corporal. A microbiota</p><p>intestinal pode afetar a aquisição de nutrientes e a colheita de energia,</p><p>bem como produzir exometabólitos que, por sua vez, podem regular as</p><p>vias metabólicas do hospedeiro(6,22).</p><p>As primeiras indicações de que a microbiota intestinal estava</p><p>envolvida na obesidade surgiram quando ratos com obesidade</p><p>metabólica, com uma mutação no gene da leptina, demonstraram</p><p>ter uma microbiota significativamente diferente em comparação</p><p>com ratos sem a mutação.(23). Investigações adicionais indicaram</p><p>que a proporção de Firmicutes para Bacteroidetes na microbiota</p><p>intestinal de camundongos obesos foi alterada em favor de</p><p>Firmicutes, enquanto camundongos magros foram dominados por</p><p>Bacteroidetes(24). Em seres humanos, a composição da microbiota</p><p>intestinal pode responder a alterações no peso corporal e é alterada</p><p>em indivíduos obesos em comparação com indivíduos não obesos(18</p><p>). Bacteroidetes podem responder à IE porque seus níveis</p><p>aumentam quando o peso corporal é reduzido após uma dieta com</p><p>baixo teor de energia(25), embora numerosos estudos em humanos</p><p>não tenham conseguido demonstrar uma relação consistente entre</p><p>a obesidade e a proporção de Firmicutes para Bacteroidetes em</p><p>ambos os níveis de filo e espécie(26).</p><p>Prevotellaceae produtoras de hidrogênio e Archaea</p><p>metanogênicas que utilizam hidrogênio foram mais abundantes</p><p>em indivíduos obesos, sugerindo uma maior captação de</p><p>energia no intestino grosso para a transferência de hidrogênio</p><p>entre espécies bacterianas e arqueais(27). Mudanças na</p><p>composição da microbiota intestinal têm sido associadas (i) à</p><p>supressão do fator adipócito induzido pelo jejum intestinal, que</p><p>é um fator que contribui para o aumento da deposição de</p><p>gordura(28); (ii) aumento da capacidade de extrair energia dos</p><p>alimentos; (iii) inflamação de baixo grau devido à ativação de</p><p>receptores toll-like, produção de endotoxinas e citocinas pró-</p><p>inflamatórias(29,30). Aproximadamente 5% da energia ingerida é</p><p>perdida nas fezes e na urina(31). A carga alterada de nutrientes</p><p>durante um período de 3 dias induziu alterações na microbiota</p><p>intestinal em indivíduos obesos e não obesos, apesar das</p><p>diferenças estatisticamente significativas na composição do</p><p>microbioma magro e obeso no início do estudo sob uma dieta</p><p>de manutenção de peso(32). No caso de indivíduos magros, foi</p><p>observado um aumento de 20% em Firmicutes (e uma</p><p>diminuição correspondente em Bacteroidetes) durante o</p><p>período de 3 dias e foi associado a 627·Aumento de 60 kJ (150</p><p>kcal) na absorção de energia.</p><p>SCFA</p><p>têm sido implicados em doenças metabólicas, incluindo</p><p>obesidade(33). Níveis mais elevados de SCFA fecais,</p><p>principalmente butirato e propionato, foram relatados em</p><p>adultos obesos(34)e crianças(35), em comparação com indivíduos</p><p>magros. Mudanças na concentração e proporção de SCFA</p><p>individuais podem estar alinhadas com mudanças nos grupos</p><p>bacterianos presentes(12,35).</p><p>Figura 3.Pneus de regulação do apetite pelo SCFA.</p><p>estimulação ambiental. Estas teorias homeostáticas</p><p>eclipsam que sugeriam que a alimentação corresponde ao</p><p>défice ou excesso de energia/nutrientes(37), mas é provável</p><p>que um conjunto de fatores homeostáticos e não</p><p>homeostáticos complexos determine a expressão geral do</p><p>apetite. O apetite é normalmente descrito em termos de</p><p>fome, saciedade e saciedade. A fome está associada ao</p><p>vazio do estômago, irritabilidade e tontura(36). No entanto,</p><p>os seres humanos podem e demonstram fome por outras</p><p>razões: o cheiro, a visão ou mesmo o pensamento de</p><p>comida podem iniciar a alimentação.(38). Comer desencadeia</p><p>uma cascata de sinais metabólicos que podem suprimir a</p><p>fome e inibir o consumo adicional(39). A saciedade é o ponto</p><p>de satisfação que resulta no término da refeição(38,40,41). A</p><p>saciedade é o período de saciedade (modificável) pós-</p><p>ingestão que influencia o momento da próxima refeição.(42).</p><p>O apetite é controlado por múltiplos sinais fisiológicos</p><p>integrados (verFigura 3). Os sinais de curto prazo ajudam a</p><p>regular o início e o término da refeição, enquanto os sinais</p><p>humorais de longo prazo desempenham um papel central na</p><p>regulação do peso corporal.(43). Esta estrutura conceitual para</p><p>examinar o impacto da alimentação é continuamente atualizada</p><p>para representar um número crescente de fatores que</p><p>abrangem eventos fisiológicos e metabólicos periféricos e</p><p>respostas cerebrais que desempenham papéis importantes no</p><p>controle do apetite.(44). O trato GI responde à alimentação em</p><p>três fases integradas: cefálica, pós-ingestiva e pós-absortiva,</p><p>todas dependentes da transmissão nervosa parassimpática. A</p><p>fase cefálica ocorre no momento da seleção dos alimentos</p><p>Controle de apetite</p><p>Existem duas definições gerais de apetite(36). A primeira diz respeito</p><p>à preferência, selecção e ingestão alimentar e à motivação para</p><p>comer, enquanto a segunda refere-se aos aspectos qualitativos e</p><p>sensoriais dos alimentos, incluindo o impacto da</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>Pr</p><p>oc</p><p>es</p><p>so</p><p>d</p><p>o</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>A interação multifatorial da dieta, do microbioma e do controle do apetite 239</p><p>Tabela 1.Os produtos secretores das células enteroendócrinas do</p><p>cólon e reto e suas ações</p><p>Os principais tipos de EEC no cólon são células D, células L e</p><p>células EnteroChromaffin(57). Embora todos os tipos de células</p><p>possam ser encontrados ao longo do cólon, as enterocromafins são</p><p>as mais abundantes e as células D as menos abundantes, com um</p><p>aumento progressivo na proporção de células L ao longo do eixo</p><p>ceco-retal. Conforme resumido na presente revisão, estas células</p><p>abrigam peptídeos / hormônios envolvidos na regulação do apetite,</p><p>incluindo o peptídeo YY, o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, o</p><p>peptídeo 2 semelhante ao glucagon e a oxintomodulina.</p><p>Curiosamente, a subclasse EnteroChromaffin também contém</p><p>serotonina e relatórios sugerem que até 95% da serotonina do</p><p>corpo pode existir no intestino.(58). A serotonina tem sido implicada</p><p>na regulação do apetite, no controle do humor e na regulação do</p><p>trânsito intestinal. Isto sustenta ligações plausíveis entre o conteúdo</p><p>luminal, a motivação para comer e aspectos mais amplos da</p><p>regulação do conteúdo colorretal através da modulação do tempo</p><p>de trânsito. Esses fatores serão explorados com mais detalhes</p><p>posteriormente.</p><p>Os SCFA são importantes componentes de sinalização no</p><p>eixo intestino-cérebro, o sistema de comunicação entre o</p><p>intestino e o cérebro(19,59)que interage diretamente com as</p><p>células endócrinas do intestino e estimula a secreção do</p><p>peptídeo YY ativando dois receptores acoplados à proteína G.</p><p>Os enteroendócrinos carregam em sua superfície receptores de</p><p>ácidos graxos livres (FFAR) que têm afinidade diferencial por</p><p>SCFA e que sinalizam a liberação de hormônios apetitivos do</p><p>EEC(60). Como componentes do exometaboloma, os AGCC</p><p>atuam, portanto, como moléculas-chave que governam a via de</p><p>detecção-sinalização que liga o metabolismo luminal à</p><p>regulação do apetite.</p><p>Nosso grupo identificou recentemente outro mecanismo de</p><p>ação plausível. Um conjunto significativo de literatura sugere</p><p>que o butirato é um potente regulador do número de células</p><p>em proliferação na cripta do cólon. Recentemente</p><p>demonstramos uma associação inversa entre SCFA e o número</p><p>de células EEC na cripta(61). A modelagem matemática sugere</p><p>que o SCFA pode modular as vias de diferenciação na saída do</p><p>compartimento das células-tronco(62). Tomados em conjunto,</p><p>estes dados sugerem dois possíveis pneus de regulação do</p><p>apetite pós-ingestivo pelo exometaboloma: (1) uma resposta</p><p>aguda em termos de regulação da libertação de hormonas</p><p>anorexígenas; (2) uma modulação adaptativa do número de EEC</p><p>e, portanto, dos conjuntos disponíveis de hormônios</p><p>reguladores do apetite.</p><p>Peptídeo</p><p>5-HT</p><p>Ações</p><p>Motilidade intestinal; secreção intestinal; visceral</p><p>sensação; redução do apetite Estimula a</p><p>proliferação de enterócitos na mucosa;</p><p>inibe o esvaziamento gástrico</p><p>Efeito incretina; retarda o esvaziamento gástrico;</p><p>saciedade pós-prandial, inibe a ingestão de energia</p><p>Estimula a proliferação de enterócitos na mucosa,</p><p>aumenta a capacidade digestiva e de absorção do</p><p>intestino, inibe a secreção gástrica</p><p>Inibe o esvaziamento gástrico, reduz a motilidade gástrica,</p><p>inibe a ingestão de alimentos</p><p>Inibe o esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal;</p><p>inibe a secreção de ácido gástrico e a função exócrina</p><p>pancreática; suprime o apetite; estimula a proliferação</p><p>de enterócitos na mucosa Hormônio inibitório principal</p><p>da função endócrina e exócrina digestiva; estimula o</p><p>peristaltismo colônico; potencial para reduzir a</p><p>ingestão de alimentos</p><p>Glicetina</p><p>GLP-1</p><p>GLP-2</p><p>Oxintomodulina</p><p>PYY</p><p>Somatostatina</p><p>5-HT, serotonina; PYY, peptídeo YY; GLP-1, peptídeo 1 semelhante ao glucagon; GLP-2, peptídeo 2</p><p>semelhante ao glucagon.</p><p>Tabela retirada de Gunawardene Corfe & Staton(57)com informações adicionais</p><p>de(81–83).</p><p>e ingestão precoce, sendo assim estimulada por processos</p><p>condicionados e fatores organolépticos(45,46). Sustenta-se</p><p>que os sinais de saciedade pós-ingestiva surgem em grande</p><p>parte da distensão mecânica, enquanto os sinais do trato GI</p><p>derivam predominantemente dos efeitos químicos dos</p><p>alimentos.(47). Em contraste, os efeitos pós-absortivos são o</p><p>resultado da interação entre os hormônios e a região</p><p>hipotalâmica do cérebro que responde às concentrações</p><p>flutuantes de nutrientes na veia porta, no plasma e no</p><p>cérebro.</p><p>Impacto do exometaboloma no apetite pós-ingestivo</p><p>regulamento</p><p>Estudos humanos de referência demonstraram que infusões de</p><p>nutrientes intestinais podem reduzir a ingestão de alimentos com</p><p>efeitos rápidos(48–50), indicando que os sinais de saciedade devem</p><p>originar-se do intestino e também da pós-absorção. Numerosos</p><p>hormônios, neurotransmissores e peptídeos estimulam respostas</p><p>orexígenas ou anorexígenas. Muitos hormônios peptídicos são</p><p>produzidos no trato GI e liberados em resposta a estímulos</p><p>nutricionais. Os hormônios anorexígenos incluem colecistocinina,</p><p>peptídeo semelhante ao glucagon-1 e -2, polipeptídeo</p><p>insulinotrópico dependente de glicose, oxintomodulina,</p><p>polipeptídeo pancreático, peptídeo histidina isoleucina, peptídeo</p><p>histidina valina, peptídeo YY e somatostatina)(51,52). As células</p><p>enteroendócrinas (EEC) representam <1% da população de células</p><p>da mucosa, mas formam o maior sistema endócrino do homem(53), e</p><p>é preenchido por EEC distribuídos individualmente que liberam uma</p><p>porção muito significativa de hormônios reguladores do apetite(54)(</p><p>tabela 1). Os EEC</p><p>têm uma morfologia característica em forma de</p><p>frasco e foram divididos em pelo menos dezesseis subtipos</p><p>celulares com base nos principais produtos que produzem e</p><p>secretam.(55), embora este modelo seja contestado e um continuum</p><p>de tipos de células também tenha sido proposto(56).</p><p>Impacto do exometaboloma no apetite pós-absortivo</p><p>regulamento</p><p>Os sinais pós-absortivos são estimulados pela entrada de</p><p>nutrientes na veia porta do fígado ou pela flutuação das</p><p>concentrações de nutrientes no plasma e no cérebro.(63). Esses</p><p>sinais atuam (através da região hipotalâmica do cérebro e do</p><p>nervo vago) na periferia e no sistema nervoso central e também</p><p>interagem com hormônios de adiposidade de ação prolongada</p><p>(como a leptina) que ajudam a regular o peso corporal. ibid.</p><p>Duas áreas principais são impactadas pelo exometaboloma: via</p><p>gliconeogênese intestinal (IGN) e através da detecção</p><p>pansistêmica de propionato.</p><p>A gliconeogênese tem sido vista até recentemente como um</p><p>fenômeno principalmente hepático e renal, e não está</p><p>positivamente associada à saúde, refletindo o excesso de energia.</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>An</p><p>ai</p><p>s</p><p>da</p><p>S</p><p>oc</p><p>ie</p><p>da</p><p>de</p><p>d</p><p>e</p><p>N</p><p>ut</p><p>riç</p><p>ão</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>240 BM Corfee outros.</p><p>potencial de intervenção microbiana(70); intervenções</p><p>probióticas também mostraram impacto na atividade cerebral(</p><p>71)e no resultado cognitivo(72). Revisões recentes sugeriram</p><p>potenciais mecanismos de ação, incluindo modulação da</p><p>sinalização aferente por SCFA, respostas mediadas por citocinas</p><p>desencadeadas através de receptores do tipo Toll na mucosa</p><p>que respondem ao microbioma e modulação da sinalização</p><p>mediada pelo ácido γ-aminobutírico(15). À medida que está a</p><p>surgir uma forte base de evidências sobre o papel do</p><p>microbioma e do exometaboloma na governação do humor e</p><p>da cognição, parece provável que com o tempo isto se</p><p>estenderá até ao controlo do apetite na fase cefálica.</p><p>Modificação do microbioma por alteração do trânsito</p><p>(a analogia do quimiostato)</p><p>Embora a obesidade e os distúrbios relacionados com a obesidade</p><p>tenham sido associados a alterações na microbiota intestinal, menos</p><p>atenção tem sido dirigida à investigação dos aspectos do estilo de vida</p><p>da obesidade, tais como exercício e dieta, e o seu efeito no ambiente</p><p>microbiano e físico do tracto GI.(73). Num estudo recente, os atletas de</p><p>elite tinham uma microbiota intestinal significativamente mais</p><p>diversificada em comparação com grupos de controlo não-atléticos com</p><p>correspondência de tamanho (IMC elevado cerca de 30) e idade/sexo</p><p>(IMC < 25).(74). Como o grupo de atletas de elite também consumiu uma</p><p>dieta significativamente diferente, que fornecia diariamente mais energia</p><p>proveniente de carboidratos, proteínas e gordura em comparação com</p><p>os grupos de controle, o presente estudo sugeriu que tanto a dieta</p><p>quanto o exercício foram fatores determinantes na mudança da</p><p>diversidade microbiana intestinal. O exercício também demonstrou</p><p>diminuir o tempo de trânsito, particularmente através do cólon</p><p>descendente(74,75). Relatórios anteriores sugeriram, no entanto, que a</p><p>atividade física não melhora necessariamente o trânsito gastrointestinal</p><p>geral(76).</p><p>Pode ser conveniente, portanto, ver o cólon como um quimiostato,</p><p>uma forma de biorreator comumente usada, que tem sido aplicada em</p><p>ambientes microbiológicos para a determinação de parâmetros de</p><p>crescimento.Figura 5). Neste modelo simples, o ecossistema é</p><p>alimentado a uma taxa específica (a taxa de diluição) que também se</p><p>reflecte na taxa de produção de efluentes. A população dentro deste</p><p>sistema terá uma taxa de crescimento (μ)proporcional à taxa de diluição (</p><p>D).A uma certa taxa de diluição μmáx.é alcançado: a taxa máxima de</p><p>crescimento para uma espécie específica (no contexto de um</p><p>ecossistema, isso será para uma espécie específica, pois cada uma terá</p><p>um μ únicomáx.); neste ponto a espécie começará a diluir-se do sistema. A</p><p>taxa de diluição representa, portanto, uma pressão seletiva</p><p>extremamente forte sobre o microbioma. Conforme discutido nas seções</p><p>anteriores, a ingestão de fibras, bem como os níveis de atividade física,</p><p>influenciarão o tempo de trânsito, que é análogo à taxa de diluição em</p><p>um quimiostato. Os dados sugerem que os indivíduos que seguem dietas</p><p>ricas em fibras perdem mais energia nas fezes do que aqueles que</p><p>seguem dietas pobres em fibras e com conteúdo energético equivalente.</p><p>(77), apoiando um modelo em que a redução da colheita de energia está</p><p>associada a um factor que afecta o trânsito.</p><p>Argumentamos, portanto, que um efeito longitudinal</p><p>contribuinte da ingestão elevada de fibras, ou da elevada atividade</p><p>física, ou da combinação destes, é a modificação do microbioma,</p><p>exercendo uma pressão seletiva específica. Em contraste, valores</p><p>lentos excessivos para taxa de diluição,D,fornecerá</p><p>Figura 4. (colorir online) Via da gliconeogênese intestinal. PRO,</p><p>propionato; FFAR, receptor de ácidos graxos livres; MAS, butirato;</p><p>GK, glicose quinase; PC, fosfoenolpiruvato carboxiquinase; PEPC K,</p><p>fosfofenolpiruvato carboxiquinase; GLU, glicose; SGTL3,</p><p>cotransportador de glicose acoplado a sódio.</p><p>ingestão. Relativamente recentemente, o intestino foi</p><p>identificado como um local de gliconeogênese (distinguido</p><p>como IGN)(64). IGN é regulado tanto por butirato quanto por</p><p>propionato. O butirato atua controlando os níveis das enzimas</p><p>IGN na mucosa. Em contraste, o propionato é um substrato</p><p>para IGN e um regulador da atividade da enzima IGN mediada</p><p>pela sinalização FFAR3.Figura 4)(65). O presente artigo, portanto,</p><p>também sugere distinções emergentes entre os destinos e as</p><p>atividades do SCFA. A glicose produzida intestinalmente é</p><p>transportada para a veia porta hepática, onde é diretamente</p><p>detectada pelo cotransportador de glicose acoplado ao sódio.(66)</p><p>. Criticamente, em contraste com a gliconeogênese hepática e</p><p>renal, a IGN está associada a resultados positivos para a saúde(</p><p>65).</p><p>A regulação do apetite pós-ingestivo também pode ocorrer</p><p>ao nível da sinalização FFAR3. Há um reconhecimento crescente</p><p>de que os receptores da família FFAR, incluindo o FFAR3, são</p><p>expressos em uma ampla gama de tecidos, incluindo o adiposo</p><p>e o fígado. O papel do FFAR3 no tecido não intestinal é revisado</p><p>em outro lugar(67).</p><p>Impacto do exometaboloma na fase cefálica do</p><p>regulação do apetite</p><p>O impacto dos exometabólitos na fase cefálica do apetite</p><p>não foi bem explorado; no entanto, é razoável levantar a</p><p>hipótese de que contribui para os mecanismos mais amplos</p><p>de controle do apetite, uma vez que foram demonstrados</p><p>precedentes nas interações microbioma-humor. Por</p><p>exemplo, perturbações da flora intestinal têm sido</p><p>associadas à esquizofrenia e à depressão(68,69); intervenções</p><p>probióticas em modelos de camundongos demonstraram</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>An</p><p>ai</p><p>s</p><p>da</p><p>N</p><p>ut</p><p>rit</p><p>io</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>A interação multifatorial da dieta, do microbioma e do controle do apetite 241</p><p>Figura 5. (color online) Analogia entre o quimiostato e o cólon. ICE, efluente ileocecal. Imagem do</p><p>quimiostato: chemistry.about.com, imagem de dois pontos: www.clker.com</p><p>oportunidades para estes produtos microbianos interagirem com o</p><p>epitélio do hospedeiro, aumentando potencialmente a colheita de</p><p>energia do hospedeiro no caso do SCFA, e elevando a exposição a</p><p>sinalização pró-inflamatória e moléculas citotóxicas.</p><p>microbiota, combinada com estudos humanos bem concebidos,</p><p>tendo em conta todas as variáveis de confusão (por exemplo,</p><p>idade, sexo, etnia, dieta e factores genéticos), pode permitir-nos</p><p>identificar um consórcio específico de micróbios que contribuem</p><p>para a obesidade, elucidar os seus modos de ação por meio de</p><p>interações com hospedeiro e dieta e avaliar novas estratégias para</p><p>regular o equilíbrio energético em indivíduos obesos. Tais</p><p>estratégias podem, por exemplo, incluir abordagens para modificar</p><p>(ou restaurar a 'normalidade' da microbiota, a fim de restaurar o</p><p>equilíbrio energético. Foram observadas alterações na composição</p><p>da microbiota intestinal após o consumo de uma dieta com restrição</p><p>calórica em indivíduos com sobrepeso e obesos.(26). Existem</p><p>evidências inconclusivas sobre o efeito da suplementação com</p><p>lactobacilos e bifidobactérias, isoladamente ou em combinação com</p><p>prebióticos, no controle de peso em seres humanos(78–80). Como tal,</p><p>as estratégias de intervenção são uma abordagem atraente para a</p><p>gestão do apetite através da restauração do equilíbrio ecológico no</p><p>intestino.</p><p>Resumo e direções futuras</p><p>A questão de saber se as alterações na microbiota intestinal são</p><p>uma causa ou uma consequência da obesidade ainda permanece</p><p>obscura, embora as evidências de estudos observacionais e de</p><p>intervenção em seres humanos pareçam sugerir que tanto a</p><p>microbiota como a dieta desempenham um papel significativo na</p><p>regulação do peso corporal, começando pelo aniversário. Embora</p><p>tenha sido estabelecida a utilidade de modelos animais para a</p><p>realização de experiências mais controladas que investiguem as</p><p>diferenças entre a microbiota obesa e magra, a tradução para a</p><p>investigação em seres humanos revelou-se menos frutífera no</p><p>fornecimento de um consenso claro sobre o papel desempenhado</p><p>pelo equilíbrio entre as substâncias mais abundantes. filos</p><p>bacterianos no intestino humano. Na verdade, as evidências</p><p>emergentes indicam que mesmo o efeito de espécies bacterianas</p><p>individuais não pode ser desconsiderado do estudo. Isto significa</p><p>que avançar para a utilização de técnicas analíticas padronizadas e</p><p>de alta resolução para o levantamento do intestino</p><p>Principais conclusões e áreas para pesquisas futuras</p><p>Os principais pontos a considerar são: (1) As fibras são definidas de</p><p>forma inconsistente e uma supervisão da totalidade dos nutrientes</p><p>que entram no intestino grosso pode ser mais informativa.</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670Publicado on-line pela Cambridge University Press</p><p>Pr</p><p>oc</p><p>es</p><p>so</p><p>o</p><p>https://doi.org/10.1017/S0029665114001670</p><p>242 BM Corfee outros.</p><p>(2) Perturbações no microbioma estão associadas à</p><p>obesidade e ao aumento da captação de energia. A relação</p><p>entre a dieta e o microbioma e a saúde do hospedeiro é</p><p>mediada consideravelmente pelo exometaboloma. (3) A</p><p>maioria dos estudos até à data são associativos e é</p><p>necessário dar maior ênfase aos ensaios longitudinais ou</p><p>prospectivos. (4) A relação entre o exometaboloma e o</p><p>hospedeiro é dinâmica e multifatorial; é pouco provável que</p><p>as abordagens reducionistas produzam uma visão sobre os</p><p>benefícios para a saúde.</p><p>10. Mandalari G, Faulks RM, Rico GTe outros. (2008) Liberação de</p><p>proteínas, lipídios e vitamina E das sementes de amêndoa durante a</p><p>digestão.J Agric Alimentos Químicos56,3409–3416.</p><p>11. Ha MA, Jarvis MC & Mann JI (2000) Uma definição para fibra</p><p>alimentar.Eur J Clin Nutr54,861–864.</p><p>12. Schwiertz A, Taras D, Schafer Ke outros. (2010) Microbiota e SCFA</p><p>em indivíduos saudáveis magros e com sobrepeso. Obesidade</p><p>18,190–195.</p><p>13. Scheppach W, Sommer H, Kirchner Te outros. 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