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<p>Icterícia</p><p>Neonatal</p><p>SumárIo</p><p>1. Definição ....................................................................................................................... 3</p><p>2. Fisiopatologia ............................................................................................................... 3</p><p>3. Investigação diagnóstica da icterícia ......................................................................... 7</p><p>4. Etiologia ...................................................................................................................... 10</p><p>Fisiológica ................................................................................................................... 12</p><p>Falta do leite materno ................................................................................................ 12</p><p>Síndrome da icterícia pelo leite materno .................................................................. 13</p><p>Coleções sanguíneas extravasculares...................................................................... 13</p><p>Doenças hemolíticas .................................................................................................. 13</p><p>Distúrbios genéticos na conjugação ......................................................................... 15</p><p>Encefalopatia bilirrubínica (kernicterus) ................................................................... 16</p><p>5. Tratamento .................................................................................................................. 16</p><p>Referências ..................................................................................................................... 21</p><p>Icterícia Neonatal   3</p><p>1. DefINIção</p><p>A icterícia neonatal é um problema muito frequente no período neonatal de</p><p>modo que, cerca de 1/3 a 2/3 dos recém-nascidos (RN) apresentam tal sinal</p><p>clínico na primeira semana de vida. Tal icterícia nada mais é do que a expressão</p><p>clínica do aumento da concentração sérica da bilirrubina indireta (BI) > 1,3-</p><p>1,5mg/dL ou bilirrubina direta (BD) > 1,5mg/dL desde que tal valor seja > 10%</p><p>da bilirrubina total (BT).</p><p>Cerca de 60% dos RN a termo e 80% dos pré-termo tornam-se ictéricos na 1ª</p><p>semana de vida. Aqui trataremos, sobretudo, da hiperbilirrubinemia indireta a</p><p>qual é mais frequente, uma vez que 98% dos RN apresentam níveis séricos de BI</p><p>> 1mg/dL e, como vimos na aula de Dra. Nathalia, tal bilirrubina por ser lipossolú-</p><p>vel pode chegar facilmente ao sistema nervoso central (SNC) o que lesa o tecido</p><p>cerebral instalando o quadro de encefalopatia bilirrubínica que trataremos com</p><p>mais detalhes a seguir.</p><p>Além disso, é possível falar em icterícia precoce que acontece antes das</p><p>primeiras 24h de vida que está mais associada ao que se denomina “icterícia</p><p>patológica” e a tardia que ocorre após as 24h chamada também de “icterícia fi-</p><p>siológica”, pois, como veremos a hiperbilirrubinemia indireta muitas vezes resulta</p><p>de uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina.</p><p>Outro termo que é importante apropriar-se antes de avançarmos é o de hiperbi-</p><p>lirrubinemia significativa que representa valores de BT > 20-25 mg/dL. Porém, va-</p><p>lores de BT > 12mg/ dL em RN com icterícia precoce já alerta para a necessidade</p><p>de uma investigação etiológica e dos fatores de risco para hiperbilirrubinemia</p><p>significativa.</p><p>Conceito! Hiperbilirrubinemia é o aumento da concentração séri-</p><p>ca de bilirrubina indireta (BI) indireta (BI) > 1,3-1,5mg/dL ou bilirrubina direta</p><p>(BD) > 1,5mg/dL desde que tal valor seja > 10% da bilirrubina total (BT). A</p><p>icterícia neonatal é o sinal clínico decorrente desde aumento.</p><p>2. fISIopatologIa</p><p>Para melhor compreender a hiperbilirrubinemia indireta do RN, bem como as</p><p>respectivas etiologias responsáveis pela icterícia nos mesmos, é fundamental</p><p>compreender como ocorre o metabolismo da bilirrubina.</p><p>Icterícia Neonatal   4</p><p>A bilirrubina é um pigmento que deriva do heme (originário da hemoglobina</p><p>dos eritrócitos) e, nos RN mais do que nos adultos, provém também de outros he-</p><p>me que não tem origem na hemoglobina como os que compõem a catalase, mio-</p><p>globina e citocromos. Com isso, o metabolismo da bilirrubina pode ser dividido</p><p>em: captação, armazenamento, conjugação e secreção hepática.</p><p>Com a ruptura das hemácias e liberação da hemoglobina, esta é captada por</p><p>macrófagos que a transformam em biliverdina, monóxido de carbono e ferro. A</p><p>biliverdina ao ser convertida em bilirrubina livre pela biliverdina-redutase passa a</p><p>ser liberada gradualmente dos macrófagos para o plasma, tal molécula é liposso-</p><p>lúvel, e como dito anteriormente, atravessa facilmente a barreira hematoencefá-</p><p>lica. Para ser transportada no plasma esta bilirrubina liga-se à albumina, sendo</p><p>chamada também de bilirrubina não conjugada ou indireta. Ao chegar ao fígado,</p><p>a mesma é captada por proteínas chamadas ligandinas até os hepatócitos onde</p><p>em seguida são levadas ao retículo endoplasmático no qual são conjugadas pela</p><p>ação da enzima UDP glicuroniltransferase formando então um composto polar</p><p>e hidrossolúvel que é a bilirrubina direta ou conjugada. A excreção desta ocor-</p><p>re através do polo biliar dos hepatócitos para então chegar ao intestino onde é</p><p>desconjugada pela ação das glicuronidases bacterianas para formar o urobilino-</p><p>gênio que é excretado nas fezes, pequena porção é eliminada pela urina e, outra</p><p>parte, volta para o fígado pelo sistema porta, constituindo o ciclo enterro-hepáti-</p><p>co da bilirrubina.</p><p>No RN tanto a captação quanto a conjugação mostram-se ineficientes devido à</p><p>imaturidade da ação tanto das ligandinas como da UDP glicuroniltransferase, a qual</p><p>só atinge níveis similares aos do adulto entre a 6ª e 14ª semana de vida. Inclusive, a</p><p>quantidade desta enzima aumenta quanto mais aumenta a maturidade fetal, o que</p><p>faz com que após 40 semanas de idade gestacional seu valor seja 10 vezes maior</p><p>do que em fetos com idades mais precoces. Além disso, a maior concentração de</p><p>hemoglobina e menor meia vida dos eritrócitos leva o RN a ter uma quantidade de</p><p>bilirrubina duas vezes maior que a do adulto. Outro fator que contribui para a maior</p><p>quantidade de BI no neonato diz respeito ao aumento da circulação enterro-hepática</p><p>decorrente de um trato gastrointestinal estéril, ou seja, com menor quantidade de gli-</p><p>curonidases bacterianas e também, devido a maior quantidade de beta-glicuronidase</p><p>presente no leite materno.</p><p>Icterícia Neonatal   5</p><p>MACRÓFAGOS</p><p>Biliverdina</p><p>redutase</p><p>+ ALBUMINA</p><p>LIGANDINAS</p><p>PLASMA</p><p>CAPTAÇÃO</p><p>CONJUGAÇÃO</p><p>DESCONJUGAÇÃO</p><p>Glicuronidases</p><p>bacterianas</p><p>CICLO ENTERO-</p><p>HEPÁTICO</p><p>UDP</p><p>Glicuroniltransferase</p><p>MONÓXIDO</p><p>CARBONO</p><p>BILIRRUBINA</p><p>BILIRRUBINA</p><p>INDIRETA</p><p>BILIRRUBINA</p><p>DIRETA</p><p>INTESTINO UROBILINOGÊNIO</p><p>HEPATÓCITOS</p><p>FERRO</p><p>BILIVERDINA</p><p>FEZES URINA</p><p>FISIOPATOLOGIA DA ICTERÍCIA</p><p>HEMOGLOBINA</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>Icterícia Neonatal   6</p><p>Saiba mais! RN com peso ao nascer de 2.000 a 2.500 g e/ou idade</p><p>gestacional entre 35 e 38 semanas apresentam risco aumentado de hiperbilir-</p><p>rubinemia. Os pacientes de 35, 36, 37 e 38 semanas têm, respectivamente, 10,</p><p>8, 6 e 4 vezes o risco de desenvolver BT superior a 25 mg/dL quando compara-</p><p>dos ao risco dos RN de 40 semanas.6</p><p>Logo, o nível de bilirrubina sérica nos neonatos é dependente da interação entre</p><p>os mecanismos de produção-captação-conjugação-excreção e circulação entero</p><p>-hepática no mesmo de modo que, mesmo em se tratando de doenças hemolíticas,</p><p>onde há produção aumentada é possível também que ocorra de modo concomitante</p><p>alterações em outros pontos do metabolismo.</p><p>Conceito! O RN é mais suscetível a maior carga de bilirrubina,</p><p>sobretudo, a fração indireta devido a: maior volume eritrocitário, menor meia-</p><p>vida das hemácias, menor capacidade de conjugação e captação por imatu-</p><p>ridade das enzimas que participam do metabolismo hepático e aumento da</p><p>circulação enterro-hepática por esterilidade do TGI e aumento das beta-glicu-</p><p>ronidases adquiridas no leite materno.</p><p>FATORES NO RN QUE CONTRIBUEM PARA HIPERBILIRRUBINEMIA</p><p>MAIOR</p><p>GLICURONIDASE</p><p>NO LEITE</p><p>MATERNO</p><p>TRATO</p><p>GASTROINTESTINAL</p><p>ESTÉRIL</p><p>IMATURIDADE</p><p>HEPÁTICA</p><p>2X MAIS</p><p>BILIRRUBINA</p><p>MENOR</p><p>MEIA-VIDA DOS</p><p>ERITRÓCITOS</p><p>QUANTIDADE DE</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>Icterícia Neonatal   7</p><p>3. INveStIgação DIagNóStICa Da</p><p>ICteríCIa</p><p>A icterícia neonatal apresenta progressão cefalocaudal sendo possível ava-</p><p>lia-la por meio das zonas de Kramer em que áreas ictéricas do corpo do neo-</p><p>nato, avaliadas sob luz natural, são correlacionadas com valores médios de</p><p>bilirrubina:</p><p>Zona 1. Icterícia de cabeça e pescoço (BT = 6 mg/dl)</p><p>Zona 2. Icterícia até no umbigo (BT = 9 mg/dl)</p><p>Zona 3. Icterício até os joelhos (BT = 12 mg/dl)</p><p>Zona 4. Icterícia até os tornozelos e/ou antebraço (BT = 15 mg/dl)</p><p>Zona 5. Icterícia até região plantar e palmar (BT = [8 mg/dl ou mais)</p><p>Figura 1. Zonas de Kramer.</p><p>Fonte: Sakurra/shutterstock.com.</p><p>No entanto, a avaliação por meio das zonas de Kramer não permite predizer a gra-</p><p>vidade da elevação dos níveis de bilirrubina, assim como a análise pode variar muito</p><p>a depender do tom de pele do RN. Com isso, têm sido desenvolvidos mecanismos de</p><p>avaliar os níveis de BT de modo não invasivo como é o caso das medidas de bilirru-</p><p>bina transcutânea. Apesar de possuir o benefício de realizar uma boa verificação da</p><p>BT independente da etnia, tal técnica ainda é muito onerosa para o sistema de saúde</p><p>e, alguns estudos mostram que valores de BT > 13-15 mg/dL devem ser investigados</p><p>por meio de bilirrubina sérica.</p><p>Icterícia Neonatal   8</p><p>Saiba mais! Ao lançar mão da semiologia, o diagnóstico clínico de</p><p>hiperbilirrubinemia costuma ser feito com avaliação quantitativa da icterícia ao</p><p>avaliar pele e mucosas por meio de cruzes (++++). O local mais adequado para</p><p>fazer essa análise é sob iluminação natural para melhor visualizar o frênulo da</p><p>língua e a esclera, locais onde costuma ser mais intensa a deposição de bilirru-</p><p>bina. Uma icterícia leve é perceptível nessas regiões, de modo que uma mucosa</p><p>com icterícia onde há pouca alteração em relação a condição normal é clas-</p><p>sificada como +/IV, e quanto mais intensa for a icterícia mais cruzes então se</p><p>utiliza na classificação. Tal método de análise, assim como as zonas de Kramer</p><p>possui limitações para realizar devida correlação com os níveis de BT. E ainda,</p><p>vale ressaltar que por serem formas clínicas diferentes para análise (uma rela-</p><p>tiva à intensidade e outra à progressão cefalocaudal), as mesmas podem estar</p><p>presentes ao mesmo tempo no RN, uma vez que, por exemplo, um paciente po-</p><p>de ter uma icterícia +/IV e ao mesmo tempo uma zona I de Kramer.7</p><p>Outra forma de avaliar os valores de bilirrubina é pelo método invasivo de coleta</p><p>por meio do sangue do RN. Deste modo pode-se prever quais RN têm risco de de-</p><p>senvolver valores elevados na 1ª semana de vida. Para avaliação deste risco um</p><p>nomograma, conhecido como Nomograma de Buthani, foi construído baseados nos</p><p>percentis 40, 75 e 95 com os valores de BT séricas colhidas do RN.</p><p>Figura 2. Nomograma com os percentis 40, 75 e 95 de BT sérica segundo a idade pós-natal</p><p>em horas, em RN ≥35 semanas e peso ao nascer ≥2.000 g.</p><p>Fonte: Acervo Sanar.</p><p>Icterícia Neonatal   9</p><p>Logo, qualquer RN ictérico com idade gestacional (IG) ≥ 35 semanas é necessário</p><p>determinar o risco (mínimo, intermediário ou maior) de desenvolver hiperbilirrubine-</p><p>mia significativa, ou seja, BT > 25mg/dL. Esta avaliação deve ser feita antes da alta</p><p>na maternidade, bem como no período máximo de 72h após a mesma.</p><p>Em alguns casos, conforme veremos a seguir, faz-se necessária a investigação de</p><p>doença hemolítica do RN, portanto, a solicitação de hemograma, tipagem sanguínea</p><p>ABO, Rh (antígeno D), antígenos eritrocitários irregulares, Coombs direto/indireto e</p><p>eluato deve ser realizada. Para isto, é importante lembrar o que cada um desses exa-</p><p>mes vai analisar. Em mães Rh negativo, que como veremos a seguir podem criar anti-</p><p>corpos IgG anti-D contra hemácias do RN Rh positivo causando a doença hemolítica</p><p>perinatal. O teste de Coombs indireto permite analisar se há anticorpos anti-D no</p><p>plasma materno, enquanto o Coombs direto avalia a presença ou não de anticorpos</p><p>maternos anti-D nas hemácias do neonato. No caso de doença hemolítica por in-</p><p>compatibilidade ABO pode ser realizado também o teste do eluato por congelamento</p><p>no qual é retirado os anticorpos presos nas hemácias e expõe estes a hemácias ABO</p><p>se apresenta com uma maior sensibilidade para detectar anticorpos ABO presentes</p><p>nas hemácias dos RN.</p><p>Figura 3. Teste de Coombs.</p><p>Fonte: Acervo Sanar.</p><p>Icterícia Neonatal   10</p><p>Saiba mais! Diante de um RN ictérico por mais de 2 semanas</p><p>associado às fezes amarela clara ou branca, deve-se pensar no diagnóstico</p><p>de Atresia Biliar. Esta doença rara afeta os RN no 1º mês de vida que resulta</p><p>da obstrução das vias biliares, impedindo a bile de sair do fígado. Se não for</p><p>logo diagnóstica e tratada pode levar à morte da criança aos 2 anos de idade</p><p>decorrente do dano intenso e cicatrização do fígado. Uma forma de detectar</p><p>precocemente é pedir aos pais para que fiquem atentos a cor das fezes do</p><p>RN diariamente dentro do 1º mês de vida. Para isto, pode-se apresentar o</p><p>cartão abaixo com diversas colorações das fezes e pedir para que os pais,</p><p>aos perceberem fezes de coloração anormal (número de 1 ao 6) levem ime-</p><p>diatamente o RN para um serviço de saúde para que se proceda com a in-</p><p>vestigação. Abaixo o cartão:</p><p>Figura 4.</p><p>Fonte: Toxa2x2/shutterstock.com</p><p>4. etIologIa</p><p>Diante de um quadro de icterícia em um neonato é preciso raciocinar quais pos-</p><p>síveis etiologias relacionadas a depender do momento em que surge essa icterícia,</p><p>a quão significativa é a hiperbilirrubinemia indireta, outros sinais e sintomas asso-</p><p>ciados, etc. No entanto, de antemão pode-se elencar possibilidades etiológicas para</p><p>icterícia no RN:</p><p>Icterícia Neonatal   11</p><p>ETIOLOGIA</p><p>DA ICTERÍCIA</p><p>Síndrome Crigler-Najjar</p><p>tipo 1 e 2</p><p>Hipotireoidismo</p><p>congênito</p><p>Síndrome Gilbert</p><p>HEMÓLISE COLEÇÃO</p><p>SANGUÍNEA</p><p>POLICITEMIA � CIRCULÇÃO</p><p>ENTERO-HEPÁTICA</p><p>Icterícia pelo</p><p>leite materno</p><p>SOBRECARGA AO</p><p>HEPATÓCITO</p><p>DEFICIÊNCIA</p><p>OU INIBIÇÃO DA</p><p>CONJUGAÇÃO</p><p>Jejum ou baixa ofertaRN PIGHemorragiasADQUIRIDASHEREDITÁRIAS</p><p>Enzimáticas</p><p>Incompatibilidade</p><p>ABO, Rh e outros</p><p>antígenos</p><p>Infecções</p><p>(bacterianas e</p><p>virais)</p><p>Transfusão</p><p>Mãe com DMHematomas e</p><p>equimoses</p><p>Clampeamento</p><p>tardio de cordão</p><p>“Falta” de aleitamento</p><p>materno</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>Icterícia Neonatal   12</p><p>fisiológica</p><p>Como dito, a icterícia que ocorre após as 24h de vida costuma estar mais rela-</p><p>cionada com aqueles mecanismos ligados à imaturidade dos hepatócitos e todos</p><p>aqueles outros fatores que naturalmente contribuem para hiperbilirrubinemia e,</p><p>consequentemente a icterícia no RN. Tal icterícia nos RN a termo tem seu pico entre</p><p>3º-5º dia e desaparece até o 12º dia de vida, enquanto que nos pré-termo o pico é</p><p>entre 5º-7º dia, desaparecendo em geral no 14º dia.</p><p>A avaliação por meio das zonas de Kramer permite estabelecer quanto está inten-</p><p>sa a icterícia bem como sua correlação com os níveis de bilirrubina. Porém, alguns</p><p>fatores de risco estão associados a maiores níveis de bilirrubina e devem ser levados</p><p>em consideração tais como: descendência asiática, mãe com diabetes, hipóxia, cole-</p><p>ções sanguíneas, clampeamento tardio de cordão.</p><p>falta do leite materno</p><p>Tal icterícia costuma acontecer na 1ª semana de vida associada a perda de peso</p><p>no 3º dia de vida 5% maior do que dos outros neonatos em aleitamento materno,</p><p>decorrente da ingestão inadequada do leite materno o que leva ao aumento da circu-</p><p>lação enterro-hepática de bilirrubina e, consequentemente, maior aporte desta para a</p><p>circulação sanguínea. Isso pode acontecer tanto por uma dificuldade na sucção pelo</p><p>RN, como pouca oferta do leite pela mãe, vale ressaltar que, esse contexto leva tanto</p><p>a perda de peso quanto desidratação do neonato.</p><p>A icterícia chegar a ser bastante intensa, assim como os níveis de bilirrubina po-</p><p>dem levar ao desenvolvimento da encefalopatia bilirrubínica, quadro clínico que será</p><p>comentado com mais detalhes a</p><p>seguir.</p><p>Saiba mais! A icterícia pela “falta” do aleitamento materno tem</p><p>sido associada nos últimos anos a alta hospitalar antes das de 48h de vida.</p><p>Com a finalidade de redução dos custos hospitalares tem sido criada a ten-</p><p>dência de encurtar o tempo de internação hospitalar. No entanto, a maior</p><p>parte dos RN que saem dos hospitais, está em aleitamento materno exclusi-</p><p>vo, de modo que a reduzida oferta láctea e a desidratação a principal causa</p><p>da hiperbilirrubinemia. Logo, acredita-se que internações precoces (antes</p><p>das 48h de vida) afetam a habilidade da mãe de assimilar e processar as</p><p>informações relativas a amamentação e cuidados com o filho, desfavorecen-</p><p>do a prática do aleitamento materno e contribuindo para a icterícia pela falta</p><p>do aleitamento materno adequado.1</p><p>Icterícia Neonatal   13</p><p>Síndrome da icterícia pelo leite materno</p><p>Esta é descrita em 20-30% de todos os neonatos em aleitamento materno.</p><p>Neste caso, diferente da etiologia explicada acima, o leite materno passa a agir</p><p>como modificador ambiental para genótipos que atuam tanto na captação,</p><p>quanto na conjugação da bilirrubina elevando o risco em até 22 vezes de che-</p><p>gar a valores de BT > 20mg/dl. O quadro clínico difere do anterior, pois neste</p><p>caso há uma icterícia persistente desde a 1ª semana de vida que se prolonga</p><p>por 2-3 semanas, mas o RN não chega a perder peso ou desidratar, ao contrá-</p><p>rio, está em bom estado geral e com adequado ganho pondero-estrutural. O</p><p>diagnóstico costuma ser feito por exclusão após afastar as causas patológicas</p><p>de aumento de BI.</p><p>Coleções sanguíneas extravasculares</p><p>Algumas coleções sanguíneas, benignas ou não, podem acometer o RN causan-</p><p>do com isso um extravasamento do sangue das mesmas, o que sobrecarrega os</p><p>hepatócitos de bilirrubina. Hemorragia intracraniana/ pulmonar/gastrointestinal, ce-</p><p>falo-hematomas, hematomas, sangue deglutido ou equimoses causam icterícia pro-</p><p>longada que se manifesta 48-72h após o extravasamento.</p><p>Doenças hemolíticas</p><p>A icterícia que ocorre nas primeiras 24h de vida do neonato costuma estar ligada</p><p>às doenças hemolíticas. Estas podem ser: imunes, enzimáticas, da membrana eritro-</p><p>citária (esferocitose), por hemoglobinopatias (alfatalassemia) e adquiridas quando</p><p>decorrentes de infecções virais ou bacterianas. O exame físico, os dados clínicos e</p><p>laboratoriais do RN e da mãe permitem melhor elucidação diagnóstica de qual tipo</p><p>de doença hemolítica se está tratando.</p><p>O aparecimento de icterícia precoce alerta para o risco de doença hemolíti-</p><p>ca, sobretudo, as hereditárias. Por este motivo, de acordo com o quadro clínico,</p><p>dosa-se a BT e o hematócrito a cada 6-8h até as 36h de vida a fim de calcular a</p><p>velocidade de hemólise, ou seja, o aumento de bilirrubina em mg/dL/h de modo</p><p>que valores >0,5-1 mg/dL/h indicam gravidade do quadro e permitem estabelecer</p><p>terapêutica. Além disso, como no cordão é possível coletar sangue para realizar</p><p>análise do eritrograma e os valores de bilirrubina total e frações. Valores de BT ></p><p>4 mg/dL e/ou hemoglobina < 12 mg/dL associada à gravidade da doença hemo-</p><p>lítica perinatal.</p><p>Icterícia Neonatal   14</p><p>Figura 5. Incompatibilidade Rh.</p><p>Fonte: Torrenta Y/shutterstock.com</p><p>Na incompatibilidade Rh, a mãe Rh negativo possui anticorpos anti-D (Coombs</p><p>indireto positivo) enquanto o RN possui suas hemácias recobertas pelos anticor-</p><p>pos anti-D produzidos pela mãe (Coombs direto positivo). Vale ressaltar que, essa</p><p>repercussão clínica no RN costuma acontecer com maior gravidade em gestações</p><p>subsequentes, pois nestes casos a mãe já sensibilizada previamente desenvolve</p><p>anticorpos do tipo IgG que atravessam a placenta levando a eritroblastose fetal.</p><p>Por este motivo é fundamental dessensibilizar as mães Rh negativo no pós-parto,</p><p>pós-abortamento, pós procedimentos ou pós sangramentos durante a gestação com</p><p>imunoglobulina anti-D, promovendo proteção contra anticorpos anti-D de até 99%.</p><p>Figura 6. Tratamento com imunoprofilaxia anti-D. Legenda: HDN: Doença Hemolítica Neonatal;</p><p>RhIG= Imunoglobulina anti-Rh.</p><p>Fonte: Acervo Sanar</p><p>Icterícia Neonatal   15</p><p>Já na incompatibilidade ABO não é preciso haver sensibilização prévia,</p><p>sendo resultante de um RN com sangue tipo A ou B com mãe sangue tipo O.</p><p>Essa icterícia evolui de forma persistente alcançando níveis elevados de BI.</p><p>Independentemente do resultado do Coombs direto, em casos de incompatibi-</p><p>lidade ABO é importante realizar o teste do eluato por congelamento, pois este</p><p>permite verificar a presença dos anticorpos anti-A e anti-B no sangue do neonato.</p><p>Porém, a positividade deste teste apenas indica a presença dos anticorpos, não</p><p>evidenciando a gravidade da doença.</p><p>Um outro diagnóstico diferencial para doenças hemolíticas imunes é a incom-</p><p>patibilidade por antígenos eritrocitários irregulares do sistema Rh (c, C, e, E, cc, Ce)</p><p>e outros do sistema Kell, Duffy, Kidd e MNss que também causam hemólise grave.</p><p>Quando a mulher não possui determinado antígeno eritrocitário e, ao receber uma</p><p>transfusão sanguínea produzem IgG para esse antígeno, ao engravidarem, se o feto</p><p>tem aquele mesmo antígeno em suas hemácias, ocorre então uma reação antíge-</p><p>no-anticorpo que culmina na doença hemolítica. O diagnóstico pode ser realizado</p><p>inclusive durante o pré-natal ao atentar-se para multigestas ou mulheres que tenha</p><p>recebido transfusão anterior à gestação. Deve-se suspeitar desta doença quando</p><p>há doença hemolítica no RN, mas não há incompatibilidade ABO e Rh e o sangue</p><p>do RN apresenta Coombs direto positivo.</p><p>Dentre as doenças hemolíticas enzimáticas, vale a pena destacar a mais frequen-</p><p>te e importante que é a deficiência de glicose 6-fosato-desidrogenase (G-6-PD).</p><p>Esta enzima eritrocitária atua na defesa antioxidante intracelular, logo, quando o RN</p><p>deficiente nesta enzima é exposto a estresse oxidante, acidose, infecção, hipoglice-</p><p>mia e algumas drogas (anti-inflamatórios, analgésicos, antimaláricos, etc.) podem</p><p>desenvolver hemólise e em seguida hiperbilirrubinemia. O diagnóstico é realizado por</p><p>triagem neonatal em papel filtro ou dosagem sérica da enzima. Quanto à icterícia, es-</p><p>ta costuma-se desenvolver após as 24h e intensificar-se ao longo da 1ª-2ª semanas,</p><p>levando ao quadro clínico de encefalopatia bilirrubínica.</p><p>Distúrbios genéticos na conjugação</p><p>A redução na glucorunidação da bilirrubina na Síndrome de Gilbert ocorre em</p><p>decorrência de uma variante da enzima responsável pela conjugação, a UDPGT1, re-</p><p>duzindo a formação de glucoronídeos da bilirrubina o que causa a síndrome. O diag-</p><p>nóstico é feito observando o histórico familiar, ausência de outras hepatopatias que</p><p>justifiquem a icterícia e a melhora desta após o uso de fenobarbital.</p><p>Saiba mais! Estudos recentes evidenciam a presença da muta-</p><p>ção da UGT1A1 em RN em aleitamento materno com hiperbilirrubinemia</p><p>indireta prolongada (icterícia pelo leite materno), sendo a mesma detectada</p><p>em pacientes com síndrome de Gilbert.8</p><p>Icterícia Neonatal   16</p><p>Outro grupo são as Síndromes de Crigler-Najjar tipos I e II, ambas formas clínicas</p><p>da deficiência congênita da enzima glicuronil-transferase. A tipo I é autossômica re-</p><p>cessiva, onde há ausência completa da atividade da enzima e manifesta valores de</p><p>BI 25-35 mg/dL logo nos primeiros dias. Neste caso não há resposta ao fenobarbital</p><p>e a biópsia hepática não evidencia a presença da enzima. A tipo II é autossômica do-</p><p>minante com presença reduzida da glicuronil-transferase.</p><p>Tal enzima também está reduzida em pacientes com hipotireoidismo congênito,</p><p>permanecendo assim por semanas ou meses. O diagnóstico se dá pela redução dos</p><p>níveis de T4 e aumento dos níveis de TSH, os quais já são rastreados na triagem</p><p>neonatal.</p><p>Se liga! A icterícia prolongada pode ser o único sinal de hipotireoi-</p><p>dismo congênito.</p><p>encefalopatia bilirrubínica (kernicterus)</p><p>Como já dito, a BI atravessa a barreira hematoencefálica e pode depositar-se</p><p>nos núcleos da base (globo pálido e subtalâmico principalmente) conferindo aos</p><p>mesmos coloração amarelada e acarretando em sinais neurológicos. Alguns fato-</p><p>res de risco contribuem para a instalação do quadro clínico favorecendo esta lesão</p><p>nos núcleos da base, são eles: doença hemolítica, hipóxia, hipoalbuminemia, sepse,</p><p>acidose.</p><p>O quadro clínico, conforme vimos com Dra. Nathália, pode ser dividido em</p><p>fase aguda e crônica. Na fase aguda o RN encontra-se com: letargia, hipotonia,</p><p>choro estridente, hipertonia e hipertermia. A fase crônica consiste em: paralisia</p><p>cerebral atetoide grave, neuropatia auditiva, paresia vertical do olhar e displasia</p><p>dentária.</p><p>5. tratameNto</p><p>Anterior às medidas específicas no tratamento da hiperbilirrubinemia é importante</p><p>saber evitar os fatores determinantes da lesão neuronal pela bilirrubina presentes,</p><p>sobretudo, nos pacientes em cuidados intensivos que aumentam a concentração</p><p>de BI no cérebro (hipercapnia, convulsão, hipoglicemia, sepse), alteram a membrana</p><p>hematoencefálica (hipertensão arterial, pneumotórax, hiperosmoralidade, vasculi-</p><p>te, acidose respiratória) ou que relacionam-se com a baixa concentração sérica de</p><p>albumina.</p><p>Icterícia Neonatal   17</p><p>O principal tratamento para o aumento de BI no RN ictérico é a fototerapia, a qual</p><p>visa reduzir os níveis de BI, consequentemente evitando a realização da exsanguíne-</p><p>otransfusão (EST). O mecanismo de ação consiste na fotoisomerização da configu-</p><p>ração e estrutura da molécula de bilirrubina com a formação de isômeros que são</p><p>diretamente eliminados pela via biliar e urinária. A eficácia da técnica depende do:</p><p>comprimento de onda da luz (faixa azul); irradiância espectral (ou seja, a intensidade</p><p>da luz; quanto menor a distância entre a luz e o paciente, maior a irradiância e eficá-</p><p>cia) e superfície corpórea exposta à luz (quanto maior a superfície corpórea exposta,</p><p>maior a eficácia). Quando a bilirrubinemia é superior ao percentil 95 no Nomograma</p><p>de Bhutani é preferível utilizar a fototerapia de alta intensidade.</p><p>Figura 7. Fototerapia.</p><p>Fonte: Doro Guzenda/shutterstock.com</p><p>No entanto, é preciso tomar alguns cuidados durante o uso da fototerapia, são</p><p>eles: aumentar a oferta hídrica através do aleitamento materno, verificar tempera-</p><p>tura corporal a cada 3h, proteger os olhos com cobertura radiopaca, não utilizar ou</p><p>suspender a fototerapia se os níveis de BD estiverem elevados para evitar a síndro-</p><p>me do bebê bronzeado.</p><p>Atualmente a doença hemolítica por incompatibilidade Rh é uma das únicas indica-</p><p>ções de EST, sendo as outras causas de aumento de BI controladas usualmente pela</p><p>fototerapia. Na incompatibilidade Rh a EST pode ser indicada logo após o nascimento se</p><p>BI >4mg/Dl e/ou hemoglobina < 12 mg/Dl, após as primeiras horas de vida a EST é indi-</p><p>cada se houver elevação de BI igual ou superior a 0,5 mg/dL/h nas primeiras 36h de vida.</p><p>A duração da EST varia entre 6090min, devendo ocorrer em ambiente asséptico,</p><p>não ultrapassando a velocidade de troca de 1-2 ml/kg/min, sendo o volume preconi-</p><p>zado de 160 ml/kg (duas volemias), em uso da técnica do “puxa-empurra” pela veia</p><p>umbilical. Após o procedimento deve ser mantida: infusão contínua de glicose</p><p>(4-6 mg/kg/min), gluconato de cálcio 10% (2 ml/kg/dia) e sulfato de magnésio 10%</p><p>(1 ml/kg/dia). A realização deste procedimento é acompanhada de elevada morbi-</p><p>dade, incluindo complicações metabólicas, infecciosas, hemodinâmicas, vasculares,</p><p>hematológicas, além de reação pós-transfusional.</p><p>Icterícia Neonatal   18</p><p>Saiba mais! A escolha do tipo de sangue para a exsanguinotrans-</p><p>fusão depende da etiologia da icterícia. Se a causa for doença hemolítica por</p><p>incompatibilidade Rh, utiliza-se o tipo sanguíneo do RN, Rh negativo ou tipo</p><p>O Rh negativo. No caso de hemólise por incompatibilidade ABO, as hemácias</p><p>transfundidas podem ser as do tipo sanguíneo da mãe (O) e o plasma Rh</p><p>compatível com o do RN ou hemácias tipo O com plasma AB Rh compatível.</p><p>Quando a etiologia não for a hemólise por anticorpos, pode ser utilizado o</p><p>tipo sanguíneo do RN.2</p><p>Não há um consenso quanto aos níveis séricos de BT que indicam a fototerapia e ex-</p><p>sanguíneotransfusão no RN. Com isso, acaba-se levando em consideração a avaliação</p><p>periódica da BT, as idades gestacional e pós-natal, bem como os fatores agravantes para</p><p>lesão bilirrubínica neuronal. Abaixo, o Ministério da Saúde disponibiliza de maneira sim-</p><p>plificada, os valores que indicam os respectivos tratamentos em RN ≥ 35 semanas. Em</p><p>geral, quando a BT chega a valores entre 8 e 10 mg/Dl a fototerapia pode ser suspensa</p><p>sendo reavaliada entre 1224h para confirmar manutenção ou não da redução.</p><p>Como ressaltado por Dra Nathalia, antes de iniciar a EST o RN costuma estar na</p><p>fototerapia, logo, é importante que 2-3h antes de iniciar a EST seja reavaliada a BT</p><p>para verificar se o neonato ainda está na faixa de indicação para o procedimento.</p><p>Idade</p><p>BILIRRUBINA TOTAL (MG/DL)</p><p>Fototerapia Exsanguineotransfusão</p><p>350/7 –376/7</p><p>semanas</p><p>≥ 380/7</p><p>semanas</p><p>350/7 – 376/7</p><p>semanas</p><p>≥ 380/7</p><p>semanas</p><p>24 horas 8 10 15 18</p><p>36 horas 9,5 11,5 16 20</p><p>48 horas 11 13 17 21</p><p>72 horas 13 15 18 22</p><p>96 horas 14 16 20 23</p><p>5 a 7 dias 15 17 21 24</p><p>• Diminuir em 2mg/dL o nível de indicação de fototerapia ou EST se doença homolítica (Rh, ABO, outros antígenos),</p><p>deficiência de G-6-PD, asfixia, letargia, instabilidade na temperatura, sepse, acidose, ou albuminemia <3 g/dL.</p><p>• Iniciar fototerapai de alta intensidade sempre que: BT>17-19 mg/dL e colher BT após 4-6 horas; BT entre 20-</p><p>25 mg/dL e colher BT em 3-4 horas; BT >25 mg/dL e colher BT em 2-3 horas; enquanto o material da EST está</p><p>sendo preparado.</p><p>• Se houver indicação de EST, enquanto ocorre o preparo colocar o RN em fototerapia de alta intensidade, repe-</p><p>tindo a BT em 2 a 3 horas para reavaliar a indicação de EST.</p><p>• A EST deve ser realizada imediatamente se houver sinais de encefalopatia bilirrubínica ou se a BT estiver 5</p><p>mg/dL acima dos níveis referidos.</p><p>Tabela 1. Valores de BT para indicação de fototerapia e exsanguíneotransfusão (EST) em RN ≥ 35</p><p>semanas de idade gestacional.</p><p>Fonte: MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014.</p><p>Icterícia Neonatal   19</p><p>Para RN prematuros a indicação vai depender dos níveis de BT e do peso ao nas-</p><p>cer, sendo que se peso <1.000g pode-se optar por iniciar de imediato a fototerapia</p><p>independente dos níveis de BT logo nas primeiras 12-24h de vida ou iniciar se BT</p><p>4-6mg/Dl, sendo a EST indicada se BT entre 13-15 mg/Dl.</p><p>Peso ao nascer</p><p>BILIRRUBINA TOTAL (MG/DL)</p><p>Fototerapia Exsanguineotransfusão</p><p>1.001 – 1.500 g 6 a 8 11 a 13</p><p>1.501 – 2.000g 8 a 10 13 a 15</p><p>2001 – 2.500 g 10 a 12 15 a 17</p><p>• Considerar o valor inferior na presença de fatores de risco: doença hemolítica, deficiência de G-6-PD, asfixia,</p><p>letargia, instabilidae na temperatura, sepse, acidose, hipotermia ou albumina <3,0 g/dL.</p><p>Tabela 2. Valores de BT para indicação de fototerapia e exsanguíneotransfusão (EST) em</p><p>RN < 34 semanas de idade gestacional.</p><p>Fonte: MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014.</p><p>AVALIAÇÃO E MANEJO DA ICTERÍCIA</p><p>ICTERÍCIA</p><p>NEONATAL</p><p>BI > 1,3-1,5 mg/dL</p><p>AVALIAR A CADA 8-12h</p><p>ANTES DE 24H DE</p><p>VIDA (PRECOCE)</p><p>APÓS 24H DE VIDA</p><p>(TARDIA)</p><p>Coletar</p><p>exames</p><p>48h sem</p><p>icterícia ou</p><p>Zona I</p><p>Observação</p><p>clínica</p><p>ALTA</p><p>RETORNO</p><p>48-72h</p><p>Coletar exames</p><p>Fototerapia</p><p>Zona ≥2</p><p>> p75</p><p>Zona <2</p><p>< p75</p><p>�</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>Icterícia Neonatal   20</p><p>MAPA MENTAL RESUMO</p><p>ICTERÍCIA</p><p>NEONATAL</p><p>APÓS 24H DE VIDA</p><p>(TARDIA)</p><p>ANTES DE 24H DE VIDA</p><p>(PRECOCE)</p><p>2X MAIS</p><p>BILIRRUBINA</p><p>IMATURIDADE</p><p>HEPÁTICA</p><p>TRATO</p><p>GASTROINTESTINAL</p><p>ESTÉRIL</p><p>MENOR MEIA-</p><p>VIDA DOS</p><p>ERITRÓCITOS</p><p>MAIOR</p><p>QUANTIDADE DE</p><p>GLICURONIDASE NO</p><p>LEITE MATERNO</p><p>ZONAS DE</p><p>KRAMER</p><p>ANÁLISE BT</p><p>SÉRICA</p><p>HEPATSOBRECARGAÓCITO</p><p>DEFICIÊNCIA OU INIBIÇÃO DA</p><p>CONJUGAÇÃO</p><p>FATORES DO RN</p><p>OBSERVAR A</p><p>CADA 8-12h</p><p>ETIOLOGIAAVALIAÇÃO</p><p>HEMÓLISE</p><p>NOMOGRAMA</p><p>DE BUTTANI</p><p>POLICITEMIA</p><p>Coletar exames</p><p>Zona ≥2 Zona <2</p><p>> p75 < p75</p><p>Fototerapia Coletar exames Observação clínica</p><p>48h sem icterícia</p><p>ou Zona I</p><p>ALTA</p><p>RETORNO</p><p>48-72h</p><p>COLEÇÃO</p><p>SANGUÍNEA</p><p>RISCO: BAIXO,</p><p>INTERMEDÍARIO</p><p>OU ALTO</p><p>�CIRCULÇÃO</p><p>ENTERO-HEPÁTICA</p><p>�</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>Icterícia Neonatal   21</p><p>referêNCIaS</p><p>SOBREIRA, V. P.; ZAMBIAZI, P.</p><p>R.; TRINDADE, E. M. Tratado de Pediatria: Sociedade</p><p>Brasileira de Pediatria. 2. ed. Barueri: Manole, 2019.</p><p>MINISTÉRIO DA SAÚDE. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações</p><p>Programáticas Estratégicas. Atenção à saúde do recém-nascido: guia para os profis-</p><p>sionais de saúde. 2. ed. atual. – Brasília, 2014.</p><p>RAMOS, J.L.A. Icterícia no recém-nascido: aspectos atuais. Ver. Fac. Ciên. Méd.</p><p>Sorocaba, v. 4, n.12, p.17-30, 2002.</p><p>GARCIA, L. Rotina materno-fetal em imunohematologia. Hospital das Clínicas</p><p>de Porto Alegre. Disponível em: https://saude.rs.gov.br/upload/arquivos/car-</p><p>ga20180626/ 25162621-rotina-materno-fetal-em-imunhematologia-lais-garcia-hospi-</p><p>tal-de-clinicas-de-porto-alegre.pdf.</p><p>MARTELLI, A. Síntese e metabolismo da bilirrubina e fisiopatologia da hiperbilirrubi-</p><p>nemia associados à Síndrome de Gilbert: revisão de literatura. Rev Med Minas Gerais</p><p>2012; 22(2): 216-220.</p><p>Newman TB et al. Prediction and prevention of extreme neonatal hyperbilirubinemia</p><p>in a mature health maintenance organization. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154:</p><p>1140-7.</p><p>MORO, et al. Avaliação clínica da icterícia: correlação com níveis séricos de bilirrubi-</p><p>na. Arquivos Catarinenses de Medicina, v. 33. n 16 o. 4 de 2004.</p><p>MARUO Y et al. Prolonged unconjugated hyperbilirubinemia associated with breast</p><p>milk and mutations of the bilirubin uridine diphosphate lucuronosyltransferase ge-</p><p>ne. Pediatrics, 2000, 59-106.</p><p>Imagens</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://www.</p><p>shutterstock.com/pt/image-vector/extent-jaundice-icterus-baby-1419744299 >.</p><p>Acesso em: 23 de janeiro de 2023</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://</p><p>www.shutterstock.com/pt/image-vector/shades-color-poop-human-feces-s-</p><p>trip-1861430647>. Acesso em: 23 de janeiro de 2023</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://www.</p><p>shutterstock.com/pt/image-vector/hemolytic-disease-newborn-infographics-detailed-</p><p>vector-1054545593>. Acesso em: 23 de janeiro de 2023</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://www.</p><p>shutterstock.com/pt/image-photo/new-born-baby-intensive-care-unit-2005025615>.</p><p>Acesso em: 23 de janeiro de 2023</p><p>sanarflix.com.br</p><p>Copyright © SanarFlix. Todos os direitos reservados.</p><p>Sanar</p><p>Rua Alceu Amoroso Lima, 172, 3º andar, Salvador-BA, 41820-770</p><p>1. Definição</p><p>2. Fisiopatologia</p><p>3. Investigação diagnóstica da icterícia</p><p>4. Etiologia</p><p>Fisiológica</p><p>Falta do leite materno</p><p>Síndrome da icterícia pelo leite materno</p><p>Coleções sanguíneas extravasculares</p><p>Doenças hemolíticas</p><p>Distúrbios genéticos na conjugação</p><p>Encefalopatia Bilirrubínica (kernicterus)</p><p>5. Tratamento</p><p>Referências</p>