Linfomas: Características e Diagnóstico

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<p>LINFOMAS</p><p>Linfomas são um conjunto de diversas doenças caracterizadas pelo acumulo de linfócitos malignos em linfonodos e quadro clinico característico de linfonodopatias. Podem invadir o sangue ou infiltrar órgãos, além do sistema linfoide. Classicamente, são subdivididos em:</p><p>· Linfoma de Hodgkin (LH)</p><p>· Linfoma não Hodgkin (LNH), de acordo com a presença ou não da célula característica do LH: a Célula de Reed-Sternberg (RS) - Essas células são linfócitos B com citoplasma abundante, binucleados (apesar de também poderem ser multinucleadas), com dois nucléolos grandes (um em cada núcleo), apresentando-se com aparência de olhos de coruja.</p><p>2. LINFOMA DE HODGKIN –</p><p>A presença das células de RS ao exame histopatológico. Pode surgir em qualquer idade, porem tem um pico de incidência bimodal: em adultos jovens (20-30 anos) e idosos (60-70 anos). Acomete mais homens e mais brancos.</p><p>Virus Epstein-Barr (EBV), causador da mononucleose infecciosa. Seu genoma e detectado em mais da metade dos casos nas células da doença. Alem disso, ha predisposicao genetica, sendo maiores as chances de desenvolver a doenca, comparadas a populacao geral, em parentes de 1º grau de um individuo com Hodgkin . Em pacientes imunossuprimidos tanto por doencas, as autoimunes e o HIV, como por drogas, apos transplantes de orgao solidos ou TMO, também encontramos maior incidencia da doenca.</p><p>LH normalmente apresenta:</p><p>· aumento assimetrico de linfonodos perifericos, que sao indolores a palpacao, firmes e com consistência fibroelastica.</p><p>· Linfonodomegalias cervicais são encontradas na maioria dos casos (60-70%), mas tambem encontramos em maior frequencia axilares (10-15%) e inguinais (6-12%)</p><p>· massa mediastinal com sintomatico respiratório ou detectada em exames de imagem.</p><p>· Há aumento e regressao dos linfonodos em alguns casos, e ainda pode ocorrer a fusao deles, formando um conglomerado linfonodal.</p><p>· O LH inicia-se em uma unica regiao de linfonodos perifericos e progride por contiguidade pelo sistema linfatico</p><p>· Esplenomegalia</p><p>· hepatomegalia</p><p>· esclerose nodular, podem ter envolvimento do mediastino, particularmente em mulheres jovens, com derrame pleural e com obstrucao da veia cava superior.</p><p>· orgaos podem estar envolvidos, como medula ossea, pulmoes, cerebro etc.</p><p>sintomas</p><p>· emagrecimento (pelo menos 10% do peso nos últimos 6 meses), a febre (≥ 37,8 °C, geralmente vespertina e recorrente no ultimo mes)</p><p>· sudorese noturna (intensa, episodios frequentes no ultimo mes), ocorrendo em cerca de 1/3 dos pacientes com LH.</p><p>· prurido intenso</p><p>· dor nas regioes acometidas apos ingesta de alcool.</p><p>achados laboratoriais</p><p>· anemia normocítica e normocromica.</p><p>· A doenca pode infiltrar a medula ossea em alguns casos, levando a anemia leucoeritroblasticas</p><p>· neutrofilias – eosinofilia</p><p>· Quadros avancados cursam com linfopenia e com queda da imunidade celular.</p><p>· plaquetas normais ou altas;</p><p>· casos avancados evoluem com plaquetopenia.</p><p>· velocidade de hemossedimentação</p><p>· proteina C-reativa como marcadores de progressao de doenca, que estarao aumentados ao diagnostico.</p><p>· DHL esta aumentada em 30-40% dos pacientes.</p><p>Diagnostico</p><p>· Histológica da biopsia excisional dos linfonodos acometidos, sendo fundamental o achado das celulas de RS.</p><p>· presenca das celulas mononucleares de Hodgkin, CD30 e CD15 positivas e negativas para marcadores de antigeno B (CD10, CD19 e CD20).</p><p>· linfocitos, histiocitos, neutrofilos, eosinofilos, plasmocitos e graus variaveis de fibrose.</p><p>· A presenca de CD68 indica macrofagos</p><p>Divisão</p><p>O LH é dividido:</p><p>· classicos (esclerose nodular, celularidade mista, deplecao linfocitaria e riqueza linfocitica)</p><p>· nao classicos (predominancia linfocitária nodular), subdividido de acordo com a histologia, que caracteriza prognosticos diferentes entre si.</p><p>· Predominancia linfocitaria nodular: esse subtipo tem como principal caracteristica a presenca de celulas “em pipoca”, um tipo variante de celulas de RS. Encontramos tambem no infiltrado inflamatório de linfocitos (principalmente B), histiocitos, plasmocitos, neutrofilos e eosinofilos. O pico de incidencia desse subtipo se da em adultos entre 30-50 anos, mais comum em homens. Geralmente apresenta bom prognostico e boa resposta ao tratamento, mas com alta probabilidade de recaida.</p><p>· Esclerose nodular: subtipo histologico mais comum de LH. Na sua analise, encontramos bandas de colageno que se estendem da capsula do linfonodo e separam em nodulos o tecido anormal.E encontrada uma celula lacunar variante da RS caracteristica, alem de eosinofilia. O infiltrado linfocitario pode ser de tipo linfocitario, celularidade mista ou deplecao linfocitaria.</p><p>· Celularidade mista: histologicamente observamos numerosas celulas de RS, com numero intermediário de linfocitos. E o tipo mais encontrado quando ha associacao do linfoma com HIV. Ao diagnostico, encontramos um quadro mais avançado de doenca, com sintomas constitucionais e imunodeficiencia.</p><p>· Deplecao linfocitaria: subtipo menos frequente. Na sua histologia, encontramos padrao reticular com predominio das celulas de RS e poucos linfocitos, ou um padrao difuso de fibrose com substituicao do tecido linfonodal por conectivo desordenado, com poucos linfocitos e raras celulas de RS. Encontrada mais em idosos e pacientes HIV positivos, com sintomas e estadiamento avancado ao diagnostico.</p><p>· Riqueza linfocitica: observamos poucas celulas de RS, numerosos linfocitos e poucos eosinófilos e neutrofilos. Acomete mais homens e idosos, normalmente com diagnostico precoce e bom prognostico, alem de baixa probabilidade de recidiva</p><p>· Classificacao de Ann Arbor, a mais utilizada na pratica medica. Seus criterios utilizam a presenca de acometimento de unico sitio extranodal continuo a uma cadeia linfonodal acometida (representado pela letra E) e a presenca de massa maior que 10 cm no seu diametro maximo ou acometendo mais do que 30% da regiao do mediastino (chamada de massa Bulky, designada pela letra X).</p><p>Prognostico 0 a 7 pontos :</p><p>· idade,</p><p>· estadiamento</p><p>· classificação histologica, dividindo os pacientes em prognostico favoravel e desfavorável</p><p>· pacientes com doenca avancada (3 a 7 pontos – estadiamento III e IV). Para pacientes com doenca em estagios I e II, sao considerados fatores desfavoraveis: idade > 50 anos, subtipo celularidade mista, presenca de sintomas B, 3 ≥ cadeias linfonodais acometidas, presenca de massa Bulky, VHS > 50 mm/h ou >30 mm/h na presenca de sintomas B</p><p>Tratamento</p><p>quimioterapia e/ou</p><p>radioterapia, a depender do estadiamento e da graduacao</p><p>histologica. A radioterapia pode ser utilizada</p><p>sozinha em paciente com doenca em estagios I e</p><p>II, porem nao e muito utilizada isoladamente devido</p><p>as grandes chances de recidivas. E normalmente</p><p>utilizada em conjunto com quimioterapia. Tambem</p><p>utilizamos radioterapia nas massas volumosas,</p><p>como nos tumores mediastinais, e em pacientes</p><p>com depositos dolorosos no esqueleto, nos linfonodos</p><p>ou tecidos. Para pacientes em estadiamento I e II sem fatores</p><p>de pior prognostico, podemos utilizar o esquema</p><p>chamado ABVD (adriamicina + bleomicina + vimblastina</p><p>+ dacarbazina) de 3 a 4 ciclos e, em seguida,</p><p>radioterapia da regiao acometida. Se houver fatores</p><p>de pior prognostico, utilizam-se 4 a 6 ciclos de</p><p>quimioterapia antes da radioterapia. Nos estadiamentos III e IV, utilizamos 6 ciclos de</p><p>quimioterapia no minimo, e radioterapia apenas se</p><p>massa Bulky ou com PET positivo apos tratamento.</p><p>3. LINFOMAS NÃO HODGKIN</p><p>Os LNH sao um grupo de diversos tumores linfoides</p><p>clonais, compostos, na maioria das vezes, por celulas</p><p>B (85%), mas tambem podem ser T ou NK (15%), com</p><p>apresentacoes clinicas e histologicas mais variaveis do</p><p>que nos Linfomas de Hodgkin. A frequencia dessa doenca</p><p>tem aumentado nas ultimas decadas, o que e atribuido</p><p>ao aumento do numero de casos de AIDS e ao maior</p><p>numero de transplantes – portanto, estao associados</p><p>a imunossupressao, alem da melhoria das tecnicas de</p><p>diagnostico.</p><p>epidemiologia</p><p>· atinge mais homens</p><p>· idade entre 50 e 65 anos, com aumento da incidencia com a idade.</p><p>· O subtipo mais comum e</p><p>o Linfoma Difuso de Grandes Celulas B (LDGCB), embora a incidencia dos subtipos varie de acordo com as regiões do mundo.</p><p>· A etiologia e desconhecida na maioria dos casos, apesar de serem reconhecidos alguns fatores, como exposicao ocupacional a pesticidas e a radiacao; alguns agentes infecciosos ja são também associados a subtipos especificos de LNH linfomas indolentes acometem mais idosos, tem uma historia clinica lenta e oligossintomatica.</p><p>sintomas</p><p>· linfadenopatia superficial não dolorosa e a manifestacao mais frequente, acometendo 2/3 dos pacientes com LNH.</p><p>· O crescimento da massa nos linfomas de alto grau geralmente e rapido, enquanto nos de baixo grau o crescimento e lento, podendo apresentar periodos alternados de regressao espontanea</p><p>· aumento ganglionar.</p><p>· febre,</p><p>· sudorese noturna</p><p>· perda de peso</p><p>· Em 5 a 10% dos pacientes, temos o envolvimento das estruturas linfoides da orofaringe, chamada de Anel de Waldeyer</p><p>· A hepato e/ou esplenomegalia sao achados comuns</p><p>· linfonodos retroperitoneais e mesentéricos</p><p>· Depois da medula ossea, o sitio extranodal mais acometido é o trato gastrointestinal, podendo simular quadros de abdome agudo.</p><p>· O acometimento da medula ossea se manifesta com citopenias, levando a anemia, infeccoes pela neutropenia e purpura pela trombocitopenia.</p><p>· Citopenia</p><p>· Envolvimento mediastinal pode levar a quadro de tosse, desconforto toracico, derrame pleural e sindrome de compressão da veia cava superior.</p><p>· A pele pode ser acometida, apresentando lesoes nodulares, eritematosas, tumores e ulceracoes.</p><p>· O acometimento cutaneo esta primariamente envolvido em 2 linfomas T: micose fungoide e Sindrome de Sezary. Sistema Nervoso Central, testiculos e outros orgaos tambem podem estar envolvidos no diagnostico dos LNH.</p><p>exames</p><p>· O anti-HIV</p><p>· Biopsia de medula óssea necessaria para realizarmos o estadiamento da Doenca</p><p>· beta-2-microglobulina, que estara aumentada.</p><p>· DHL desses pacientes geralmente se encontra nelevado devido a doenca extensa com proliferação rapida, podendo ser utilizado como marcador prognostico.</p><p>· Hiperuricemia</p><p>· elevacao das paraproteinas.</p><p>Diagnostico</p><p>· histopatologico de biopcia excisional do linfonodo</p><p>· imunohistoquimica</p><p>· citogenética</p><p>Os subtipos de LNH sao associados a translocacoes cromossômicas conhecidas que tem valor para diagnostico e prognostico da doenca. Particularmente, destacamos a t(14;18) no infoma folicular, t(11;14) no linfoma do manto, t(8;14) no Linfoma de Burkitt e t(2;5) no linfoma anaplasico de celulas grandes. Esses testes podem ser realizados no material de biopsia, auxiliando no diagnóstico.</p><p>MIELOMA MULTPLO</p><p>O Mieloma Múltiplo (MM) é uma proliferação neoplásica de plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal. Os plasmócitos se proliferam na medula óssea e podem resultar em extensa destruição esquelética, com lesões osteolíticas, osteopenia e fraturas patológicas.</p><p>No Mieloma Múltiplo, um pico monoclonal (ou seja, formado por uma imunoglobulina específica) pode ser detectado na eletroforese de proteínas plasmáticas, e passa a ser denominado de “componente M”.</p><p>Os plasmócitos malignos podem produzir cadeias pesadas e leves de imunoglobulina, ou cadeias leves isoladas. Os tipos de cadeias pesadas são IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, enquanto as cadeias leves são Kappa e Lambda. O mais frequente é a produção excessiva de IgG, seguida de IgA e depois da cadeia leve kappa ou lambda (detectada na urina como proteína de Bence Jones). É importante lembrar que a gamopatia monoclonal de IgM é conhecida como Macroglobulinemia de Waldenström. Até 20% dos casos de MM são caracterizados por apenas uma cadeia leve no soro ou na urina, sem expressão de cadeia pesada de imunoglobulina</p><p>Epidemiologia</p><p>· Acomete mais homens (1,4:1), sendo a neoplasia linfoide mais comum em negros e a segunda mais frequente em brancos.</p><p>· A idade mediana de diagnóstico é de 70 anos, sendo menor no Brasil (entre 60-65 anos), e, raramente, é diagnosticado abaixo dos 35 anos.</p><p>· Representa 15% de todas as neoplasias hematológicas, sendo a segunda mais frequente. A incidência é de cerca de 4 a 7 casos por 100.000 por ano.</p><p>· A causa do Mieloma Múltiplo não é bem estabelecida. Numerosos vírus, e outros agentes infecciosos, têm sido relacionados à sua patogênese. Entre os fatores de risco para a doença está um IMC elevado. Existe, também, um risco familiar, estimado em 3,7 vezes para indivíduos com parentes de primeiro grau com MM.</p><p>Patogênese</p><p>Alterações genéticas dos plasmócitos e mudanças no microambiente da medula óssea favorecem o desenvolvimento tumoral. raticamente todos os casos de MM são precedidos por um distúrbio proliferativo de células plasmáticas pré-maligno conhecido como Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI), que está presente em mais de 3% da população acima de 50 anos. A progressão para malignidade ocorre numa taxa de 1% ao ano. O primeiro passo para o desenvolvimento do Mieloma Múltiplo é o estabelecimento da GMSI através de alterações genéticas. Os fatores de risco relacionados a este evento incluem: predisposição genética, idade avançada, imunossupressão e exposições ambientais, como à radiação, benzeno e solventes orgânicos. A maioria dos casos de GMSI parece ser iniciada por alterações cromossômicas múltiplas, com ganho e perda de vários cromossomos e anormalidades estruturais. Os principais são eventos de translocação, envolvendo o locus da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) no cromossomo 14q32 (presente em quase metade dos pacientes) ou instabilidade genética manifestada por trissomias. Para o diagnóstico da Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado são necessários: proteína monoclonal < 3,0g/dl, ausência de indicadores de Mieloma ativo e células plasmáticas monoclonais < 10% na medula óssea. Como nem todos os pacientes com Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado desenvolvem Mieloma Múltiplo, as alterações genéticas citadas (que resultam na GMSI) são necessárias, mas não suficientes para o desenvolvimento do MM. O que vai levar ao desenvolvimento do MM é um “segundo golpe aleatório”, que pode ser formado por alterações genéticas adicionais (mutações Ras, metilação p16, mutações p53, anormalidades no MYC); aumento da proliferação celular, devido à desregulação do ciclo celular; evasão da morte programada (apoptose) ou alterações no microambiente da medula óssea. A importância do microambiente da medula óssea no desenvolvimento do Mieloma Múltiplo foi reconhecida nos últimos anos e está associada à indução de angiogênese, supressão da imunidade celular e ativação das vias de sinalização, envolvendo citocinas e moléculas de adesão, que serão responsáveis pela proliferação e proteção a apoptose dos plasmócitos malignos.</p><p>As lesões ósseas osteolíticas sinalizam o início da malignidade ativa e ocorrem devido a um desequilíbrio na função dos osteoblastos e osteoclastos, com supressão dos osteoblastos e ativação de osteoclastos. O envolvimento renal no MM é resultado de cadeias leves de imunoglobulina monoclonal, e a anemia ocorre devido à substituição do tecido hematopoiético normal por células malignas, e pela perturbação do microambiente da medula óssea.</p><p>Clinica</p><p>A maioria dos pacientes com Mieloma Múltiplo apresentam sinais, ou sintomas, relacionados à infiltração de células plasmáticas no osso, ou em outros órgãos, ou a danos nos rins, devido à deposição de imunoglobulinas. Anemia, fadiga e dores ósseas são os achados mais comuns no diagnóstico do Mieloma Múltiplo sintomático. Outras alterações comuns são: fraturas patológicas, hipercalcemia, insuficiência renal, infecções de repetição, manifestações neurológicas, hiperviscosidade e complicações hemorrágicas. Sintomas e sinais menos comuns são: parestesias, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia e febre.</p><p>Plasmocitomas extramedulares são massas formadas por plasmócitos, observados em 7% dos pacientes, no momento do diagnóstico, e são mais bem detectados pela PET-CT. Outros 6% dos pacientes desenvolverão plasmocitomas mais tarde, no curso da doença, estando em</p><p>todos os casos associados a uma menor sobrevida. Eles podem se apresentar como massas subcutâneas grandes, arroxeadas. Xantomas planos, envolvendo as dobras das palmas das mãos e plantas dos pés, podem representar um fenômeno paraneoplásico.</p><p>A anemia, geralmente, é normocítica e normocrômica e está presente em 73% dos pacientes, no diagnóstico, e em 97%, em algum momento no curso da doença. A anemia pode refletir substituição da medula óssea, deficiência de eritropoietina (devido a danos renais) ou diluição. A anemia resulta em queixas de fadiga e palidez, observada no exame físico. A dor óssea é o sintoma mais frequente e é decorrente da doença óssea osteolítica. Fraturas patológicas, fraturas por compressão e osteoporose foram encontradas em 20 a 25% dos pacientes no diagnóstico. A dor envolve, normalmente, o esqueleto axial (costas, pescoço, ombros, pelve e quadril) e não as extremidades, é frequentemente induzida pelo movimento e, geralmente, de intensidade leve ou moderada. A altura do paciente pode ser reduzida, devido ao colapso vertebral. A doença renal se apresenta com aumento da concentração de creatinina em quase metade dos pacientes. As duas principais causas de insuficiência renal, em pacientes de MM, são: nefropatia por cadeias leves de imunoglobulina e hipercalcemia. As cadeias leves da imunoglobulina são pequenas o suficiente para serem filtradas pelo glomérulo e aparecerem na urina. Elas ganham a nomenclatura de proteína de Bence Jones e podem provocar lesões irreversíveis às células tubulares, com disfunção tubular proximal (Síndrome de Fanconi - bicarbonatúria ou acidose tubular tipo II, aminoacidúria, glicosúria, hipofosfatemia e hiperuricemia). Numa fase mais avençada, o excesso de proteína de Bence Jones provoca insuficiência renal crônica (“rim do melanoma”). A hipercalcemia é a principal causa de insuficiência renal aguda no MM. Pode ocorrer como resultado da desmineralização óssea, induzida pelo Mieloma Múltiplo, e provoca a deposição de cálcio no parênquima renal, levando à insuficiência renal crônica. Outras causas de insuficiência renal, nesses pacientes, são amiloidose e dano renal induzido por medicamento.</p><p>Os achados neurológicos são raros e podem ocorrer por compressão extradural da medula espinhal por um plasmocitoma extramedular, ou fragmento ósseo, devido à fratura de corpo vertebral. Deve-se suspeitar de pacientes com dor intensa nas costas, além de fraqueza, ou parestesia de membros inferiores, e incontinência urinária e fecal. Esse conjunto de sintomas constitui uma emergência médica e requer tratamento adequado com quimioterapia, radioterapia ou neurocirurgia, para evitar a paraplegia permanente.</p><p>Outra causa de achados neurológicos em pacientes com Mieloma Múltiplo é a hiperviscosidade sanguínea. Algumas imunoglobulinas, quando presentes em excesso, podem causar aumento importante da viscosidade sanguínea, que leva à síndrome de hiperviscosidade. As manifestações principais são cefaleia, fadiga, sangramento oronasal, visão turva, zumbido e ataxia. As medidas de viscosidade sérica não se correlacionam bem com os sintomas ou com os achados clínicos. Nesses casos, é indicada a plasmaférese de urgência.</p><p>Diagnostico</p><p>A suspeita diagnóstica, geralmente, é feita devido a uma ou mais das seguintes apresentações clínicas: dor óssea com lesões líticas, aumento da concentração total sérica e/ou presença de proteína monoclonal (M) no soro ou na urina, hipercalcemia sintomática ou descoberta incidentalmente e insuficiência renal aguda. O atraso do diagnóstico tem um impacto negativo no prognóstico da doença, por isso, é importante realizar uma investigação precoce.</p><p>Laboratorio</p><p>Entre os exames laboratoriais para o diagnóstico estão: hemograma completo e esfregaço de sangue periférico, cálcio, creatinina, albumina, lactato, LDH e microglobulina beta-2, sumário de urina, eletroforese de proteínas séricas com imunofixação e quantificação de imunoglobulinas, além da dosagem de cadeias leves livres. A eletroforese de proteínas demonstrará uma banda ou pico monoclonal em, aproximadamente, 80% dos pacientes com MM. A adição da imunofixação aumenta a sensibilidade do teste para mais de 90% e torna possível a tipagem do componente M (se é IgG, IgA, cadeias leves kappa ou lambda). Na eletroforese, a proteína M se apresenta como único pico estreito, como uma torre de igreja na região gama, beta ou alfa-2 do traçado. Quanto maior a dosagem do componente M, pior o prognóstico do paciente, pois significa maior carga tumoral. O nível das imunoglobulinas não envolvidas costuma estar reduzido em 91% dos pacientes.</p><p>‘</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p>