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EXTENSÕES E EXCEÇÕES DO MENDELISMO Prof. Cristian Petter 1 1º e 2º Leis de Mendel – Princípios da segregação e da distribuição independente. Cruzamentos Monoíbrido e Diíbridos Relembrando os Princípios Básicos 2 PROPORÇÕES FENOTÍPICAS 3 Muitos fenômenos genéticos fogem às proporções clássicas previstas pelos princípios de Mendel - 3:1 e 9:3:3:1 Observações de Lucien Cuénot – pelagem de camundongo – 2:1 Pelagem amarela letal em homozigose As Extensões e Exceções do Mendelismo 4 Interação entre genes de um mesmo locus Relações de dominância Dominância completa Dominância incompleta Codominância Alelos letais Alelos Múltiplos Interação gênica - entre alelos de genes diferentes Sem epistasia Com epistasia Penetrância e expressividade As Extensões e Exceções do Mendelismo 5 Influência do sexo Características influenciadas ou limitadas pelo sexo Herança Mitocondrial Imprinting genômico Pleiotropia Antecipação Efeitos ambientais 6 ! IMPORTANTE: Os fenótipos podem ser constantemente analisados em vários níveis diferentes, incluindo o nível anatômico, fisiológico e o nível molecular; Não afeta o modo pelo qual os genes são herdados. 7 RELAÇÕES DE DOMINÂNCIA Completa, se o fenótipo heterozigoto = homozigoto; Incompleta, se o fenótipo heterozigoto for intermediário entre o fenótipo dos dois homozigotos; Codominância, se o fenótipo de ambos os alelos estiver presente no heterozigoto. Interação de genes no mesmo locus – alélica ou dos produtos dos genes Dominância Completa X Dominância Incompleta X Codominância 8 9 DOMINÂNCIA INCOMPLETA DOMINÂNCIA INCOMPLETA EM HUMANOS Hipercolesterolemia familiar - mutação no gene responsável pela produção de uma proteína que permite a entrada das partículas de LDL, ricas em colesterol, nas células do fígado. 10 CODOMINÂNCIA Exemplo do tipo sanguíneo MN O fenótipo do heterozigoto expressa simultaneamente o fenótipo dos dois homozigotos. 11 F. Cística Deficiência nos canais de cloro - mutação no gene chamado regulador de condutância transmembranar de fibrose cística (CFTR). É considerada uma doença autossômica recessiva. Indivíduos heterozigotos tem o alelo normal e um defeituoso. 12 Anemia falciforme – Prevalência em SSA: 1,5% Eritrócitos deformados evoluem mal na circulação capilar Alelos: HbA, HbS Genótipos: HbA HbA – Hemácias normais HbS HbS – Anemia servera; frequentemente fatal; hemoglobina anormal faz com hemácias adquiram forma de foice HbA HbS – Não ocorre anemia, mas algumas hemácias adquirem forma de foice 13 Modificam proporção da prole resultante de um cruzamento. Dominantes ou Recessivos Alelos letais Morte em estágio inicial ou tardio do desenvolvimento 14 ALELOS LETAIS EM HUMANOS Acondroplasia – Herança autossômica dominante Gene quando em homozigose leva a morte prematura Doença de Huntington – Autossômica dominante Doença degenerativa que afeta o sistema nervoso central. Provoca movimentos involuntários Manifesta-se por volta dos 30-50 anos. Condições do paciente são tais que levam à morte. 15 Série com quatro genes alelos: C, expressando a cor Aguti ou Selvagem; Cch, transmitindo a cor Chinchila; Ch, representando a cor Himalaia; Ca, responsável pela cor Albina. relação de dominância C > Cch > Ch > Ca Genótipo Fenótipo CC, C Cch, C Ch e C Ca Selvagem ou aguti CchCch, CchCh e CchCa Chinchila ChCh e Ch Ca Himalaia CaCa Albino Alelos múltiplos ou séries alélicas Múltiplos alelos em um único locus determinam a mesma característica 16 Ex. Grupo sanguíneo ABO Tipo sanguíneo Genótipo Tipo de antígeno (na membrana das hemácias) Anticorpos (no plasma das hemácias) A IA IA ou IA i A Anti-B B IB IB ou IB i B Anti-A AB IA IB A e B Ausência O ii Ausência Anti-A e Anti- B Observar codominância 17 INTERAÇÃO GÊNICA •Consiste no processo pelo qual dois ou mais pares de genes, com distribuição independente, condicionam conjuntamente um único caráter. •A distribuição dos genes pode ser independente mas não atuam sempre independentemente em sua expressão fenotípica. Genes em loci diferentes determinam um único fenótipo. 18 INTERAÇÃO GÊNICA E NOVOS FENÓTIPOS Ex. pimentão Capsicum annum Locus 1 Homozigotos (YY) ou heterozigotos (Yy) terão a clorofila degradada no fruto maduro. Homozigotos recessivos (yy) a manterão. Locus II - induz a síntese de pigmentos vermelhos (CC ou Cc) ou amarelos (cc) nos frutos. 19 Cálculo da probabilidade dos fenótipos F2 Fruto vermelho (YYCC) x Fruto verde (yycc) ↓ F1 100% vermelha (YyCc) ↓ YyCc X YyCc F2 9 Y_C_ vermelho 3 Y_cc amarelo 3 yyC_ marrom 1 yycc verde 20 Rota bioquímica de composto. Plantas Y_C_ degradarão a clorofila e produzirão pigmento vermelho. Plantas yy C_ não degradarão a clorofila que, junto com o pigmento vermelho, produzirão um tom marrom nos seus frutos. Plantas Y_cc degradarão a clorofila e produzirão carotenóide amarelo, mantendo esse pigmento visível no fruto maduro. Plantas yyrr não degradarão a clorofila e esta irá mascarar o pigmento amarelo de seus frutos. 21 Interação Gênica com Epistasia • Gene epistático • o gene que tem efeito de interferir no efeito de outros genes • recessivos ou dominantes. • Gene Hipostático -sofre interferência Gene mascara o efeito do outro gene em locus diferentes 22 EPISTASIA RECESSIVA O Genótipo recessivo de um locus inibe a expressão do gene do outro locus Gene B/b: pigmento Gene E/b: fixação do pigmento 23 bbee amarelo BBEE preto BbEe preto Presença de ee mascara a expressão dos alelos preto e marrom P: F1 24 bb ee (amarelo) B_E_ (Preto) bb E_ (marrom) B_ ee (amarelo) 3/16 1/16 3/16 9/16 4/16 Proporções fenotípicas BbEe Preto BbEe Preto F2: 25 Ex. Efeito Bombaim (falso O) – expressão dos antígenos ABO depende de alelos no locus H Pessoas homozigotas recessivas (hh) codificam enzima defeituosa e nenhum antígeno ABO é produzido. 26 Interações gênicas Muitas possibilidades de modificação na proporção cruzamentos di- hibridos (9:3:3:1). A herança dos genes que produzem estas características não diferem da herança de genes para características simples. A única diferença está em como os produtos dos genes interagem. 27 EPISTASIA EM HUMANOS Atualmente é consenso que a variação genética normal e patológica em humanos tem suas bases em interação entre alelos de diferentes loci. Métodos para identificar e caracterizar esta interação estão em desenvolvimento. 28 EFEITO DO SEXO Característica influenciada pelo sexo Difere das características ligadas ao sexo. São determinadas por genes autossômicos. Herdadas de acordo com os princípios de Mendel. Expressões diferentes em machos e fêmeas. Efeito do sexo do indivíduo na expressão de genes em cromossomos autossômicos 29 Ex.Alopécia Autossômica dominante nos homens e recessiva nas mulheres Homens e mulheres podem herdar a calvície de ambos sua mães ou pais. Os homens precisam de apenas um único alelo para calvície Mulheres necessitam de dois alelos para a calvície 30 Característica limitada pelo sexo Forma extrema de herança influenciada pelo sexo. Característica com penetrância zero no outro sexo. Puberdade precoce limitada aos homens. Plumagem em galináceos: 31 Genótipos ♀ ♂ HH Plumagem de galinha Plumagem degalinha Hh Plumagem de galinha Plumagem de galinha hh Plumagem de galinha Plumagem de galo Herança mitocondrial GENES MITOCONDRIAIS • Reconhecida por Carl Correns (1909). • Herança materna 32 Ex. Doenças humanas raras Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) - Morte das células do nervo óptico – perda da visão 33 IMPRINTING A EXPRESSÃO DIFERENCIAL DO MATERIAL GENÉTICO DEPENDE DE SUA ORIGEM PARENTAL Alguns genes autossômicos tem sua expressão afetada por sua origem parental. 34 35 Imprinting – Síndromes de Prader- Willi e de Angelman Região 15q11.2 - diferentemente “marcada" nos cromossomos maternos e paternos. caracterizada por hipotonia, obesidade e hipogonadismo Epilepsia, tremores, e uma expressão facial perpetuamente sorridente. 36 Mecanismo de Imprinting - Metilação e Epigenética • Se ocorre uma inativação do alelo paterno, o resultado é a síndrome de Prader-Willi. • Se ocorre uma inativação do alelo materno, o resultado é a síndrome de Angelman. 37 OUTRAS VARIAÇÕES NOS PADRÕES DE HERANÇA MENDELIANOS Heterogeneidade genética A maioria das doenças genéticas humanas apresentam heterogeneidade genética, ou seja, diferentes mutações podem causar fenótipos idênticos ou similares. Ex. surdez – mais de 120 genes descritos: Fonte: (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1278 4229 38 Heterogeneidade alélica Mutações diferentes no mesmo gene Ex.: Distrofias musculares de Duchenne e Becker. Doenças clinicamente diferentes, devido a mutações diferentes no gene DMD Heterogeneidade de loci Mutações em genes diferentes Ex.: Retinite pigmentosa 39 Pleiotropia Os genes que exercem efeitos em múltiplos aspectos da fisiologia ou anatomia são pleiotrópicos A pleitropia é uma característica comum dos genes envolvidos em doenças genéticas humanas: Wardenburg tipo I Marfan Porfiria variegata 40 Mutações no gene que codifica para a enzima protoporfirogênio oxidase (biossíntese do grupo heme); Acúmulo de porfirinas 41 Antecipação e Expansão de repetições Antecipação é a ação mais forte ou mais inicial das características em gerações sucessivas. Mutações instáveis – aumentam ou diminuem de tamanho. Ex. Distrofia miotônica; Doença de Huntington; 42 HUNTINGTON 43 PENETRÂNCIA INCOMPLETA E EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL Penetrância – percentagem de indivíduos que tendo um determinado genótipo expressa o fenótipo esperado (“sim ou não?”). Expressividade – o grau pelo qual uma característica é expressa. Variação de um estado mais brando até um estado mais grave (“muito ou pouco?”). Ex. Polidactilia O genótipo nem sempre produz o fenótipo esperado 44 CÁLCULO DA PENETRÂNCIA Nº de pessoas com polidactilia / Nº de pessoas com polidactilia com alelo para polidactilia. Ex. 42 pessoas com alelo, mas sendo 32 pessoas com o fenótipo. Penetrância = 38/42 =0,9 ou 90%. 45 Exemplo: Suponha que dedos longos são recessivos em relação a dedos finos, com penetrância de 80%. Duas pessoas heterozigotas para dedos longos se casam. Qual a probabilidade de que seu primeiro filho tenha dedos longos? 0,25 X 0,8 = 0,2 Ll x Ll ll = 0,25 46 Efeitos ambientais Expressão de genes modificada pelo ambiente. FENOCÓPIA – mimetiza o fenótipo produzido por um genótipo Criado a 20oC ou menos Criado acima de 30oC 47 CONCLUSÕES Interação gênica ocorre quando mais de um tipo de gene influencia na mesma característica; Fenótipo = genótipo + ambiente; Origem da variabilidade genética entre os indivíduos, incluindo causas para o desenvolvimento de algumas doenças genéticas. 48 49
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