Problema 09-módulo 10

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<p>Objetivo</p><p>01.compreender câncer no SNC</p><p>a) fatores de risco</p><p>b) Tipos, estadiamento, sinais e sintomas</p><p>c) diagnóstico (marcadores tumorais e rastreio) e tratamento</p><p>a) fatores de risco</p><p>-Exposição às radiações ionizantes. O fator de risco ambiental estabelecido para os</p><p>tumores cerebrais é a exposição à radiação, mais comumente devido a algum tratamento</p><p>radioterápico. A maioria dos tumores cerebrais induzida por radiação é causada pela</p><p>radioterapia na cabeça administrada para tratar outros cânceres. Entretanto, para a maioria</p><p>dos pacientes com outros cânceres que são tratados com radioterapia, os benefícios do</p><p>tratamento superam o risco de desenvolver um tumor cerebral anos mais tarde.</p><p>-Histórico familiar. A maioria das pessoas com tumores cerebrais não têm um histórico</p><p>familiar da doença. Em geral, pacientes com câncer hereditário tendem a ter muitos</p><p>tumores, que ocorrem inicialmente quando são jovens. Alguns desses cânceres têm como</p><p>causa desordens bem definidos, como: neurofibromatose tipo 1 e 2, esclerose tuberosa,</p><p>doença de von Hippel-Lindau, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Gorlin, síndrome de</p><p>Turcot e síndrome de Cowden.</p><p>-Doenças do sistema imunológico. Pessoas com algum comprometimento do sistema</p><p>imunológico têm um risco aumentado de desenvolver linfomas no cérebro ou na medula</p><p>espinhal. Deficiências do sistema imunológico podem ser congênitas ou ser causadas por</p><p>tratamentos para outros tipos de cânceres, como o tratamento para prevenir a rejeição de</p><p>órgãos transplantados ou o resultado de doenças, como a AIDS.</p><p>b)tipos, estadiamento, sinais e sintomas</p><p>A incidência anual de tumores do SNC varia de 10 a 17 por 100 mil indivíduos para tumores</p><p>intracranianos e de 1 a 2 por 100 mil indivíduos para tumores intraespinais; cerca de</p><p>metade a três quartos são tumores primários, e o restante é metastático. Os tumores do</p><p>SNC constituem uma proporção maior de cânceres infantis, representando até 20% de</p><p>todos os tumores pediátricos. Os tumores infantis do SNC diferem daqueles em adultos,</p><p>tanto no subtipo histológico quanto na localização. Na infância, é provável que os tumores</p><p>tenham origem na fossa posterior, ao passo que os tumores em adultos são, em sua</p><p>maioria, supratentoriais.</p><p>Os tumores do sistema nervoso possuem características únicas que os separam dos</p><p>processos neoplásicos em outros lugares do corpo.</p><p>• Estes tumores não apresentam estágios pré-malignos ou in situ morfologicamente</p><p>evidentes comparáveis aos dos carcinomas.</p><p>• Mesmo as lesões de baixo grau podem se infiltrar em grandes regiões do cérebro, levando</p><p>a graves déficits clínicos, incapacidade de ressecção e prognóstico desfavorável.</p><p>• O local anatômico da neoplasia pode influenciar o resultado, independentemente da</p><p>classificação histológica, devido a efeitos locais</p><p>(p. ex., um meningioma benigno podem causar parada cardiorrespiratória devido à</p><p>compressão da medula).</p><p>• Mesmo os gliomas mais altamente malignos raramente se disseminam para fora do SNC.</p><p>Gliomas</p><p>Os gliomas são tumores do parênquima cerebral que há muito foram classificados como</p><p>astrocitomas, oligodendrogliomas e ependimomas com base em sua semelhança</p><p>morfológica a diferentes tipos de células gliais.</p><p>Com as novas informações genéticas, tornou-se claro que os gliomas são uma família</p><p>molecularmente distinta de lesões neoplásicas, independente dos padrões histológicos.</p><p>entanto, os padrões histológicos continuam a determinar o diagnóstico e a orientar o</p><p>tratamento, e o refinamento baseia-se na caracterização molecular. Os gliomas difusos</p><p>constituem a grande maioria dos gliomas que ocorrem em adultos e incluem astrocitomas</p><p>difusos e oligodendrogliomas.</p><p>Astrocitoma Difuso</p><p>Os astrocitomas representam cerca de 80% dos gliomas em adultos. São mais frequentes</p><p>na quarta a sexta décadas de vida e costumam ser encontrados nos hemisférios cerebrais.</p><p>Os sinais e sintomas mais comuns são convulsões, dores de cabeça e déficits neurológicos</p><p>focais relacionados com o local anatômico de envolvimento. Com base em características</p><p>histológicas, OS astrocitomas são estratificados em três grupos: astrocitoma difuso (grau II),</p><p>astrocitoma anaplásico (grau III) e glioblastoma (grau IV),</p><p>com prognóstico cada vez mais sombrio à medida que o grau aumenta. Há novos indícios</p><p>de que os subtipos genéticos fornecem importantes informações prognósticas adicionais.</p><p>Os astrocitomas difusos podem manter-se estáticos por vários anos, mas em algum</p><p>momento eles progridem; a taxa média de sobrevida é de mais de 5 anos. Por fim, os</p><p>pacientes sofrem uma rápida deterioração clínica que está correlacionada com o surgimento</p><p>de características anaplásicas e o crescimento mais rápido do tumor. Outros pacientes</p><p>apresentam glioblastoma desde o início. Uma vez que as características histológicas do</p><p>glioblastoma tenham aparecido, o prognóstico é muito desfavorável; com tratamento</p><p>(ressecção, radioterapia e quimioterapia), a taxa média de sobrevida é de apenas 15</p><p>meses.</p><p>Microscopicamente, os astrocitomas de baixo grau (grau Il da OMS) são caracterizados por</p><p>um aumento leve a moderado do número de núcleos de células gliais, pleomorfismo nuclear</p><p>um tanto varíavel e uma rede interveniente processos celulares astrocíticos finos e positivos</p><p>para proteína ácida fibrilar glial</p><p>(GFAP) que dão ao fundo uma aparência fibrilar. A transição entre tecido neoplásico e</p><p>normal é indistinta e as células tumorais podem ser vistas infiltrando o tecido normal a</p><p>muitos centímetros de distância da lesão principal. Os astrocitomas anaplásicos exibem</p><p>regiões mais densamente celulares e com maior pleomorfismo nuclear; há presença de</p><p>figuras mitóticas. O glioblastoma tem um aspecto histológico semelhante ao do astrocitoma</p><p>anaplásico, bem como necrose (geralmente presente como faixas sinuosas de necrose com</p><p>células tumorais em paliçada ao longo da borda) ou proliferação microvascular.</p><p>Nos hemisférios cerebrais, o tumor pode causar crise convulsiva focal, déficit motor ou</p><p>sensitivo, transtornos psiquiátricos e hipertensão intracraniana. Sinais e sintomas iniciam-se</p><p>em geral insidiosamente e progridem lentamente, por meses ou anos.</p><p>Metade dos pacientes sobrevive pelo menos 5 anos. Contudo, se o astrocitoma difuso dos</p><p>hemisférios cerebrais de adultos apresenta aspecto molecular de glioblastoma (ganhos em</p><p>7p e perdas no cromossomo 10), a sobrevida é menor. Com o tempo, há tendência à</p><p>progressão para formas mais malignas (astrocitoma anaplásico e glioblastoma).</p><p>Na tomografia computadorizada (TC), a neoplasia aparece como lesão mal definida,</p><p>homogênea e de baixa densidade, sem captação de contraste. Na ressonância magnética</p><p>(RM), é vista também como lesão mal delimitada, hipointensa em T1 e hiperintensa e mais</p><p>bem delimitada em T2 e FLAIR, sem captação de contraste, pela manutenção da barreira</p><p>hematoencefálica nos capilares tumorais.</p><p>A grande maioria dos astrocitomas difusos apresenta mutações nos genes IDH-1 ou IDH-2</p><p>(IDH-mutantes). Os casos sem mutação (IDH tipo selvagem) são raros e considerados</p><p>dentro do espectro dos glioblastomas moleculares (ver adiante). Astrocitomas com mutação</p><p>no IDH correspondem a 70 a 80% dos astrocitomas difusos, sendo a mutação R132H no</p><p>IDH-1 (detectada por imuno-histoquímica) a mais frequente (Figura 26.99 E). Tais tumores</p><p>associam-se geralmente à perda da expressão de ATRX e a mutações no gene TP53.</p><p>Mutações em IDH-1/2 e TP53 são eventos precoces na gliomagênese de astrocitomas de</p><p>adultos (Figura 26.98). Pacientes com mutações em IDH-1 ou IDH-2 têm melhor</p><p>prognóstico. Há associação entre deleção em homozigose de CDKNZA/B e prognóstico</p><p>desfavorável em astrocitomas difusos com IDH mutado. Para mais detalhes sobre os</p><p>aspectos moleculares, ver final do capítulo.</p><p>Subtipos ou variantes de GBMs</p><p>O gliossarcoma, neoplasia com componente sarcomatoso,representa</p><p>1,8% dos glioblastomas e localiza-se geralmente nos lobos frontal, temporal ou parietal. O</p><p>tumor é acinzentado e tem consistência firme, com áreas de necrose. Microscopicamente,</p><p>observam-se áreas de glioblastoma GFAP-positivas, permeadas por células mesenquimais</p><p>fusiformes</p><p>malignas, GFAP-negativas, às vezes com arranjo estoriforme e que exibem rica</p><p>trama de fibras reticulares.</p><p>Metaplasia escamosa ou glandular (adenoide) e matriz óssea e cartilaginosa podem ser</p><p>encontradas (são raras em GBMs convencionais). Não há diferença na sobrevida dos</p><p>pacientes em relação ao GMB convencional.</p><p>O glioblastoma de células pequenas é um subtipo de GBM primário com predominância de</p><p>células pequenas, arredondadas e monomórficas, com núcleos hipercromáticos e alta</p><p>atividade proliferativa. Trata-se de tumor altamente agressivo, com extensa infiltração do</p><p>córtex cerebral. O tumor tem perdas no cromossomo 10 e amplificação do EGFR, o que</p><p>facilita sua distinção de oligodendrogliomas, com os quais podem ser confundidos.</p><p>O glioblastoma de células gigantes é um subtipo de GBM primário com predomínio de</p><p>células gigantes multinucleadas, por vezes bizarras, com citoplasma amplo e eosinófilo,</p><p>separadas por trama de fibras reticulares. O tumor é mais bem delimitado do que os</p><p>glioblastomas convencionais, localiza-se na região subcortical dos lobos temporal e parietal</p><p>e é mais comum em adultos. A neoplasia tem superfície de corte homogênea e granular e</p><p>contém cistos e áreas de necrose. O tumor apresenta alta frequência de mutações no TP53</p><p>e na expressão de AURKB. 0 prognóstico é menos sombrio do que nos GBMs em geral.</p><p>No glioblastoma epitelioide, há predomínio de células epitelioides, volumosas, com núcleos</p><p>excêntricos e sem coesão celular, com escasso neurópilo entre elas. Trata-se de tumor</p><p>agressivo, com tendência a sangramento espontâneo e disseminação no SNC. O tumor</p><p>origina-se principalmente no cérebro e no diencéfalo de crianças e adultos jovens. Com</p><p>prognóstico muito reservado (sobrevida média de 6,3 meses e de 5,6 meses em adultos e</p><p>crianças, respectivamente), OS GBMs epitelioides apresentam a mutação BRAFY600E em</p><p>até 50% dos casos e são refratários ao tratamento disponível.</p><p>o glioblastoma/astrocitoma de células granulares é constituído por células com citoplasma</p><p>amplo, claro e granular, com atipias discretas e que lembram macrófagos. Os tumores</p><p>expressam GFAP de forma variável, às vezes ausente. Trata-se de neoplasia agressiva,</p><p>mesmo quando os aspectos morfológicos são similares aos observados nos gliomas grau 2</p><p>e 3, com sobrevida de 11 e 9 meses, nos de graus 2 e 3, respectivamente.</p><p>Tratamento e prognóstico</p><p>O tratamento padrão para os GBMs inclui ressecção cirúrgica do tumor seguida de</p><p>radioterapia e quimioterapia com agentes alquilantes. Tratamento com agentes</p><p>anti-angiogênicos (bevacizumab, anticorpo anti-VEGF circulante) e cediranib (inibidor de</p><p>cinases em tirosina de VEGFR) têm sido utilizados com boa resposta na sintomatologia e</p><p>na redução do edema tumoral, mas sem aumento de sobrevida. Eventos adversos, como</p><p>disfunção do ventrículo esquerdo, fadiga (45%), cefaleia (37%), hipertensão arterial (30%),</p><p>tromboembolia (12,5%), sangramento e hemorragias intracranianas (</p><p>perdas combinadas em 1p e em 19q parece associar-se à translocação</p><p>balanceada entre os cromossomos t(1;19) (q10;p10), com perda do cromossomo derivativo.</p><p>Deleções em 1p/19q são mais frequentes em tumores nos lobos frontal, parietal e occipital.</p><p>É importante pesquisar tais deleções por FISH/CISH ou PCR, pois oligodendrogliomas com</p><p>perda em 1p ou perda combinada em 1p/19q respondem melhor à quimioterapia com</p><p>agentes alquilantes,</p><p>(esquema PCV, procarbazina, lomustina e vincristina) e com temozolamida e têm maior</p><p>sobrevida (10 anos em algumas séries).</p><p>Perdas combinadas de 1p/19q associam-se sempre a mutações em IDH-1 ou IDH-2</p><p>(R172K). Deleção 1p/19q sem mutação em 1DH1/2, confirmada por sequenciamento, pode</p><p>resultar de deleções incompletas ou parciais de 1p ou 19q, encontradas em alguns</p><p>astrocitomas anaplásicos e glioblastomas com IDH selvagem, que são muito agressivos.</p><p>Oligodendrogliomas com mutação no IDH e del(1p/19q) apresentam caracteristicamente</p><p>ausência de mutações no ATRX (preservação da expressão de ATRX, evidenciada por</p><p>imuno-histoquímica) e na p TERT.</p><p>Mutações no gene TP53, mutuamente excludentes com a deleção 1p/19q, são encontradas</p><p>em 10 a 15% de oligodendrogliomas e em até 20% de oligodendrogliomas anaplásicos.</p><p>Pacientes com retenção de 1p e mutações no gene TP53 mostram baixa resposta ao</p><p>tratamento e recorrências</p><p>em curto tempo.</p><p>Oligodendrogliomas anaplásicos com deleção ou metilação de CDKN2A/B (proteína p16)</p><p>também apresentam baixa resposta à quimioterapia e prognóstico reservado.</p><p>Os raros oligodendrogliomas em crianças, que habitualmente não apresentam del(1p/19q) e</p><p>mutações no IDH, constituem um dilema diagnóstico e são diagnósticos de exclusão. Mais</p><p>recentemente, duplicações de porções de FGFR1 ou rearranjos de MYB/MYBL1 foram</p><p>descritas em até 50% de oligodendrogliomas pediátricos.</p><p>Glioma de Linha Média</p><p>Os gliomas da linha média surgem com mais frequência no tronco cerebral</p><p>(especificamente na ponte) e também ocorrem na medula espinal e no tálamo. São</p><p>infiltrativos e resultam em significativo comprometimento neurológico devido à ruptura das</p><p>estruturas cruciais características típicas de ato grau, tais como necrose ou proliferação</p><p>vascular, muitas vezes se comportam agressivamente.</p><p>Estas lesões geralmente adquiriram mutações pontuais na histona H3, cuja consequência é</p><p>a perda de um resíduo de lisina que é alvo de modificações pós-translacionais que regulam</p><p>a expressão gênica, outro exemplo de oncogênese por meio da alteração do "epigenoma"</p><p>da célula cancerígena. Ainda não se determinou exatamente como essa mutação contribui</p><p>para a transformação celular.</p><p>Ependimoma</p><p>Os ependimomas surgem frequentemente próximos ao sistema ventricular revestido pelo</p><p>epêndima, incluindo o canal central da medula espinal. Nas primeiras 2 décadas de vida,</p><p>geralmente ocorrem perto do quarto ventrículo e constituem 5% a 10% dos tumores</p><p>cerebrais primários nessa faixa etária. Em adultos, a medula espinal é a localização mais</p><p>comum; os tumores neste local são particularmente frequentes no contexto da</p><p>neurofibromatose tipo 2 (Cap. 22). O desfecho clínico para os ependimomas supratentoriais</p><p>e espinais completamente ressecados é melhor do que para aqueles da fossa posterior.</p><p>No quarto ventrículo, os ependimomas normalmente são massas sólidas ou papilares que</p><p>se estendem a partir do assoalho ventricular. Os tumores são compostos de células com</p><p>núcleos regulares, de redondos a ovais, e abundante cromatina granular. Entre os núcleos</p><p>há um fundo fibrilar de densidade variável. As células tumorais podem formar estruturas</p><p>arredondadas ou alongadas (rosetas, canais) que se assemelham ao canal ependimário</p><p>embriológico, com processos longos e delicados que se estendem para um lúmen (Fig.</p><p>23.31); presentes com mais estão as pseudorrosetas perivasculares, nas quais as células</p><p>tumorais estão dispostas em torno de vasos com uma intermediária contendo processos</p><p>ependimários finos. Os ependimomas anaplásicos exibem aumento da densidade celular,</p><p>altas taxas mitóticas, necrose, proliferação microvascular e diferenciação ependimária</p><p>menos evidente.</p><p>Tumores Neuronais</p><p>Muito menos frequentes do que os gliomas, os tumores compostos por células com</p><p>características neuronais são tipicamente lesões de menor grau que, muitas vezes, se</p><p>apresentam com convulsões.</p><p>Embora uma certa diferenciação neuronal possa ser observada em muitos tumores, as</p><p>lesões neste grupo são primariamente constituídas por células que expressam marcadores</p><p>neuronais, tais como sinaptofisina e neurofilamentos.</p><p>• O neurocitoma central é uma neoplasia de baixo grau encontrada dentro e adjacente ao</p><p>sistema ventricular (geralmente no ventrículo lateral ou terceiro ventrículo); caracteriza-se</p><p>por núcleos igualmente espaçados, arredondados e uniformes, e muitas vezes ilhas de</p><p>neurópilos.</p><p>• O tumor neuroepitelial disembrioplásico é um tumor distinto e de baixo grau em crianças e</p><p>jovens adultos que cresce lentamente, muitas vezes manifesta-se como um distúrbio</p><p>convulsivo e apresenta um prognóstico favorável após a ressecção. Costuma estar</p><p>localizado no lobo temporal superficial e consiste em pequenas células neuronais redondas</p><p>dispostas em colunas e em torno de núcleos centrais de processos.</p><p>• Gangliogliomas são tumores com uma mistura de elementos gliais, geralmente um</p><p>astrocitoma de baixo grau e neurônios com aparência madura. A maioria desses tumores</p><p>cresce lentamente e muitas vezes se manifesta com convulsões. Cerca de 20% a 50% dos</p><p>gangliogliomas provocam mutações de ponto no gene BRAF.</p><p>Neoplasias Embrionárias</p><p>(Primitivas)</p><p>Alguns tumores de origem neuroectodérmica têm aspecto primitivo de</p><p>"célula pequena arredondada", que é uma reminiscência de células progenitoras normais</p><p>encontradas no SNC em desenvolvimento. A diferenciação é muitas vezes limitada, mas</p><p>pode progredir em várias linhagens.</p><p>O mais comum é o meduloblastoma, representando 20% dos tumores cerebrais pediátricos.</p><p>Os tumores embrionários podem ser indiferenciados ou mostrar diferenciação para</p><p>neurônios, astrócitos, oligodendrócitos, células epêndimárias ou células que não fazem</p><p>parte do tecido nervoso, como melanócitos e células de músculo esquelético, cartilagem e</p><p>osso. Ao migrarem através da cabeça e do pescoço do embrião, células da crista neural</p><p>originam gânglios sensitivos, células de Schwann, leptomeninge, melanoblastos e</p><p>mesênquima, além de músculos e cartilagem dos arcos branquiais, o que pode explicar a</p><p>origem de tais tumores. Neoplasias embrionárias ocorrem predominantemente em crianças,</p><p>manifestam-se em geral com sinais e sintomas de</p><p>hipertensão intracraniana, têm características morfológicas até certo ponto semelhantes e</p><p>mostram alto grau de malignidade (grau 4), disseminando-se pelo liquor e, ocasionalmente,</p><p>por metástases fora do SNC. A sobrevida varia de acordo com o tipo histológico e o perfil</p><p>molecular.</p><p>Meduloblastoma</p><p>meduloblastoma ocorre predominantemente em crianças e exclusivamente no cerebelo. Os</p><p>marcadores neuronais e gliais são quase sempre expressos, pelo menos até certo ponto. É</p><p>altamente maligno e o prognóstico para pacientes não tratados é desanimador; no entanto,</p><p>o meduloblastoma é intensamente radiossensível.</p><p>Com excisão total, quimioterapia e irradiação, a taxa de sobrevida em 5 anos pode atingir</p><p>75%. Há uma série de padrões histológicos observados no meduloblastoma que são</p><p>informativos sobre o prognóstico e se correlacionam em parte com a genética subjacente.</p><p>Em crianças, os meduloblastomas localizam-se na linha média do cerebelo; os tumores</p><p>laterais ocorrem com mais frequência em adultos. O tumor costuma ser bem circunscrito,</p><p>cinza e friável, e pode ser visto se estendendo para a superfície das folhas cerebelares e</p><p>envolvendo as leptomeninges (Fig. 23.32A). Os meduloblastomas são densamente</p><p>celulares, com camadas de células anaplásicas ("azuis pequenas") (Fig. 23.32B).</p><p>As células tumorais individuais são pequenas, com pouco citoplasma e núcleos</p><p>hipercromáticos; as mitoses são abundantes. Muitas vezes, a diferenciação neuronal focal é</p><p>vista na forma de rosetas, que</p><p>se assemelham bastante às rosetas encontradas nos</p><p>neuroblastomas; são caracterizadas por células tumorais primitivas que envolvem neurópilo</p><p>central (material rosa delicado formado por processos neuronais).</p><p>Há quatro subtipos histológicos de meduloblastomas (MBs): (1) MB clássico, mais</p><p>frequente, inclui tumores formados por células indiferenciadas, com pleomorfismo discreto a</p><p>moderado e aspecto histológico variável; (2)</p><p>MB desmoplásico/nodular, que exibe abundante rede de fibras reticulares nas áreas mais</p><p>celulares, circundando áreas circulares menos celulares desprovidas de fibras reticulares e</p><p>formadas por células com grau variável de diferenciação neuronal. O tumor é circunscrito e</p><p>situa-se em geral na superfície dorsal de um dos hemisférios ou no verme cerebelar de</p><p>adultos jovens, adolescentes e crianças; (3) MB com extensa nodularidade, raro, que exibe</p><p>expansão predominantemente das áreas nodulares desprovidas de fibras reticulares,</p><p>formadas por células com diferenciação neurocítica em meio a matriz semelhante a</p><p>neurópilo. É mais comum em crianças abaixo de 2 anos; (4) MB de grandes</p><p>células/anaplásico, pouco frequente e constituído predominantemente por células</p><p>pleomórficas com índices mitótico e apoptótico elevados. As células, às vezes anaplásicas,</p><p>são grandes e não coesas; têm núcleos volumosos e arredondados e nucléolos evidentes.</p><p>Os aspectos morfológicos dos subtipos de grandes células e anaplásico são superponíveis</p><p>e frequentemente confundidos entre si, sendo, portanto, geralmente agrupados dentro do</p><p>mesmo subgrupo morfológico.</p><p>O meduloblastoma tem alta malignidade, só superada pelos glioblastomas e ATRTs. Por</p><p>invadir o IV ventrículo, causa bloqueio liquórico precocemente. Por isso e pela própria lesão,</p><p>causa hipertensão intracraniana, além de síndrome cerebelar (p. ex., ataxia). Metástases</p><p>pela via liquórica são comuns, sendo encontradas em um terço dos pacientes ao</p><p>diagnóstico e em 50% daqueles necropsiados, podendo assumir dois aspectos</p><p>macroscópicos:</p><p>(1) espessamento esbranquiçado difuso da leptomeninge na base do cérebro, na superfície</p><p>inferior dos hemisférios cerebelares e em torno da medula espinhal (Figura 26.112 C); (2)</p><p>nódulos na leptomeninge, nos hemisférios cerebrais, na medula espinhal e na cauda</p><p>equina. Metástases fora do SNC são encontradas em 15% dos casos, sendo ossos,</p><p>linfonodos, peritônio, fígado e pulmões os órgãos mais afetados.</p><p>Patogenia</p><p>A análise genética do meduloblastoma revelou vários subtipos associados a diferentes</p><p>desfechos clínicos. As abordagens atuais separam o meduloblastoma em grupos distintos</p><p>com diferentes vias patogênicas centrais ou mutações condutoras. Exemplos de vias</p><p>oncogênicas nesses tumores são:</p><p>• Ativação da via Wnt, geralmente associada a mutações de ganho de função no gene da</p><p>p-catenina; apresenta o prognóstico mais favorável de todos os subtipos genéticos e</p><p>costumam ser tumores de tipo clássico.</p><p>• Ativação da via Hedgehog, geralmente associada a mutações de perda de função em</p><p>PTCH1, um regulador negativo da via Hedgehog; estes tumores apresentam prognóstico</p><p>intermediário, mas a presença concomitante de mutação em TP53 ocasiona prognóstico</p><p>muito desfavorável.</p><p>• Superexpressão do MYC, devido à amplificação de MYC, bem como a outras mudanças</p><p>que resultam em expressão aumentada; estes tumores apresentam os piores prognósticos.</p><p>Tumores de células germinativas</p><p>São tumores que se originam de células germinativas primordiais pluripotentes ou de</p><p>linhagens delas derivadas (saco vitelino, trofoblasto, ectoderma, endoderma,</p><p>mesoderma), representando cada tumor um estágio diferente do desenvolvimento</p><p>embrionário. Quando os precursores são indiferenciados e assemelham-se a células</p><p>germinativas primitivas, são conhecidos como seminomas (testículo), disgerminomas</p><p>(ovário) e germinomas (SNC).</p><p>Os tumores de células germinativas representam 1,8 a 3% dos tumores intracranianos</p><p>abaixo de 20 anos, sendo representados por germinoma, teratoma (maduro, imaturo e com</p><p>transformação maligna), tumor do saco vitelino, carcinoma embrionário, coriocarcinoma e</p><p>tumores mistos de células germinativas. O mais comum é o germinoma (40 a 65%), seguido</p><p>por tumores mistos (30%), teratoma (20%), tumor do saco vitelino, carcinoma embrionário e</p><p>coriocarcinoma (menos de 10%).</p><p>Teratoma</p><p>Entre os tumores germinativos, teratomas ocupam o terceiro lugar em frequência, após o</p><p>germinoma e os tumores mistos. Sua sede principal é a pineal (Figura 26.118), seguida pela</p><p>região suprasselar e a fossa posterior.</p><p>Teratoma é mais comum no sexo masculino e nas duas primeiras décadas de vida.</p><p>Eventualmente, é encontrado no período neonatal, constituindo a maioria dos tumores</p><p>intracranianos em crianças abaixo de 6 meses.</p><p>O comportamento tem relação com o grau de diferenciação</p><p>(imaturo e maduro), transformação maligna e áreas contendo outros tumores de células</p><p>germinativas. As formas maduras têm bom prognóstico. Os imaturos evoluem com</p><p>recidivas, disseminação pelo liquor e metástases extracranianas.</p><p>Doença de von Hippel-Lindau</p><p>Neste transtorno autossômico dominante, os indivíduos afetados</p><p>desenvolvem hemangioblastomas dentro dos hemisférios cerebelares, retina e, com menos</p><p>frequência, tronco cerebral, medula espinal e raízes nervosas.</p><p>Os pacientes também podem ter cistos envolvendo o pâncreas, fígado e rins, e apresentam</p><p>propensão maior para desenvolvimento de carcinoma de células renais.</p><p>A frequência da doença é de 1 em 30 mil a 40 mil.</p><p>A terapia é direcionada às neoplasias sintomáticas, incluindo ressecção cirúrgica de</p><p>tumores cerebelares e ablação a laser de tumores retinianos.</p><p>O gene afetado, o supressor de tumor VHL, codifica uma proteína que faz parte de um</p><p>complexo ubiquitina-ligase que degrada o fator de transcrição induzível por hipóxia (HIF).</p><p>Os tumores que surgem em pacientes com a doença de von Hippel-Lindau geralmente</p><p>perderam toda a função da proteína VHL. Em razão disso, os tumores expressam altos</p><p>níveis de HIF, o que impulsiona a expressão do VEGF, de vários fatores de crescimento e,</p><p>por vezes, da eritropoetina; este último efeito pode produzir uma forma paraneoplásica de</p><p>policitemia.</p>