7 - Nucleotídeos e Ácidos Nucléicos - estrutura e propriedades e metabolismo

Prévia do material em texto

Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 1
Nucleotídeos e Ácidos Nucléicos: estrutura e propriedades 
 
 
 
 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 2
Importância dos Nucleotídeos 
 
1- Precursores ativados para síntese de DNA e RNA; 
2- Intermediários ativados em rotas biossintéticas: UDP-glicose, CDP-
diacilglicerol; 
3- Moléculas armazenadoras de energia: ATP e GTP; 
4- Componentes de coenzimas (adenina): NAD+, FAD e CoA; 
5- Reguladores metabólicos: AMPc e ATP. 
____________________________________________________________________ 
Bases Nitrogenadas 
 
 
 Anel Pirimidina Anel Purina 
 
 
 Timina (T) Citosina (C) Uracil (U) 
 
 
 Adenina (A) Guanina (G) 
 
Tautomerismo ceto-enólico 
 
 
 Uracil (anel lactâmico) Uracil (anel lactímico) 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 3
Pentoses dos nucleotídeos 
 
 
 D-Ribose D-2-Deoxirribose 
______________________________________________________ 
Nucleosídeos: 
• formados pela junção de uma base nitrogenada com uma pentose 
 
 Citidina: 
Formada pela ligação entre a OH do C1 de uma ribose e o N1 da base 
nitrogenada citosina. 
 
 Citidina Timidina Adenosina Guanosina 
 
Conformação 
 
 syn Guanosina anti Guanosina 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 4
Nucleotídeos são fosfatos de nucleosídeos 
 
 
Guanosina-5’-monofosfato (5’-GMP) 
Ácido Guanílico 
 
 
3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico (3’,5’-cGMP) 
 
 
 
Sumário 
 
Base Nucleosídeo Nucleotídeo RNA (mono-Pi) 
DNA 
(mono-Pi) Código
Adenina (deoxi-)Adenosina Ácido (deoxi-)Adenílico AMP dAMP A 
Guanina (deoxi-)Guanosina Ácido (deoxi-)Guanílico GMP dGMP G 
Citosina (deoxi-)Citidina Ácido (deoxi-)Citidílico CMP dCMP C 
Timina Timidina Ácido Timidílico dTMP T 
Uracil Uridina Ácido Uridílico UMP U 
 
 
 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 5
Trifosfatos de Nucleosídeos 
 
 
 
Trifosfato de Adenosina (ATP) 
 
Oligonucleotídeos 
 
Ligações fosfodiester 3’Æ 5’ 
 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 6
Alongamento e Emparelhamento do DNA 
 
 
 
 Extremidade 3’ 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 7
Características do DNA e RNA 
 
 
 
 
 
 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 8
Comparação entre DNA e RNA 
 
 
 
Função dos Ácidos Nucléicos 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 9
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS PURÍNICOS 
 
• Síntese “de novo” (a partir de precursores simples: aminoácidos, 
derivados de tetra-hidrofolato, NH4+ e CO2) 
• Síntese de poupança ou de recuperação (a partir de reciclagem de 
bases oriundas da degradação de ácidos nucléicos) 
 
 
 
 
Síntese de novo (11 etapas) 
 
1ª ETAPA: Ribose-5-fosfato + ATP ⇒ 1-pirofosfato-α-5-fosforibose (PRPP) + 
AMP 
2ª ETAPA: PRPP + Glutamina ⇒ 5-fosfo-β-D-ribosilamina + glutamato 
3ª ETAPA: 5-fosfo-β-D-ribosilamina + glicina + ATP ⇒ glicinamida 
ribonucleotídeo (GAR) 
4ª ETAPA: glicinamida ribonucleotídeo (GAR) + N10-formil-tetraidrofolato ⇒ 
FGAR 
5ª ETAPA: FGAR + glutamina + ATP ⇒ formilglicinamidina ribonucleotídeo 
(FGAM) + glutamato + ADP 
Doador de 
OSE ativado
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 10
6ª ETAPA: FGAM + ATP ⇒ 5-aminoimidazol ribonucleotídeo (AIR) + H2O 
Obs.: formação do primeiro anel (5 átomos) 
7ª ETAPA: AIR + CO2 (HCO3-) ⇒ 5-amino-4-carboxiamino-imidazol 
ribonucleotídeo 
8ª ETAPA: 5-amino-4-carboxiamino-imidazol ribonucleotídeo + ATP + aspartato 
⇒ N-succinilo-5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleotídeo (SAICAR) 
9ª ETAPA: SAICAR ⇒ fumarato + 5-aminoimidazol-4-carboxiamida-imidazol 
ribonucleotídeo (AICAR) 
10ª ETAPA: AICAR + N10-formil-tetraidrofolato ⇒ tetraidrofolato + N-
formilaminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleotídeo (FAICAR) 
11ª ETAPA: FAICAR ⇒ inosinato (IMP) + H2O 
 
 
 
 
 
INOSINATO (IMP) 
Precursor do AMP e GMP 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 11
 
 
OBSERVAÇÕES: 
• Grupos NH2 de adenina e guanina originam-se de Asp e Gln 
• Síntese de AMP requer GTP e a síntese de GTP requer ATP 
• Gasto considerável de energia (AMP = 8 ATP e GMP = 9 ATP) 
• Rotas metabólicas longas e complexas 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 12
 
Regulação da Biossíntese de IMP, GMP e AMP 
 
 
 
1ª etapa da 
síntese de novo
2ª etapa da 
síntese de novo
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 13
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS DE PIRIMIDINA 
 
Anel pirimidínico é montado antes de ser incorporado à pentose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aspartato 
N-carbamilaspartato 
Diidroorotato 
Orotato 
Orotidina-5-fosfato (OMP) 
Uridina-5-fosfato (UMP) 
Uridina-5-trifosfato (UTP) 
Citidina-5-trifosfato (CTP) 
Carbamil fosfato 
(precursor) 
Aspartato-transcarbamoilase 
Diidroorotase 
Diidroorotase-desidrogenase 
Orotato-fosforribosil-transferase 
Oritidina-5-fosfato-descarboxilase 
Nucleotídeo -quinase 
CTP-sintase 
H2O 
CO2 
NADH + H+ 
PRPP 
NAD+ 
2 x ATP 
2 x ADP 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 14
 
 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 15
Redução de ribonucleotídeos para desoxirribonucleotídeos 
 
ADP, GDP, CDP e UDP são reduzidos a dADP, dDP, dCDP e dUDP pela 
Ribonucleosídeo difosfato redutase. 
 
 
 
Esquema da síntese de nucleotídeos purínicos e pirimidínicos 
 
 
 
NADPH + H+ NADP+ 
TR (-S-S-) oxidada TR (-SH)2 reduzida 
NDP dNDP 
Ribonucleotídeo redutase 
Tiorredoxina redutase 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 16
Degradação de Nucleotídeos 
 
PURINAS 
• GMP ⇒ guanosina ⇒ guanina *⇒* xantina 
• AMP ⇒ adenosina ⇒ inosina ⇒ hipoxantina *⇒* xantina 
• Enzima chave: xantina oxidase (Mb, Fe-S) 
• Xantina ⇒ ácido úrico 
 
Hiperurecemia: acúmulo de ácido úrico (urato de sódio > 7mg/dL) Æ 
Gota 
Aluporinol ⇒ inibe a xantina oxidase 
 
Vias de recuperação 
• Adenina + PRPP ⇒ AMP + PPi 
(Adenosil fosforribosiltransferase) 
• Guanina + PRPP ⇒ IMP + PPi 
• Hipoxantina + PRPP ⇒ GMP + PPi 
(Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase) 
Síndrome de Lesch-Nyhan (deficiência na Hipoxantina-guanina 
fosforribosiltransferase) Æ automutilação, agressividade, calculo renal 
e gota. 
 
PIRIMIDINAS 
• Citosina ⇒ uracila ⇒ diidrouracila ⇒ N-carbamoilpropionato ⇒ 
NH4+, CO2 e alanina 
• Timina ⇒ aldeído metilmalônico ⇒ metilmalonil-CoA ⇒ succinil-
CoA 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 17
Degradação de nucleotídeos purínicos 
 
 
Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 18
 
 
 
Degradação de Nucleotídeos Pirimidínicos