Mapa Mental - Química Farmaceûtica

Prévia do material em texto

ESTRATÉGIAS EM PLANEJAMENTO 
DE FÁRMACOS
PLANEJAMENTO:
ESTRUTURA DO FÁRMACO VS
ESTRUTURA DO ALVO
PLANEJAMENTO DE ANÁLOGOS
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
PROCESSO DE DESCOBERTA DE 
FÁRMACOS
Mapa Mental - Química Farmaceûtica
PROCESSO DE DESCOBERTA DE 
FÁRMACOSBaseado no conceito de FARMACÓFORO:
arranjo tridimensional dos grupos 
funcionais essenciais necessários para
provocar efeito biológico
ANÁLOGO: molécula que compartilha
similaridades estruturais e farmacológicas com
o composto original
ANÁLOGOS FUNCIONAIS: moléculas
quimicamente diferentes exibindo
propriedades farmacológicas semelhantes
• apresentam propriedades ligantes
semelhantes com um alvo em comum
ANÁLOGOS ESTRUTURAIS: moléculas
possuindo similaridades estruturais
• inclui compostos planejados como análogos
patenteáveis de fármacos existentes, que
apresentaram atividade 
biológica nova e inesperada
ANÁLOGOS DIRETOS: moléculas possuindo
similaridades estruturais e farmacológicas
• inclui versões melhoradas (farmacocinética e
farmacodinamicamente) de fármacos
comercialmente 
disponíveis
• fármacos “me-too”
Variação no grau de semelhança com
esqueleto molecular original
• isosterismo e bioisosterismo
• substituição do esqueleto 
molecular original (scaffold hopping)
LIGAND-BASED DRUG DESIGN (LBDD):
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS BASEADO NA ESTRUTURA DO
LIGANTE
• estrutura do alvo desconhecida; conhecimento da estrutura de
dois ou mais ligantes
ESTRATÉGIAS:
• análise da similaridade dos ligantes
• cálculo do conjunto de propriedades comuns entre os ligantes
conhecidos (índices de similaridade)
• dedução do farmacóforo 3D
• modelo que descreve distribuição espacial dos grupos químicos
considerados essenciais (farmacóforos) à atividade farmacológica
DE NOVO DESIGN:
• PLANEJAMENTO DE NOVO (“do início”)
• conhecimento somente da estrutura do sítio de ligação
• planejamento de estrutura química adequada para
interação no sítio-alvo a partir de fragmentos moleculares
• obtenção de composto-líder para uso em SBDD
STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN (SBDD):
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS BASEADO NA ESTRUTURA DO ALVO
• conhecimento da estrutura do alvo e do ligante
• ESTRATÉGIAS:
• identificação estrutural por cristalografia de raio-X
• cristalização da proteína (alvo) com ligante conhecido ligado ao sítio de ligação 
• determinação da estrutura do complexo
• softwares de modelagem molecular utilizados para identificação do ligante e de seu sítio de ligação
• distâncias entre átomos do ligante e átomos presentes no sítio de ligação permitem identificar
interações de ligação 
importantes
• remoção do ligante in silico e inserção de novos compostos-líder (leads) in silico para análise da
interação
• identificação de regiões no sítio de ligação não ocupados pelo composto-líder possibilidade de 
modificações e adições para planejar nova molécula com melhores características de interação
• se nova molécula ativa: cristalização do alvo com esta nova molécula e repetição do estudo 
otimização
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS BASEADO EM
FRAGMENTOS
• FRAGMENTOS: compostos de baixo peso 
molecular apresentando padrão molecular 
e funcionalidades comumente observadas 
em moléculas de fármacos
• baseado no estabelecimento de interações 
de alta qualidade entre fragmentos 
moleculares e o sítio de ligação, através da 
incorporação de substituintes específicos 
sucessivos
Zn metaloproteinase
• dificuldade de isolamento de ECA ⇒
estudos em carboxipeptidase
• planejamento de inibidor baseado no
substrato natural ⇒ ác. L - benzilsuccínico
• determinação de importância de ligação
a Zn e resíduo Arg
TRIAGEM VIRTUAL
(VIRTUAL SCREENING)
• identificação de hits a partir de análise in silico de 
quimiotecas reais e virtuais
• triagem baseada em estrutura (SBVS)
• conhecimento das estruturas 3D das proteínas-alvo
(prioriza complementaridade ao sítio de ligação)
• triagem baseada em ligante (LBVS)
• ligante conhecido da proteína-alvo, ou molécula com
conhecida atividade biológica, utilizado como modelo (não é
necessário conhecimento da estrutura do alvo)
• análise de propriedades fármaco-semelhantes (drug-like
properties)
• técnicas in silico de previsão de farmacocinética
• ADME: Absorção, Distribuição, Metabolização, Eliminação
HIGH-THROUPUT SCREENING (HTS):
• triagem biológica automatizada em alta escala
• possível o ensaio de centenas de compostos/dia
• objetivo: “hit” (ligante reconhecido pelo alvo)
• compostos com atividade in vitro, geralmente baixa (micromolar)
• hit deve ser transformado em protótipo (“lead”)
Problemas:
• falso-positivos: causados por interação com componentes do ensaio
• comportamento promíscuo dos compostos (reatividade, agregação)
• limitações dos métodos de detecção
• combchem-HTS síntese de coleções de substâncias (quimiotecas)
através de química 
combinatória, que são bioensaiadas in vitro, em aparelhos robotizados,
contra alvos eleitos como 
terapeuticamente atraentes para o tratamento de determinada doença
HTS & VS: INTEGRAÇÃO
QUÍMICA COMBINATÓRIA
(COMBINATORIAL CHEMISTRY - COMBCHEM)
 síntese de grande quantidade de compostos de forma racional, eficiente, simultânea e 
rápida, através da combinação de coleções de ‘blocos de construção’ (“building blocks”)
• acelera a obtenção de moléculas com potencial farmacológico (“hits”) através da criação de 
coleção de análogos estruturais (quimioteca)
• reações:
• em solução
• para reações com mínima formação de subprodutos e altos rendimentos
• fase sólida
• uso de suporte sólido insolúvel (resina) ao qual o substrato é fixado por ligação covalente
• estratégias de síntese:
• paralela produtos isolados
• mix-and-split (“misturar e dividir”) obtenção de quimiotecas com grande diversidade química
PROPRIEDADES FÁRMACO-SEMELHANTE
(DRUG-LIKE PROPERTIES)
Propriedades de um composto que o tornam 
possivelmente capaz de completar a Fase I de 
ensaios clínicos em seres humanos (toxicidade 
e farmacocinética)
• propriedades ADME-Tox aceitáveis
• propriedades físico-químicas, metabólicas e de toxicidade
• propriedades intrínsecas das moléculas
• parte do processo de descoberta de fármacos
• propriedades importantes também no aspecto de pesquisa
biológica
• compostos de baixa solubilidade, permeabilidade ou estabilidade
alteram os dados biológicos utilizados na determinação de
relações estrutura-atividade (REA)
REGRAS DE LIPINSKI (“REGRA DO 5”)
Boa absorção oral é mais provável quando:
•Hansch
• parâmetro hidrofóbico
• medida de quão hidrofóbico um substituinte é comparado ao H
• π positivo: substituintes mais hidrofóbicos que H
• π negativo: substituintes menos hidrofóbicos que H
• Es de Taft, MR (refratividade molar), parâmetro estérico de
Verloop
• parâmetros estéricos
• representam volume ocupado pelo substituinte
• outros
MODELOS DE QSAR
ANÁLISE DE HANSCH
• atividade biológica expressa como combinação linear de três
contribuições (eletrônica, hidrofóbica e estérica)
• se valores de logP estão distribuídos por uma faixa ampla, haverá
um termo quadrático –b4(logP)2
• atividade biológica não aumenta infinitamente com aumento
de hidrofobicidade influência de 
solubilidade em fase aquosa, distribuição (depósito em tecido
adiposo), metabolização (maior susceptibilidade)
Onde:
c = concentração molar necessária para se obter um nível
predeterminado de atividade
P = coeficiente de partição octanol/água
Es = parâmetro estérico
• série de 102 compostos
• X e Y: até 4 substituintes no anel
• logP experimental não-disponível
• hidrofobicidade representada pela soma das constantes π para
todos os substituintes da molécula (π sum)
• σ sum = soma de σ de todos os substituintes da molécula
ANÁLISE DA EQUAÇÃO:
• atividade antimalárica aumenta ligeiramente com a
hidrofobicidade total da molécula π sum (pequeno 
valor da constante associada: 0,14)
• existe um valor ótimo de hidrofobicidade para melhor atividade
 termo quadrático (π sum)2
• aumento de atividade quando há presença de substituintes
hidrofóbicos X (πX) e, especialmente, Y (πY)
• implica a existência de interações hidrofóbicas com o alvo na
região dos anéis X e Y
• substituintes retiradores de elétrons em ambos os anéis,
especialmente Y, são favoráveis à atividade
QSAR: CONDIÇÕES
Compostos estudados devem: 
• ser estruturalmente relacionados
• atuar no mesmo alvo
• possuir o mesmo mecanismo de ação
• ensaios biológicos adequados para derivação de QSAR
• exemplo: ensaio de inibidores enzimáticos
• adequado: estudos in vitro em enzimas isoladas 
atividade diretamente relacionada a como cada 
composto liga-se ao sítio ativo
• inadequado: estudos in vivo para avaliação dos efeitos
fisiológicos influência de fatores farmacocinéticos 
e farmacodinâmicos
• seleção adequada de substituintes: alteração na atividade
biológica deve poder ser atribuída a um
determinado parâmetro
• exemplo: série homóloga -Me, -Et, -n-Pr, -n-Bu
• parâmetros hidrofóbico (π) e estérico (MR) aumentam de
forma semelhante na série (parâmetros correlacionados
DIAGRAMA DE CRAIG
• gráfico de σ vs π para cada substituinte
• visualização das características de σ e π
para cada substituinte
• quais possuem mesmos valores de σ ou π
• quais possuem valores de sinais opostos
• mostra visualmente que não há correlação 
entre σ e π dos substituintes
ESQUEMA DE TOPLISS
• utilizado quando convém a síntese e
ensaio 
de poucos compostos a cada vez
• esquemas levam em consideração fatores 
eletrônicos e estéricos
• 4-Cl: σ+/+π
• não substituem uma análise de Hansch 
completa