Características e Tratamentos do Câncer

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1 Nubia Silva Gomes T2 
Aula 2 patologia 
Características fundamentais e compartilhadas dos cânceres: 
➢Desordem genética causada por mutações, ➢Estruturas genéticas são hereditárias e passadas 
para as células filhas na divisão celular, ➢O acúmulo de mutações dá origem a uma série de 
propriedades chamadas características do câncer. 
Hallmarks of Cancer = Marcas/Características do Câncer = “regras” centrais que orquestram o 
processo de várias etapas da transformação de células normais em células malignas 
Hallmarks de 2000 foram as seguintes: 
1. Auto-suficiência em sinais de crescimento 
2. Insensibilidade aos sinais supressores do crescimento 
3. Capacidade de evitar a morte celular programada 
4. Imortalidade replicativa 
5. Angiogênese sustentada 
6. Invasão tecidual e metástase 
 
 
 
Hallmarks de 2011 – acrescentou + 4 
1. Reprogramação do metabolismo energético 
2. Evita a destruição sistema imunológico 
3. Instabilidade Genômica 
4. Inflamação promovida pelo tumor 
2000 – 6 MARCAS 
 
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Halmarks - 2020 
1. Reprogramação epigenética não mutacional 
2. Polimorfismo de microbioma 
3. Senescência 
4. Plasticidade fenotípica e diferenciação interrompida 
 
2011 
2020 
 
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Halmarks of Cancer- Diferencial 
Câncer de Mama: 
• Proliferação Sustentada: Frequentemente causada por mutações em genes como HER2/neu 
e receptores hormonais (ER/PR), que ativam vias de crescimento celular. 
• Evasão da Supressão Imunológica: Alguns tumores de mama expressam PD-L1 para evitar a 
detecção pelo sistema imunológico. 
• Angiogênese: O câncer de mama pode estimular a formação de novos vasos sanguíneos para 
fornecer nutrientes ao tumor. 
Câncer de Pulmão: 
• Evasão do Supressor de Tumores: Mutações em genes como TP53 e KRAS inibem a 
supressão tumoral e promovem crescimento descontrolado. 
• Metástase: O câncer de pulmão tem alta tendência de se espalhar para outras partes do 
corpo, especialmente devido à sua proximidade com o sistema respiratório. 
• Resistência à Morte Celular: Mutações em genes como EGFR conferem resistência das 
células tumorais à apoptose. 
 
 
Figura 1IMPORTANTE 
 
 
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Detalhando um pouco mais sobre essas drogas: 
❖ Inibidores de EGFR: Bloqueiam o receptor do fator de crescimento epidérmico, 
interrompendo a sinalização que promove a proliferação celular. 
❖ Inibidores de Cinase Dependentes de Ciclina: Alvo das cinases que regulam o ciclo celular, 
ajudando a parar a divisão celular descontrolada. 
❖ Inibidores da Glicólise Aeróbica: Interferem no metabolismo celular para desregular a 
produção de energia, que é frequentemente alterada em células cancerosas. 
❖ Evitando Supressores de Crescimento: Drogas que impedem a ação dos mecanismos que 
normalmente limitam o crescimento celular. 
❖ Miméticos BH3: Ativam a apoptose (morte celular programada) imitando proteínas que 
induzem a morte celular. 
❖ Inibidores da Telomerase: Bloqueiam a enzima que mantém os telômeros, ajudando a 
impedir que as células cancerosas evitem a morte celular. 
❖ Inibidores de PARP: Ajudam a tratar células cancerosas com deficiências na reparação do 
DNA, induzindo mais instabilidade genômica e morte celular. 
❖ Anti-CTLA4 mAb: Drogas que aumentam a resposta imunológica ao câncer, bloqueando a 
proteína CTLA-4 que inibe a ativação das células T. 
❖ Medicamentos Anti-inflamatórios Seletivos: Reduzem a inflamação que pode promover o 
crescimento do tumor. 
❖ Inibidores da Sinalização VEGF: Bloqueiam a formação de novos vasos sanguíneos 
(angiogênese) que alimentam o tumor. 
❖ Inibidores de HGF/c-Met: Alvo da via de sinalização HGF/c-Met para inibir a invasão e 
metástase do câncer. 
 
 
 
 
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Detalhando mais essa imagem CRISPR: 
A tecnologia CRISPR-Cas9 é uma ferramenta de edição genética que tem grande potencial para 
pesquisa e tratamento de doenças, incluindo o câncer. 
1. Modelagem de Mutações Oncogênicas: Cria modelos de câncer para estudar como 
mutações específicas afetam a proliferação celular e suprimem controles de crescimento. 
2. Ativação de Supressores Tumorais: Reverte a silenciação de genes que inibem o 
crescimento de tumores, restaurando a função supressora. 
3. Triagem de Reguladores Metabólicos: Identifica novos genes envolvidos na alteração do 
metabolismo celular no câncer. 
4. Engenharia de Células T CAR: Desenvolve células T que atacam tumores específicos, 
superando a destruição pelo sistema imunológico. 
5. Visar Genes Virais: Edita genes virais que evitam a morte celular, promovendo a resistência à 
apoptose. 
6. Código de Barras Genético: Marca geneticamente tumores para monitorar sua variabilidade e 
instabilidade. 
7. Edição Epigenética: Modifica a expressão de genes que contribuem para a inflamação e 
promoção do câncer. 
8. Visualização dos Telômeros: Estuda o comprimento e dinâmica dos telômeros para entender 
a imortalidade celular. 
9. Inibição da Angiogênese: Remove microRNAs que estimulam a formação de novos vasos 
sanguíneos em tumores. 
10. Triagem para Metástase: Identifica genes que facilitam a invasão e disseminação do câncer. 
Bases Moleculares do Câncer 
Definição geral: o câncer é uma doença de crescimento e proliferação descontrolados, em que as 
células “escapam” da capacidade normal do corpo, pois contornam os mecanismos de controle de 
crescimento (molecular) e adquirem a capacidade de se dividir indefinidamente. 
É um processo de várias etapas que requer o acúmulo de muitas alterações genéticas / metabólicas 
ao longo do tempo. 
Alterações em quatro grupos de genes são responsáveis pelos mecanismos de controle 
desregulados que são as características das células cancerígenas: 
• Oncogenes- proto-oncogenes viram oncogenes; Genes supressores de tumor – normalmente 
eles inibem o crescimento das células; Genes de estabilidade do DNA- eles mantem a 
integridade do DNA; Genes regulam a Apoptose- regulam a apoptose. Com a mutação deles, 
o efeito oncogênico aumenta; não inibe o crescimento celular, permite a instabilidade 
genética e aumenta a sobrevida das células danificadas. 
 
 
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Figura 2 Entender que a cada mutação aumenta o risco para desenvolver câncer 
 
 
 
 
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Imortalização celular e tumorigênese: 
Imortalização: A capacidade das células de se dividir indefinidamente, essencial para o 
desenvolvimento do câncer. 
 Número de Divisões: Células somáticas normais têm um limite de divisões (Limite de Hayflick), 
geralmente cerca de 50-70 vezes, antes de entrarem em senescência. 
Papel da Telomerase: A telomerase, uma enzima que prolonga os telômeros, combate o 
encurtamento dos telômeros e impede a morte celular. Esta enzima é ativa em aproximadamente 
90% dos tumores humanos, enquanto células normais têm baixa atividade de telomerase. 
 Telômeros: Estruturas nas extremidades dos cromossomos que se encurtam com cada divisão 
celular. Quando ficam criticamente curtos, a célula entra em senescência ou morre. Os telômeros 
definem o limite de Hayflick, limitando o número de divisões celulares possíveis. 
A imortalização ser atribuída, em parte, à presença da telomerase. 
 
A cada divisão celular, os telômeros perdem cerca de 50-200 pares de bases. Esse encurtamento é 
uma parte normal do processo de envelhecimento celular. 
Os exames de idade biológica avaliam o comprimento dos telômeros para estimar a idade biológica 
da pessoa. 
Todos temos o mesmo comprimento de telômeros?? NÃO, o comprimento dos telômeros varia entre 
indivíduos devido a fatores genéticos, ambientais e estilos de vida. Por isso os exames de idade 
biológica podem apresentar divergências. 
 
 
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Limite de Hayflick- Normalmente, células somáticas (como as fotorreceptoras, hepáticas, beta do 
pâncreas, alguns linfócitos e células dos túbulos renais) têm um número limitado de divisões antes 
de entrarem em senescência,um processo que ocorre quando os telômeros dos cromossomos se 
tornam muito curtos. Esse limite é conhecido como o limite de Hayflick, que define quantas vezes 
uma célula pode se dividir antes de parar. 
 
Figura 3 O gene **p53** é um supressor de tumor que regula o ciclo celular e induz a senescência ou apoptose em resposta a danos no 
DNA, incluindo o encurtamento dos **telômeros**, que são estruturas protetoras nas extremidades dos cromossomos. O **limite de 
Hayflick refere-se ao número finito de divisões celulares que uma célula pode realizar antes de entrar em senescência, devido ao 
encurtamento progressivo dos telômeros. Portanto, o encurtamento dos telômeros sinaliza para a célula que atingiu seu limite de 
divisão, e o p53 é crucial para mediar essa resposta, ajudando a prevenir a proliferação de células com danos genéticos. 
A senescência celular é o processo pelo qual as células param de se dividir e entram em um estado 
de crescimento limitado. Este processo é uma resposta a danos no DNA e encurtamento dos 
telômeros e está regulado por vários mecanismos: 
1. Reguladores do Ciclo Celular: Proteínas e enzimas que controlam a progressão do ciclo 
celular e podem induzir a senescência quando detectam problemas. 
2. Fatores de Transcrição: Proteínas que ajudam a regular a expressão de genes envolvidos na 
senescência celular. 
3. Inibidores do Ciclo Celular: Moléculas que interrompem a divisão celular e podem promover 
a senescência quando os telômeros se tornam curtos. 
4. Indução de Senescência (Telômeros): A redução do comprimento dos telômeros, as 
extremidades dos cromossomos, leva a células a entrar em senescência ou a morrer por 
apoptose. Telomerase, uma enzima que mantém os telômeros, é frequentemente ativada em 
células cancerígenas para permitir uma proliferação contínua. 
 P53 
 
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5. Expressão de MicroRNAs: Pequenas moléculas de RNA que regulam a expressão de genes 
relacionados à senescência celular e à proliferação. 
6. Diferenciação e Especialização: O processo pelo qual as células se tornam especializadas 
para funções específicas, o que pode influenciar sua capacidade de entrar em senescência ou 
proliferar. 
Alguns tipos de tumores podem surgir a partir de células especializadas: 
• Tumores Neurônios: Ganglioma - células ganglionares neurônios especializados e células 
gliais, como astrócitos. Células neurais podem ter mecanismos próprios de controle e 
resposta ao estresse que afetam como e quando entram em senescência. 
• Tumores Musculares – Crianças (muito raros) – Rabdomiossarcomas. 
Genética e Câncer – contexto geral: 
• Importância Genética: Entre 5% e 10% dos cânceres são causados por mutações genéticas 
hereditárias. 
• Risco Aumentado: Mutações hereditárias elevam o risco de câncer de mama, ovário, cólon e 
melanoma. 
• Detecção Precoce: Identificar essas mutações pode permitir medidas preventivas. 
• Análise de Tumores: Mutações específicas nos tumores ajudam a direcionar terapias e 
imunoterapia. 
• Terapias Avançadas: Pesquisa em edição de genes e terapia com células CAR-T oferece novas 
opções de tratamento. 
Alterações Genéticas: as células nos tecidos acumulam mutações ao longo de sua vida. Essas 
mutações são resultadas de interações entre agentes e processos mutagênicos e mecanismos de 
reparo do DNA. 
Entendendo os termos: 
• Mutagênese: Processo de indução de mutações no DNA, que pode contribuir para o câncer, 
mas nem todas as mutações causam a doença. 
• Carcinogênese: Transformação de células normais em células cancerosas. 
• Tumorigênese: Formação de tumores por crescimento descontrolado de células. 
Uso dos Termos 
 Mutações / Variantes Genéticas: Diferenças na sequência de DNA comparadas a um genoma 
de referência. 
SNVs / SNPs: Tipos específicos de variantes genéticas. 
• Mutação: Pode ter conotação negativa, implicando uma alteração prejudicial. 
• Variante: Termo neutro usado para descrever diferenças genéticas, evitando a conotação 
negativa de "mutação". 
 
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*Todos temos entre 4 a 5 milhões de mutações em nosso DNA. Porém, a maioria dessas alterações 
não está associada a doenças e pode estar ligada a outras características (exemplo: cor do olho, 
altura). 
Variantes Genéticas 
As variantes genéticas podem ser classificadas com base no impacto clínico ou no tipo de alteração 
na sequência de DNA. 
As classificações clínicas refletem a probabilidade de a variante causar uma doença. 
Classificação Clínica (ACMG) 
1. Patogênica: Causa ou contribui para a doença. 
2. Provavelmente patogênica: Tem uma alta probabilidade de causar a doença. 
3. Neutra/ variante de significativo incerto: Não está associada a doenças. 
4. Provavelmente benigna: Tem baixa probabilidade de causar a doença. 
5. Benigna: Não causa a doença. 
 
Validação de Variantes Para uma variante ser considerada patogênica, deve-se demonstrar: 
• Evidências Clínicas: Presença em indivíduos afetados com maior frequência do que em 
indivíduos saudáveis. 
• Evidências Funcionais: Alteração na função do gene ou proteína de acordo com o 
mecanismo da doença. 
• Estudos de Segregação: Herança consistente com a doença na família. 
• Estudos In Vitro ou em Modelos Animais: Efeitos da variante confirmados em laboratório ou 
em modelos animais. 
 
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• Agrupamento com Outras Variantes: Identificação da variante junto a outras já conhecidas 
como causadoras da doença. 
Tipos de Variantes Genéticas: 
1. Variantes Genéticas Estruturais 
 
• Translocações Cromossômicas Recíprocas: Troca de partes entre cromossomos, como a 
translocação 9;22 no cromossomo de Philadelphia, associado à leucemia mieloide crônica. 
• Duplicações Cromossômicas: Repetição de segmentos de DNA, levando à expressão 
excessiva de genes. 
• Inversões Cromossômicas: Segmentos de cromossomos são invertidos. 
• Amplificações Genéticas: Repetição de regiões do cromossomo, como a amplificação do 
gene HER2 em alguns cânceres de mama. 
• Rearranjos Complexos: Várias alterações estruturais combinadas 
 
2. Variações SNVs / SNPs 
• Variantes de nucleotídeo único (Single Nucleotide Variant, SNV) 
• São alterações de troca de um nucleotídeo por outro, como por exemplo, a substituição de 
uma Timina por uma Citosina. 
• SNVs podem ser raras ou comuns dependendo da população. 
• Identificado em células somáticas e germinativas. 
• SNVs que ocorrem dentro da região codificante (éxons) do gene podem resultar em diferentes 
variantes. 
Variante Sinônima/ silenciosa: Não altera a função da proteína. 
Variante Não Sinônima/missense: Altera o aminoácido e pode afetar a função da proteína. 
Variante de Ganho de Parada/nonsense: Introduz um códon de parada precoce, resultando em uma 
proteína truncada 
 
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3. InDels 
• O que são? Inserções e deleções (InDels) são adições ou perdas de uma ou mais bases 
consecutivas na sequência do DNA. 
• Indels são altamente abundantes em genomas humanos, sendo o segundo tipo de variação 
genética mais comum, ficando atrás apenas dos SNPs. 
• Indels que ocorrem dentro da região codificante (éxons) do gene podem resultar em dois tipos 
diferentes de variantes, causando diferentes consequências sobre a proteína codificada. 
Variante Frameshift: Variante com mudança de quadro de leitura inserção ou deleção de um número 
de nucleotídeos que não é múltiplo de três, que muda o quadro de leitura do código genético, 
alterando a sequência da proteína e geralmente resultando em uma proteína não funcional. 
Variante Não Frameshift: Inserção ou deleção de um número de nucleotídeos múltiplo de três pares 
de bases, alterando a sequência de aminoácidos mas preservando o resto da proteína. 
 
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4. Polimorfismo de Nucleotídeo Único (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 
• A grande maioria dos SNPs explicam o funcionamento do corpo e as características físicasligadas à ancestralidade, sendo os principais responsáveis pela variabilidade genética entre 
as populações. 
• O SNP ocorre nas células da linha germinativa. A principal importância do SNP é que ele torna 
os indivíduos suscetíveis a doenças. Alguns exemplos de tal doença são a degeneração 
macular relacionada à idade. 
• SNPs: Alterações de um único nucleotídeo, importantes para a variabilidade genética e 
predisposição a doenças, como diabetes tipo 2, Alzheimer e algumas doenças hepáticas. 
DOENÇA DE CROHN: 
Estudos identificaram várias SNPs associadas à Doença de Crohn, como as localizadas nos genes 
NOD2, ATG16L1, e IRGM, que estão envolvidos na resposta imunológica e na regulação da 
inflamação. Essas variantes influenciam a suscetibilidade à doença e o curso clínico. 
Conclusão: 
As variantes genéticas desempenham um papel significativo no desenvolvimento e na predisposição 
ao câncer. As variantes genéticas podem resultar em disfunções nos processos regulatórios das 
células, contribuindo para a transformação maligna e o desenvolvimento de câncer. 
 
 
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Reflita se consegue responder: 
1. O que caracteriza fundamentalmente as células cancerosas? 
2. Como as mutações genéticas contribuem para o desenvolvimento do câncer? 
3. Quais são os principais hallmarks do câncer identificados em 2000? 
4. Quais hallmarks adicionais foram incluídos na revisão de 2011? 
5. O que mudou nos hallmarks do câncer com a atualização de 2020? 
6. Como as mutações em HER2/neu e receptores hormonais afetam o câncer de mama? 
7. Qual é o papel do PD-L1 na evasão da supressão imunológica no câncer de mama? 
8. Por que a angiogênese é importante no câncer de mama? 
9. Quais mutações estão frequentemente associadas ao câncer de pulmão? 
10. Como o câncer de pulmão tende a se metastatizar? 
11. Como as mutações em EGFR conferem resistência à morte celular no câncer de pulmão? 
12. Qual é o mecanismo de ação dos inibidores de EGFR no tratamento do câncer? 
13. Como os inibidores de cinase dependentes de ciclina ajudam no tratamento do câncer? 
14. Qual é o efeito dos inibidores da glicólise aeróbica nas células cancerosas? 
15. Como os miméticos BH3 promovem a apoptose? 
16. Qual é a função dos inibidores da telomerase no combate ao câncer? 
17. Como os inibidores de PARP afetam a instabilidade genômica nas células cancerosas? 
18. Qual é o objetivo dos anti-CTLA4 mAb na imunoterapia do câncer? 
19. Como os medicamentos anti-inflamatórios seletivos contribuem para o tratamento do câncer? 
20. Qual é o papel dos inibidores da sinalização VEGF no tratamento do câncer? 
21. Como os inibidores de HGF/c-Met ajudam a controlar a invasão e metástase do câncer? 
22. Como a tecnologia CRISPR-Cas9 pode ser usada para modelar mutações oncogênicas? 
23. Qual é o efeito da ativação de supressores tumorais usando CRISPR? 
24. Como a CRISPR é utilizada na triagem de reguladores metabólicos no câncer? 
25. Qual é o objetivo da engenharia de células T CAR na luta contra o câncer? 
26. Como a CRISPR pode editar genes virais que evitam a morte celular no câncer? 
27. Qual é o uso do código de barras genético em pesquisas sobre câncer? 
28. Como a edição epigenética com CRISPR pode impactar a inflamação relacionada ao câncer? 
29. Por que é importante estudar o comprimento dos telômeros em células cancerosas? 
30. Como a CRISPR pode inibir a angiogênese em tumores? 
31. Qual é a relação entre telômeros, limite de Hayflick e p53 no controle do câncer? 
32. Como a senescência celular é induzida pelo encurtamento dos telômeros? 
33. Qual é a diferença entre mutagênese e carcinogênese? 
34. Como variantes genéticas influenciam a predisposição ao câncer? 
35. Quais são os principais tipos de variantes genéticas e como elas afetam o câncer?