Síndrome Ictérica

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Síndrome Ictérica
Luana Lorena – P5 – Med UFPI
FORMAÇÃO DA BILIRRUBINA
→ INTRODUÇÃO
- O metabolismo dos pigmentos biliares revela a produção de bilirrubina como produto final da degradação do grupo heme, o qual pode provir das hemoglobinas envelhecidas, dos eritrócitos da medula óssea por eritropoese ineficaz3-5 e, em menor parte, formada a partir da degradação de outros complexos proteicos (catalase, mioglobina e citocromo P-450) , especialmente no baço, onde é posteriormente transportado para o fígado pela circulação esplênica.
- A bilirrubinemia está em excesso quando a produção de bilirrubina é elevada e atinge o máximo da capacidade de ligação do pigmento pela albumina, sai da circulação e dirige-se para vários tecidos, em especial fígado, rins, pulmões, coração, glândulas suprarrenais e cérebro.
- As concentrações elevadas de bilirrubina, quando depositadas na pele e esclerótica, nem sempre significam que a bilirrubina sérica reflita realmente a concentração do composto acumulado
→ METABOLISMO DA BILIRRUBINA
- A bilirrubina é um pigmento amarelado, produto final da degradação do radical heme da hemoglobina. O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captação, armazenamento, conjugação e secreção hepática, na qual se encontram enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos patogênicos
1) As hemácias possuem vida média de 120 dias e, quando atingem seu tempo de vida, suas frágeis membranas rompem-se, liberando a hemoglobina 
2) A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato pelos macrófagos em muitas partes do organismo, especialmente pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea (macrófagos do sistema reticuloendotelial) 
3) É captada pelo sistema retículo-endotelial, sendo transformada a sua hemoglobina pela heme-oxigenase em biliverdina, monóxido de carbono e ferro. 
a. A 1ª reação, catalisada pela enzima microssômica hemeoxigenase, cliva por reação oxidativa a ponte α do grupo porfirina e abre o anel do heme.
4) A biliverdina-redutase converte a biliverdina em bilirrubina livre, sendo gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma
a. A taxa de conversão da biliverdina em bilirrubina livre é de 4 mg/kg/dia. Essa bilirrubina é lipossolúvel, tóxica apolar, podendo ligar-se à albumina e sua fração livre atravessar a barreira hematoencefálica
5) A bilirrubina sérica se liga fortemente à albumina plasmática, sendo transportada por todo o sangue e fluido intersticiais.
a. pequena fração de bilirrubina não ligada ao plasma pode aumentar na doença hemolítica grave ou quando drogas ligadoras de proteínas deslocam a bilirrubina da albumina
6) A bilirrubina ligada às proteínas plasmáticas é denominada “livre”, a fim de distinguir-se da forma conjugada
7) A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é recolhida pelos hepatócitos por meio de sistemas proteicos, transportadores de membrana (proteínas X e Y), num processo chamado captação
8) É a seguir liberada da albumina plasmática e conjugada por ação de enzimas microssomais (UDP glicuroniltransferase) com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico, formando um composto mais polar e hidrossolúvel, a “bilirrubina conjugada” (polar)
9) Parte dessa bilirrubina liberada nos hepatócitos pode-se ligar a uma proteína citoplasmática denominada ligandina, etapa posterior à sua conjugação, que impede o efluxo dessa substância do hepatócito para o plasma.
10) A bilirrubina conjugada é excretada através do polo biliar dos hepatócitos que está em íntimo contato com os canalículos biliares e daí para os intestinos. A conjugação da bilirrubina ocorre majoritariamente no fígado, sendo também observada nas células dos túbulos renais e nos enterócitos.
11) A bilirrubina conjugada é transportada como complexo lipídico-micelar até o duodeno através do ducto biliar principal, sendo desconjugada e reduzida no cólon por ação das glicuronidases bacterianas, formando os urobilinogênios
12) Essas moléculas são excretadas nas fezes, em sua maioria, e pequena parte é reabsorvida através da mucosa intestinal e volta ao fígado pelo sistema porta, constituindo o ciclo entero-hepático da bilirrubina;e cerca de 5% são excretados na urina pelos rins
a. Parte do urobilinogênio é reabsorvida e retorna ao fígado pela circulação entero-hepática
b. A maior parte é transformada em estercobilina, que dá a cor característica às fezes
c. Uma pequena quantidade é excretada na urina como urobilina, conferindo à urina sua coloração amarela.
13) A ligação forte da bilirrubina não conjugada com a albumina plasmática e o estabelecimento de interações fracas com os sais biliares, micelas mistas e vesículas lipídicas tornam-se sua excreção renal limitada, razão pela qual é eliminada, sobretudo pelo fígado
Eritrócitos destruídos → Hemoglobina → Bilirrubina Indireta (não conjugada).
Fígado → Conjugação pela UGT1A1 → Bilirrubina Direta (conjugada).
Excreção → Bile → Intestino (estercobilina) e Urina (urobilina).
CLASSIFICAÇÃO DA ICTERÍCIA E PRINCIPAIS CAUSAS
→ CLASSIFICAÇÃO QUANTO À COR
· Flavínica → amarelo-claro/dourado
- Causa principal → Predomínio de bilirrubina indireta (não conjugada). Causas pré-hepaticas: hemólise, Gilbert, icterícia neo
· Rubínica → amarelo alaranjado/
- Causa principal →Acúmulo de bilirrubina direta (conjugada). Hepatites, cirrose, insuficiência hepática aguda.
· Verdínica → tom esverdeado
- Causa principal → Conversão da bilirrubina direta em biliverdina por oxidação prolongada. Colestase intra ou extra hepática, obs das vias biliares
→ HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA (NÃO CONJUGADA)
- Se há uma lesão hepática, podemos ter um aumento tanto de bilirrubina não conjugada, quanto de bilirrubina conjugada, tendo em vista que ambas podem ser encontradas no interior do hepatócito.  
· ↑ destruição dos eritrócitos + ↑ da produção de bilirrubina
- Nos casos de elevação da bilirrubina indireta, o primeiro passo é avaliar o hemograma e as provas de função hepática. 
- No hemograma, deve-se observar principalmente o nível de hemoglobina. Se o nível de hemoglobina for baixo, possivelmente a causa será um processo hemolítico. 
- O nível de reticulócitos e DHL também ajudam a determinar a presença de anemia hemolítica. Se a causa do aumento da bilirrubina indireta for hemólise, deve-se diferenciar se é intra ou extravascular. 
- Nesse momento, avalia-se o nível de haptoglobina, proteína que normalmente se liga aos produtos da lise dos eritrócitos. Quando diminuída, a causa da hemólise é intravascular; se normal, a hemólise provavelmente é extravascular. 
- Condições que causam hemólise decorrente de alterações constitutivas do eritrócito, como a deficiência de glicosc-6 fosfato desidrogenase ou esferocitose hereditária, podem produzir a rápida elevação de bilirrubina indireta e sobrecarregar a capacidade de conjugação hepática, produzindo ictericia transitória. 
- A ictericia que surge durante a absorção de um hematoma ou após a transfusão sanguínea é causada por um mecanismo similar. 
- Condições que produzem eritropoiese ineficaz, como talassemias ou deficiência de cobalamina, folato e ferro, também podem predispor à destruição precoce de eritrócitos.
- Condições que causam hemólise decorrente de alterações constitutivas do eritrócito, como a deficiência de glicosc-6-fosfato desidrogenase ou esferocitose hereditária, podem produzir a rápida elevação de bilirrubina indireta e sobrecarregar a capacidade de conjugação hepática, produzindo ictericia transitória. 
- A ictericia que surge durante a absorção de um hematoma ou após a transfusão sanguínea é causada por um mecanismo similar.
· Prejuízo na captação hepática de bilirrubina
- O prejuízo na captação hepática de bilirrubina ocorre quando o fígado tem dificuldade em captar a bilirrubina indireta (não conjugada) do sangue para processá-la e eliminá-la. Isso pode resultar em níveis elevados de bilirrubina indireta na circulação, mas sem evidência de destruição excessiva de hemácias (hemólise). A bilirrubina indireta é insolúvel em água e precisaser transportada para o fígado ligada à albumina, onde é captada pelos hepatócitos para ser conjugada com ácido glicurônico.
- A captação hepática de bilirrubina indireta pode ser prejudicada em vários estados patológicos, como insuficiência cardíaca congestiva, sepse e administração de contraste ou certas drogas
· Defeitos no metabolismo da bilirrubina com prejuízo na sua conjugação
- Se as enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gGT) encontram-se normais, a suspeita recai sobre algum problema em sua conjugação. Entre as causas de hiperbilirrubinemia hereditária predominantemente não conjugada da bilirrubina existem três tipos: 
	1) Síndrome de Crigler-Najjar tipos 1 e 2 (CN-1 e CN-2) 
- Já a síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 diz respeito à ausência total desta enzima, sendo fatal nos primeiros dias de vida. A Crigler-Najjar tipo 2, por sua vez, tem por característica a diminuição da atividade da UDP-glicuronosil transferase, possuindo menor risco de comprometimento neurológico
2) Síndrome de Gilbert, todos resultantes de mutações no gene UGT1A1. 
- A síndrome de Gilbert é um quadro benigno e intermitente ocasionado por uma deficiência leve de UDP-glicuronosil transferase
3) Icterícia neonatal 
- Fisiológica: Ocorre em até 60% dos recém-nascidos a termo e 80% dos prematuros. Início: 2º a 3º dia de vida. Resolução: Geralmente desaparece em 7-10 dias (a termo) ou 14 dias (prematuros). Causa: Imaturidade do sistema enzimático hepático (glucuroniltransferase), com aumento da bilirrubina indireta.
- Patológica: Início nas primeiras 24 horas de vida ou persiste além do período esperado. Bilirrubina aumenta rapidamente (>5 mg/dL/dia).
# Não conjugada: Incompatibilidade ABO ou Rh., Esferocitose, deficiência de G6PD, Policitemia, hemorragias, ou reabsorção de hematomas
# Conjugada: atesia bilear, infecções (TORCHS), doenças metabólicas
- Tratamento: fototerapia, Exsanguineotransfusão (emover bilirrubina e hemácias sensibilizadas, quando Níveis críticos de bilirrubina), tratar causa base 
- Complicações: Kernicterus (Deposição de bilirrubina no sistema nervoso central, causando dano irreversível) + Colestase neonatal (Se associada à icterícia direta, pode indicar doenças hepáticas graves)
→ HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA (CONJUGADA) – CURSAM COM COLÚRIA 
- Geralmente, casos hepáticos de hiperbilirrubinemia pela fração conjugada são causados por um defeito no transporte da bilirrubina direta do hepatócito para o ducto biliar. A colestase ocorre quando há “estase” (estagnação) da bile, ou seja, temos colestase quando há lentificação ou interrupção do fluxo da bile para o duodeno. A colestase é classificada em intra ou extra-hepática e é uma importante causa de icterícia.
· Causas extra-hepáticas
- As principais causas extra-hepáticas de aumento da bilirrubina direta ou conjugada são mais bem abordadas anatomicamente. Uma forma racional de avaliar as causas extra-hepáticas de aumento da bilirrubina direta é dividi-las em neoplásicas e não neoplásicas. As causas não neoplásicas podem ser ainda classificadas em congênitas, inflamatórias, infecciosas, calculosas e pós cirúrgicas.
- Nos casos de colestase extra-hepática, devemos pensar em processos obstrutivos que acometem a via biliar. Podem ser causados por condições benignas, malignas ou por cálculos biliares. 
- Entre as causas de colestase extra-hepática, temos: colangiocarcinoma, câncer pancreático, câncer da vesícula biliar, câncer ampular, comprometimento de linfonodos da porta hepática, coledocolitíase, estenoses biliares, colangite esclerosante, pancreatite crônica, colangiopatia da Aids, síndrome de Mirizzi e ascaridíase.
· Causas intra-hepáticas – COLESTASE OU DANO HEPATOCELULAR 
- A colestase intra-hepática representa um desafio, particularmente quando ocorre em um paciente gravemente doente. A excreção da bilirrubina conjugada está prejudicada em uma série de condições adquiridas, como na sepse, nas hepatites virais ou alcoólicas, na colestase da gestação e associada a uma variedade de droga
1) Colestase induzido por drogas
- Drogas podem ser responsáveis por 2 a 5% dos casos de icterícia em pacientes internados, com uma apresentação clínica que pode mimetizar hepatite viral ou doença biliar. 
- A presença de erupção cutânea, artralgia e eosinofilia são indícios para uma possível etiologia induzida por drogas. 
- A colestase e a hiperbilirrubinemia causadas por drogas devem-se à interferência de algumas drogas nas diversas etapas do metabolismo da bilirrubina: glucuronidação, ligação à albumina, absorção de bilirrubina no polo sinusoidal do hepatócito, transporte intracelular de bilirrubina e, por fim, interferência na excreção biliar pelo transportador canalicular. 
- Geralmente, a colestase crônica decorre de uma reação idiossincrática rara observada em medicamentos comumente usados. Apenas algumas poucas drogas que causam lesões hepáticas exibem um mecanismo tóxico dose-dependente previsível.
2) Intra-hepática da gravidez 
- A colestase intra-hepática da gravidez é uma doença benigna que cursa com prurido intenso, muitas vezes incapacitante, principalmente nas palmas das mãos e nas plantas dos pés. Ela surge classicamente ao final do segundo ou no terceiro trimestre da gravidez, e o diagnóstico baseia-se na elevação de ácidos biliares associada ao prurido. 
- Comumente, as enzimas hepáticas também encontram-se elevadas, mas esse achado é dispensável para o diagnóstico de colestase gestacional. 
- O manejo desse quadro baseia-se principalmente em medidas para alívio do prurido materno, administração de ácido ursodesoxicólico e prevenção de possíveis resultados fetais adversos. 
- A vigilância bioquímica seriada com dosagem dos níveis séricos de ácidos biliares e a avaliação regular do crescimento fetal, apesar de serem medidas com baixa evidência, são utilizadas para identificar a condição fetal. 
- Muitos centros recomendam o parto após 37 semanas ou antes, se houver elevação importante dos ácidos biliares e/ou agravamento de sintomas maternos. Tipicamente, os sintomas começam a regredir 48 a 72 horas após o parto. Os principais diagnósticos diferenciais são esteatose aguda da gravidez e síndrome HELLP, ambas com pior prognóstico materno.
3) Colestase associada à sepse
- A sepse é muitas vezes ignorada como causa potencial de colestase clínica. A colestase associada à sepse é primariamente causada por endotoxinas liberadas por bactérias Gram-negativas. Entretanto, as bactérias Gram positivas e outros microrganismos também podem induzir colestase. 
1) As endotoxinas circulantes são rapidamente eliminadas pelo fígado e as células de Kupffer hepáticas (ativadas por lipopolissacarídeos) liberam citoquinas pró-inflamatórias. 
2) Essas citoquinas pró-inflamatórias secretadas localmente ativam receptores na membrana dos hepatócitos e nas células dos ductos biliares intra-hepáticos. Essa ativação desencadeia mudanças nas vias de sinalização e alterações na expressão de diversos transportadores celulares. 
- Consequentemente, a sepse é capaz de promover danos à formação da bile, aumentar a formação de ácidos biliares e predispor ao dano hepático.
4) Síndrome de Dubin-Johnson (COMPROMETIMENTO DA EXCREÇÃO DE BILIRRUBINA)
- síndrome de Dubin-Johnson é uma doença rara, de herança autossômica recessiva, que ocorre igualmente em ambos os sexos e geralmente é diagnosticada na adolescência ou na idade adulta precoce. 
- É causada por mutações no transportador MRP2, também denominado ABCC2/MRP2. 
- Esse transportador está localizado na membrana canalicular das células hepáticas e participa da excreção de bilirrubina conjugada na bile. Por isso, na síndrome de Dubin-Johnson, há aumento da bilirrubinemia conjugada. 
5) Síndrome de Rotor (COMPROMETIMENTO DA EXCREÇÃO DE BILIRRUBINA). 
- O modo de herança autossômica recessiva da síndrome de Rotor já havia sido sugerido há algumas décadas, porém somente recentemente foi relatada a associação com dois genes: o SLCO1B1 e o SLCO1B3. 
- As proteínas transcritas por esses genes são, respectivamente, OATP1B1 e OATP1B3, ambasexpressas na membrana sinusoidal. Nesse local, elas medeiam a recaptação da bilirrubina conjugada presente no sangue sinusoidal. 
- O padrão de herança familiar sugere que a doença ocorre somente quando há deficiência completa e simultânea desses dois genes. A deficiência obrigatória em dois genes diferentes justifica a raridade da síndrome de Rotor.
ABORDAGEM AO PACIENTE COM ICTERÍCIA
→ HISTÓRIA CLÍNICA
- Deve-se considerar o uso de ou a exposição a qualquer substância química ou medicamento. Também a utilização de medicinas complementares e alternativas e esteroides anabolizantes 
- Avaliar possíveis exposições parenterais como: Transfusões, uso de drogas injetáveis, tatuagens e atividade sexual 
- História de viagem recente; exposição a pessoas ictéricas e alimentos possivelmente contaminados; exposição ocupacional a toxinas hepáticas, consumo de álcool 
- É sempre importante avaliar a duração da icterícia e sua evolução e avaliar a presença de sinais e sintomas associados
- Artralgias e mialgias → sugestivas de hepatite (viral ou medicamentosa) 
- Exantema 
- Anorexia 
- Perda ponderal 
- Dor abdominal intensa (no quadrante superior direito) + icterícia de início súbito + calafrios → coledocolitíase e colangite ascendente 
- Febre e prurido 
-Alterações na urina e/ou nas fezes
→ EXAME FÍSICO
- O grau de elevação da bilirrubina sérica pode ser estimado pelo exame físico. Aumentos discretos podem ser percebidos ao exame das escleras 
- As escleras apresentam uma afinidade particular pela bilirrubina → elevado conteúdo de elastina 
- A presença de escleras ictéricas indica nível de bilirrubina sérica de no mínimo 51 µmol/L (3 mg/dL) 
- A capacidade de detectar escleras ictéricas pode ser dificultada pela iluminação da sala. Iluminação fluorescente dificulta a visualização
- Outro local que deve ser examinado quando o médico suspeita de escleras ictéricas é sob a língua do paciente o À medida que os níveis séricos de bilirrubina aumentam, a pele se torna amarelada nos pacientes de pele clara 
- A pele pode se tornar até mesmo esverdeada em processos de longa duração (Oxidação da bilirrubina em biliverdina) 
- Outro indicador sensível do aumento da bilirrubina sérica é o escurecimento da urina → excreção da bilirrubina conjugada. Urina cor de chá ou de refrigerante tipo cola 
- A bilirrubinúria indica elevação da fração direta da bilirrubina e portanto, presença de doença hepática. Na icterícia, a coloração amarelada da pele se distribui por todo o corpo de maneira uniforme 
- A avaliação geral deve incluir o estado nutricional do paciente. A emaciação dos músculos temporais e proximais sugere doenças prolongadas (ex: CA de pâncreas e cirrose) 
- Sempre observar a presença de estigmas de doença hepática crônica (cirrose alcoólica avançada e às vezes outros tipos de cirrose):
- Aranhas vasculares 
- Eritema palmar 
- Ginecomastia 
- Cabeça de medusa 
- Contraturas de Dupuytren 
- Aumento da tireoide 
- Atrofia testicular
- Linfonodo supraclavicular esquerdo aumentado (nódulo de Virchow) ou linfonodo periumbilical (nódulo da irmã Maria José) sugerem câncer abdominal 
- A distensão venosa jugular (sinal de IC direita) faz pensar em congestão hepática
- Nos pacientes com cirrose avançada é possível encontrar derrame pleural a direita em pacientes sem ascite
- O exame do abdome deve avaliar → O tamanho e a consistência do fígado + Se o baço está palpável (aumentado) + Presença de ascite
- Pacientes com cirrose podem ter o aumento do lobo hepático esquerdo e aumento do baço. Um fígado nodular nitidamente aumentado ou a evidência de massa abdominal sugerem câncer 
- Identificação de um fígado aumentado e doloroso indica hepatite viral ou alcoólica, processo infiltrativo (amiloidose), ou, com menor frequência, congestão hepática por consequência de IC direita 
- Observar a presença de sinal de Murphy → sugere colecistite 
- Ascite na presença de icterícia aponta para cirrose ou câncer com disseminação peritoneal
→ AVALIAÇÃO LABORATORIAL
· Bilirrubina sérica
- A dosagem dos níveis séricos de bilirrubina serve para avaliar a função hepática. Como já foi comentado anteriormente, a bilirrubina é formada a partir do metabolismo da hemoglobina. O metabolismo inicial forma a bilirrubina indireta, que é transportada até o fígado. No fígado, a bilirrubina é captada pelo hepatócito, conjugada pela enzima glucoronil-transferase e excretada na via biliar.
- Ao solicitarmos a dosagem da bilirrubina, podemos avaliar os níveis da bilirrubina total, da bilirrubina direta e da bilirrubina indireta. Os valores normais de bilirrubina total variam de 0,1 a 1,5mg/dl e 90% da população possui níveis séricos entre 0,2 e 0,9mg/dl. Na maioria das vezes, o valor da bilirrubina direta é menor que 0,3mg/dl.
- Ao avaliar a bilirrubina sérica, podemos encontrar hiperbilirrubinemia direta (conjugada) ou indireta (não conjugada). A presença de bilirrubina direta > 15 a 20% da bilirrubina total define a hiperbilirrubinemia direta. 
- Diante de um paciente com hiperbilirrubinemia às custas de bilirrubina indireta (aquela que ainda não foi conjugada no fígado), deve-se sempre pensar em hemólise, já que você deve lembrar que a bilirrubina é um dos produtos finais do metabolismo da hemoglobina.
· Bilirrubina urinária
- A bilirrubina indireta não é solúvel em água, por isso é transportada no plasma pela albumina. Sendo assim, essa fração da albumina não pode ser filtrada pelo rim. Sempre que aparece bilirrubina na urina, devemos pensar em uma condição que cause aumento da bilirrubina direta, que é, na maioria das vezes, uma doença hepática ou da via biliar. 
- Interessante comentar que, em pacientes que estão se recuperando de uma hiperbilirrubinemia, a bilirrubina sérica normaliza-se após a bilirrubina urinária.
· Aminotransferases 
- As aminotransferases participam do metabolismo dos aminoácidos, catalisando a transferência de grupamentos alfa-amino de um aminoácido para um alfa-cetoácido, formando um novo aminoácido e um novo alfa-cetoácido. As duas enzimas representantes desse grupo são a ALT (TGP) e a AST (TGO).
- A TGO (AST) não é específica do fígado e pode ser encontrada nos músculos, nos ossos, no cérebro, nos rins, nos pulmões, nos leucócitos e nos eritrócitos. Sendo assim, a TGO (AST) pode estar aumentada em doenças cardíacas, ósseas e musculares. Importante frisar que os valores de aminotransferases não guardam relação com o grau de dano hepático
- Os valores de referência para as transaminases variam de laboratório para laboratório e, na maioria das vezes, é de 10 a 40UI/L. Níveis discretamente elevados podem ser encontrados na doença hepática alcoólica e na doença hepática gordurosa não alcoólica ( 1.000UI/L) podem ser encontrados nas hepatites virais, na hepatite isquêmica e na hepatite por toxinas ou medicamentos.
- Uma curiosidade: na maioria das hepatopatias, a ALT é maior que a AST. O achado de relação AST/ALT > 2 e principalmente > 3 é altamente sugestivo de hepatopatia alcoólica. Outras condições, como a doença hepática gordurosa não alcoólica, a cirrrose avançada de qualquer etiologia e a doença de Wilson também podem apresentar-se com relação AST/ALT > 1
- E agora, querido aluno, eu pergunto a você: por que a ALT não aumenta na hepatite alcoólica? Veja bem, a ALT tem, como cofator, a piridoxina (vitamina B6). Em etilistas crônicos, comumente encontramos deficiência dessa vitamina e, por causa dessa deficiência, temos redução da atividade da TG
· Enzimas canaliculares
- o aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina, 5’-nucleotidase e gama-glutamiltranspeptidase (GGT) indica colestase. Mas o que é a colestase? A palavra “colestase” significa estagnação da bile, ou seja, temos colestase quando há interrupção ou lentificação do fluxo da bile para o duodeno. A colestase pode ser intra-hepática ou extra-hepática
- Várias condições podem causar colestase. As principais são: hepatites virais, hepatite por medicamentos, processos obstrutivos da via biliar, sepse, nutrição parenteral,câncer e colangite biliar primária. Mais à frente, vamos estudar a colestase com mais detalhes
- A fosfatase alcalina catalisa a hidrólise de ésteres fósforicos em Ph alcalino. Há várias isoformas de fosfatase alcalina, que pode ser encontrada no fígado, nos ossos, na placenta e no intestino delgado. Indivíduos com mais de 60 anos, crianças em fase de crescimento acelerado e gestantes podem ter aumento não patológico da fosfatase alcalina
- Doenças hepáticas podem apresentar aumento da fosfatase alcalina. Nessas condições, os níveis séricos geralmente não ultrapassam três vezes o limite superior da normalidade. 
- Valores maiores que quatro vezes o limite superior da normalidade indicam a presença de uma síndrome colestática, câncer ou doença óssea com alta renovação óssea, como a doença de Paget
- Nas condições em que temos aumento importante da fosfatase alcalina, em indivíduos aparentemente saudáveis, podemos avaliar a fonte da isoenzima, ou seja, podemos pesquisar se a isoenzima é óssea ou hepática. Também podemos solicitar a dosagem da GGT e da 5’-nucleotidase. O aumento dessas enzimas indica doença hepática.
- A GGT é uma enzima que catalisa a transferência de grupos gama-glutamil de proteínas para outros aminoácidos. Está presente no túbulo renal proximal, no fígado, no pâncreas e no intestino. Encontra-se, em grandes quantidades, no epitélio de revestimento dos pequenos ductos biliares
- A GGT pode estar aumentada nas doenças biliares e hepáticas e quando há consumo excessivo de álcool. Apesar de a dosagem da gama-GT ser muito usada na avaliação das doenças hepáticas, sua concentração é maior nos rins.
- A 5’ nucleotidase está presente em vários órgãos, como fígado, intestino, pâncreas, coração e cérebro. Esse marcador pode estar aumentado nas doenças colestáticas
· Albumina
- Pacientes com insuficiência hepática apresentam hipoalbuminemia. Importante ressaltar que a hipoalbuminemia não é uma condição exclusiva da insuficiência hepática e também pode ser encontrada em indivíduos com desnutrição, em condições que cursam com perda renal ou intestinal de proteínas e nas infecções crônicas
· Fatores de coagulação
- Para a avaliação da função hepática, usamos o tempo de protrombina, que avalia os fatores II, V, VII e X. O INR (razão normalizada internacional) padroniza o tempo de protrombina de acordo com o reagente de tromboplastina empregado pelo laboratório. 
- O prolongamento do tempo de protrombina (> 5 segundos acima do tempo controle) pode ser encontrado nas hepatites, na cirrose e na deficiência de vitamina K.
↑ TTTPA e INR + ↓ TAP
→ EXAMES DE IMAGEM
· Ultrassonografia
- A ultrassonografia é o primeiro exame a ser solicitado em pacientes com achados clínicos sugestivos de colestase, como: icterícia, hiperbilirrubinemia às custas da fração direta, aumento da fosfatase alcalina e GGT. 
- A ultrassonografia avalia muito bem a via biliar, identifica dilatação da via biliar, presença de cálculos biliares e, até mesmo, alterações do parênquima hepático. Alterações ultrassonográficas no parênquima hepático, como atrofia ou hepatomegalia, sugerem hepatopatia. 
- A ultrassonografia também pode diagnosticar massas pancreáticas, que justificariam o aparecimento da icterícia.
· Tomografia e RNM
- A tomografia, assim como a ultrassonografia, tem alta sensibilidade para a identificação de dilatação dos ductos biliares. Os dois métodos também identificam esteatose hepática.
- Após a identificação de nódulos ou massas hepáticas, na ultrassonografia, a tomografia e a ressonância são os exames de escolha para diferenciação entre lesão benigna e maligna.
- Geralmente, esses exames são indicados quando a ultrassonografia não é elucidativa ou quando se quer complementar a avaliação ultrassonográfica. São melhores para avaliação do pâncreas, do parênquima hepático e dos órgãos adjacentes.
· CPRE e CPRM
- São exames indicados para a avaliação da via biliar. A CPRM tem a vantagem de não necessitar de contraste ou radiação ionizante e não aumenta o risco de pancreatite. A CPRM mostra superioridade para o diagnóstico de coledocolitíase, quando comparada à tomografia e à ultrassonografia. 
- Tem sensibilidade menor no diagnóstico de cálculos pequenos e estenoses no colédoco distal. A CPRE é o exame de escolha para os casos suspeitos de coledocolitíase. 
- Permite a visualização direta da ampola de Vater e do colédoco, e ainda tem a vantagem de ser terapêutica, já que, com esse procedimento, é possível a realização da papilotomia, com extração de cálculo impactado no colédoco e colocação de endopróteses. Também possibilita a coleta de material para análise histopatológica
→ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
- O diagnóstico diferencial para pele amarelada é limitado. Além da icterícia, devem ser considerados: carotenodermia, que é a coloração amarelada da pele em indivíduos saudáveis, derivada do consumo excessivo de vegetais e frutas ricos em caroteno, como cenoura, vegetais folhosos e abóbora. Nesse caso, o pigmento concentra-se em áreas como palmas, plantas, fronte e pregas nasolabiais, sendo possível diferenciá-la da icterícia pela ausência de pigmentação das escleras. Outras causas incluem o uso do medicamento quinacrina e a exposição excessiva a fenóis.
→ TRATAMENTO
1. Tratamento específico
a. Ictéricia pré-hepática
- Hemólise: Tratar a causa primária (ex.: talassemia, esferocitose, malária) e, em casos graves, considerar transfusões ou esplenectomia
b. Icterícia hepática 
- Hepatites: Medidas de suporte (hidratação, repouso, nutrição) + antivirais
- Cirrose: Tratamento das complicações + transplante
- Drogas: suspensão
- Doenças metabólicas: quelantes 
c. Ictéricia pós-hepática
- Causas obstrutivas: CPRE (colangiopancreatografia retrógrada endoscópica) para remoção de cálculos + Colecistectomia em casos de litíase associada.
- Neoplasias: Avaliação multidisciplinar.
- Estenoses: colocação de stents biliares ou dilatação por CPRE.
d. Icterícia neonatal
- Fisiológica: fototerapia ou exsanguineotransfusão em casos graves.
- Patológica: Tratar a causa (imunoglobulina específica ou transfusão)
- Fenobarbital
2. Suporte 
a. Hidratação e nutrição 
b. Controle sintomático
- Prurido: Colestiramina, rifampicina ou ácido ursodesoxicólico em casos de colestase
- Dor: Analgésicos (avaliar o tipo de dor, especialmente em obstruções).
c. Evitar hepatotóxicos
3. Causas emergenciais 
a. Colangite aguda:
- Antibioticoterapia de amplo espectro.
- Descompressão biliar urgente (CPRE ou drenagem percutânea).
b. Insuficiência hepática aguda:
- Internação em UTI e possível transplante hepático.
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