Aula 9 - Aula Bases Moleculares e Bioquimicas das doenças genéticas

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Bases Moleculares e Bioquímicas das Doenças Genéticas
Disciplina: Genética Humana
Mutações e funcionamento proteico
Mutações e funcionamento proteico
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Erros Inatos do metabolismo
São alterações permanentes que ocorrem em vias metabólicas especificas. 
Deficiência da atividade de enzimas essenciais, cofatores e proteínas.
Defeitos no transporte de determinados compostos.
E. I. M. e Mutações
Transporte de proteínas
Enzimas e cofatores
Reconhecimentos de receptores 
Erros Inatos do metabolismo
Manifestações Clinicas 
Falta de produto de uma determinada reação 
Acúmulo de substância originada de via metabólica
Deficiência enzimática = Excesso de produtos “nocivos” 
Erros Inatos do metabolismo
Cerca de 500 EIM conhecidos→ agrupados pelos seus metabólitos, vias metabólicas, função enzimática, ou envolvimento de organela.
Distúrbios do metabolismos
Carboidratos → Galactosemia Clássica, D. Von Gierke, D. Pompe
Aminoácidos → Fenilcetonúria, Alcaptonúria, Albinismo
Armazenamento de lipídeos → D. Tay-Sacks, D. Gaucher
Glicoproteínas - Mucopolissacaridose
Classificação dos E. I.M
Grupo 1 = Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas;
Grupo 2 = Defeitos no metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;
Grupo 3 = Defeitos na produção ou na utilização de energia
Grupo 1 = defeitos na síntese ou catabolismo de moléculas complexas
Sintomas são permanentes e progressivos 
Quadro clínico não tem relação com a ingestão alimentar.
Classificação dos E. I.M
Doenças do deposito lisossômico
Doenças dos peroxissomos
Defeitos no metabolismo de: 
Lipídios
Síntese de ácidos biliares,
Purinas e pirimidinas
Transporte de metais 
E.I.M – Doenças de depósito lisossômico
Normal
Doenças de deposito Lisossômico
Esfingolipindoses - Doença de Gaucher
Afeta 1 em cada 40.000 indivíduos. 
Autossômica recessiva
Deficiência da β-glicosidade
Função: quebra de substrato lipídico: glicocerebrosídeo. 
Acúmulo de glicosilceramida nos macrófagos/monócitos
Fígado, baço, medula óssea, rins e sistema nervoso central
E.I.M – Doença de Gaucher
Sintomas: Três formas clínicas são reconhecidas:
Tipo 1 (não neuronopática crônica ): + freqüente, hepatoesplenomegalia, e graus variados de envolvimento ósseo.
Tipo 2 (neuronopática aguda): hepatoesplenomegalia, alterações neurológicas graves e morte, usualmente nos primeiros 2 anos de vida.
Tipo 3 (neuronopática subaguda): Combina aspectos das 2 formas anteriores com leve disfunção neurológica lentamente progressiva.
Os pacientes que sobrevivem até a adolescência podem viver por muitos anos. comprometimento do sistema nervoso central.
E.I.M – Doença de Gaucher
Diagnóstico 
Análise da atividade enzimática da beta-glicosidase nos leucócitos:
Valores normais 2-8.
Pacientes DG: atividade enzimática 80% abaixo dos valores normais.
 
Tratamento terapia de reposição enzimática.
E.I.M – Doença de Gaucher
E.I.M – Mucopolissacaridose
Mucopolissacaridose - MPS
Acúmulo de glicosaminoglicanos nos lisossomos.
Os Mucopolissacarideos ou glicosaminoglicano (GAGs).– são cadeias de polissacarídicas sintetizadas por células do tecido conjuntivo. 
Acúmulo de GAGs - quando os GAGs não são digeridos corretamente, devido a deficiência de alguma enzima eles ficam depositados no interior dos lisossomos e também são eliminados pela urina. 
Provocando disfunção na função celular e, na maioria dos casos, efeitos patológicos nas células, tecidos e órgãos.
Função dos GAGs - Absorção de água
Lubrificação entre os tecidos
Movimentação das articulações. 
E.I.M – Mucopolissacaridose
E.I.M – Mucopolissacaridose
Exemplo de mucopolissacaridoses
E.I.M – Mucopolissacaridose
MPS tipo I ( síndrome de Hurler, Hurler – Sheie e sheie)
Sintomatologia 
Hérnia umbilical e inguinal
Macrocefalia
Desaceleração do crescimento
Espleno e hepatomegalia
Retardo mental mortalidade na 1° década de vida
E.I.M – Mucopolissacaridose
Opacidade córnea
Limitações progressivas.
Luxação de quadril 
Mãos de garras
E.I.M – Mucopolissacaridose
Mecanismo de herança
Autossômica recessiva
Herança Ligada ao X
E.I.M – Mucopolissacaridose
Diagnóstico
Exame de urina - excesso de mucopolissacarídeos
Ensaios enzimáticos
Diagnóstico pré-natal – amniocentese
Tratamento
Aconselhamento genético
Terapia de reposição enzimática (ERT) . Reduzir a dor e sintomas não neurológicos.
Medidas paliativas que melhorem a qualidade de vida dos pacientes
E.I.M – Mucopolissacaridose
Galactosemia é um distúrbio no qual o corpo não consegue transformar (metabolizar) galactose em glicose.
Autossomica recessiva
Incidência de 1/7500 nascidos vivos
Fonte de lactose = derivados do Leite
A hidrólise da lactose:
 Feita por enzimas especificas 
 produzida nas vilosidades intestinais.
Glicose + Galactose = Lactose 
E. I.M - Galactosemia 
E. I.M - Galactosemia 
A galactosemia é uma doença hereditária autossômica recessiva
Atividade enzimática deficiente:
3 Formas:
Galactose 1fosfato uridil transferase (galactosemia clássica, a forma mais comum e mais grave)
Deficiência de galactoquinase
Deficiência de galactose-4-fosfato epimerase
Normal
E. I.M - Galactosemia 
E. I.M - Galactosemia 
Hepatomegalia, 
Falhas renais, 
Catarata, 
neurodesenvovimento anormal
Distubios de prendizagem
E. I.M - Galactosemia 
Presença de 
galactose na urina.
Dosagem enzimática
Diagnóstico
Tratamento:
Nos casos mais graves, um monitoramento multidisciplinar:
Pediatria
Neurologia
Oftalmologia 
Endocrinologia
Genética
Nutrição,
Fonoaudiologia
E. I.M - Galactosemia 
Doença autossômica recessiva
Mutação no gene PHA
Afeta 1/ 10.000 indivíduos
Mutações:
Enzima não reconhece a fenilalanina.
Lentificam a ação da enzima. 
Enzima instável, com o catabolismo (velocidade de degradação) acelerado. 
E. I. M. Fenilcetonuria-PKU
E. I. M. Fenilcetonúria
Fenilalanina 
Aminoácido essencial presente nas proteínas dos vegetais e animais
E. I. M. Fenilcetonúria
Albinismo
*Tirosinase
Falha na produção de melanina → aninoácido tirosina.
*Distúbio hereditário classificado como: 
*Tirosinase (+) pequena produção de melanina ( - ) ausência de melanina
Alcaptonúria 
*Oxidase do Ácido homogenístico 
Catabolismo ineficaz dos A.A .
*Acúmulo de ácido homogenistico no corpo (pele) urina de cor escura.
 *Doença hereditária Artrite, artrose, macha negra nos olhos. 
*Tratamento: Vit. C
Fenilalanina 
*Deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase
*Hereditária, 
*Sintomas: atraso no desenvolvimento psicomotor, convunções, hiperatividade, tremor
*Tratamento: dieta pobre em Fenilalanina
Fenilcetonúria
Na PKU enzima hepática (Fenilalanina hidroxilase) PAH está prejudicada. 
Acúmulo de ácido fenilpirúvico no sangue - excretado pela urina.
Odor de mofo característico.
Ausência do A.A Tirosina necessária para formação da melanina
E. I. M. Fenilcetonúria
Fenilcetonúria Clássica – atividade da enzima fenilalanina hidroxilase inexistente ou inferior a 1%.
Fenilcetonúria leve – atividade da PAH é de 1 á 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl.
Hiperfenilalaninemia transitória ou permanente: atividade da PAH superior a 3% e os níveis de fenilalaninemia encontram-se entre 4 e 10mg/dl; está situação é considerada benigna, não ocasionando qualquer sintomatologia.
E. I. M. Fenilcetonúria
Sintomatologia
Erupções na pele
Microcefalia
Tremores
Espasmos
Convunções
Hiperatividade
Retardo nas habilidades mentais e sociais
Retardo mental
E. I. M. Fenilcetonúria
Sintomatologia:
Pele clara
Olhos azuis
Arcos alveolares largos
Louras
Microcefalia
Dentes muito separados
Odor de mofo no suor e na urina
E. I. M. Fenilcetonúria
E. I. M. Fenilcetonúria
Tratamento
Comer frutas e hortaliças que contêm fenilalanina em pouca quantidade para não sofre síndrome carecial.
Fórmulas específicas:
Não conterem fenilalanina
Aminoácidos, vitaminas,minerais, gordura e oligoelementos. 
São de acordo com a idade do fenilcetonúrico
E. I. M. Fenilcetonúria
Tratamento:
Teste do pezinho
Triagem neonatal → teste do pezinho após 48 de nascido.
Gotas de sangue
Diagnóstico precoce de doenças que comprometem o desenvolvimento psicomotor
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