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Transtornos afetivos Características Segundo o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disease (DSM-V), existem 2 tipos de transtorno afetivos: 1. Depressão maior (depressão unipolar) e 2. Transtorno bipolar (depressão bipolar). Ambos são caracterizados por exageros extremos e inapropriados. Depressão maior: caracteriza-se por episódios recorrentes de disforia (mudança repentina de humor) e pensamentos negativos. Transtorno bipolar: é geralmente cíclico, havendo oscilações do humor entre a depressão e a mania. Transtorno Afetivos HISTÓRICO Os transtornos de humor foram descritos em 400 a.C. por Hipócrates. Os gregos chamavam a depressão de "melancolia" (bile negra). Eles observavam que a melancolia estava associada à ansiedade e consumo de álcool. Nos últimos 150 anos é que tais doenças foram reconhecidas como uma desordem das funções cerebrais. Transtorno Afetivos DEPRESSÃO É importante reconhecer o potencial de confusão gerado pelos múltiplos usos do termo “depressão”. A depressão pode referir-se a: Estado de humor, que pode ser normal ou parte de uma síndrome psicopatológica. Síndrome, que é uma constelação de sintomas e sinais (por exemplo, depressão maior ou depressão menor). ●Transtorno mental que identifica uma condição clínica distinta (por exemplo, depressão maior unipolar). Transtorno Afetivos Como exemplo, a depressão maior é uma síndrome que ocorre como consequência de vários transtornos, incluindo depressão maior unipolar (também chamada de “transtorno depressivo maior”), transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno depressivo induzido por substância/medicamento e transtorno depressivo devido a outra condição médica (geral). DEPRESSÃO Transtorno Afetivos Depressão maior Depressão Maior: Características Os sintomas da depressão incluem componentes emocionais e biológicos: - Sintomas emocionais: aflição, apatia e pessimismo, baixa autoestima, sentimento de culpa, inadequação e sentir-se feia, indecisão e perda da motivação; incapacidade de vivenciar o prazer. - Sintomas biológicos: retardo do pensamento e da ação, perda da libido, distúrbio do sono e perda do apetite. A mania é, na maioria dos aspectos, exatamente o oposto, com exuberância excessiva, entusiasmo e autoconfiança, acompanhados de ações impulsivas. MANIFESTAÇÕES Mais raramente pode ocorrer: • Dores localizadas. • Distúrbios digestivos graves e • Dificuldade respiratória A depressão lembra o estado emocional que nós já experimentamos, mas difere em intensidade e duração. Os pacientes podem apresentar: • Perda de interesse por quase tudo; • Inabilidade de experimentar o prazer (anedonia); • Sentimento de falta de esperança, desespero, culpa, tristeza; • Perda de apetite e ambição; • Insônia (ou sono excessivo); • Redução da libido, choro excessivo; • Fadiga; • Retardo motor (ou agitação motora). Depressão Maior: SINTOMAS • Atenção. • Concentração. • Flexibilidade cognitiva. • Função executiva (por exemplo, planejamento, resolução de problemas, raciocínio e impulsividade). • Velocidade de processamento de informação (psicomotora). • Memória. • Fluência verbal (listando tantas palavras quanto possível de uma categoria). • Cognição social (muitas vezes referida como “teoria da mente”; a capacidade de inferir os pensamentos, intenções ou emoções dos outros com base na comunicação verbal e não verbal, como expressão facial, gestos e linguagem corporal). Com base em meta-análises de estudos neurocognitivos que compararam pacientes com depressão maior com controles saudáveis, a depressão maior é marcada por déficits em: Depressão Maior: DIAGNÓSTICO Critérios diagnósticos do DSM-5 para um episódio depressivo maior 1) Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias, indicado por relato subjetivo (por exemplo, sente-se triste, vazio, sem esperança) ou observações feitas por outros (por exemplo, parece choroso). (NOTA: Em crianças e adolescentes, pode haver humor irritável.) 2) Interesse ou prazer acentuadamente diminuídos em todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia, quase todos os dias (como indicado por relato subjetivo ou observação). 5 (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo período de 2 semanas e representam uma mudança em relação ao funcionamento anterior; pelo menos 1 dos sintomas é (1) humor deprimido ou (2) perda de interesse ou prazer. Critérios diagnósticos do DSM-5 para um episódio depressivo maior 3) Perda de peso significativa quando não faz dieta ou ganho de peso (por exemplo, uma mudança de mais de 5% do peso corporal em um mês), ou diminuição ou aumento do apetite quase todos os dias. NOTA: Em crianças, considere a falha em obter o ganho de peso esperado. 4) Insônia ou hipersonia quase todos os dias. 5) Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias (observável por outros, não apenas sentimentos subjetivos de inquietação ou desaceleração). 6) Fadiga ou perda de energia quase todos os dias. DIAGNÓSTICO Critérios diagnósticos do DSM-5 para um episódio depressivo maior 7) Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada (que pode ser delirante) quase todos os dias (não apenas autocensura ou culpa por estar doente). 8) Diminuição da capacidade de pensar ou concentrar-se, ou indecisão, quase todos os dias (seja por seu relato subjetivo ou como observado por outros). 9) Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano específico, ou tentativa de suicídio ou plano específico para cometer suicídio. DIAGNÓSTICO Epidemiologia Os pensamentos suicidas são muito comuns. O suicídio podem variar entre 7 e 15% dos indivíduos deprimidos versus 1 a 1,5% da população geral. Se o paciente não for tratado, os episódios de depressão unipolar podem se agravar em 6 a 9 meses. Acredita-se que 15 a 20% da população já experimentou sintomas depressivos. O risco do primeiro episódio é de 3 a 4% em homens e 5 a 9% nas mulheres. A idade média para as manifestações depressivas é 27 anos. Depressão Maior: Tratamento TEORIA MONOAMINÉRGICA A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese da monoamina, que estabelece que a depressão é causada por um déficit funcional dos transmissores das monoaminas (noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, ao passo que a mania resulta de um excesso funcional. Tratamento TEORIA MONOAMINÉRGICA Arvid Garlsson, demonstrou que a sedação causada pela reserpina pode ser revertida com DOPA. Seu trabalho fundamentou a teoria catecominérgica da depressão e ganhou prêmio nobel no ano 2000. Sedação com Reserpina (hipótese mono-aminérgica) Separação materna (disfunções neuroendócrinas) Teste de natação forçada. Tratamento TEORIA MONOAMINÉRGICA RESERPINA É extraída da Rouwolfia Serpentina. Bloqueia OS TRANSPORTADORES VESICULAR DO TIPO 1 recaptação de noradrenalina, 5-HT e dopamina, favorecendo a degradação de ambas. Antigamente, foi utilizada como fármaco anti- hipertensivo. Animais ficam sedados com reserpina e humanos apresentam sintomas depressivos. Tratamento Principais Antidepressivos • Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO) • Antidepressivos Tricíclicos (ATC) • Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS) • Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN) • Antagonistas de Receptores Alfa-2 Adrenérgicos • Inibidores da Recaptação de Serotonina, Noradrenalina e Dopamina • Antidepressivos Atípicos Tratamento Década de 50 foram descobertos por acaso. • Iproniazida para o tratamento de TUBERCULOSE = efeito IMAO. Foi utilizado durante muitos anos em pacientes refratários a outros fármacos e pacientes que recusavam realizar terapia eletroconvulsiva. Também são utilizados: • Tratamento de diversos estados de ansiedade. • Tratamento de transtornos alimentares, comoBULIMIA e ANOREXIA NERVOSA. Inibidores da MAO Fármacos disponíveis: Fenelzina (Nardil ) Tranilcipromina (Parnate ) socarboxazida (Marplan ). Aminas biogênicas e catecolaminas Inibidores da MAO Serotonina Inibidores da MAO Mecanismo de ação Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO): enzima que degrada as aminas biogênica. A inibição da MAO eleva as quantidades de DOPAMINA, NORADRENALINA e 5-HT (serotonina) nas fendas sinápticas. Inibidores da MAO Inibição da MAO hepática: A MAO hepática degrada a TIRAMINA - amina presente em alimentos fermentados (queijo, carnes, pickles, vinho). O excesso de tiramina estimula a secreção excessiva de NORADRENALINA na fenda sináptica. Esse fenômeno pode causar: • Hipertensão, • Cefaléias, • sudorese excessiva, • Náuseas e vômitos e • AVC (eventualmente). Inibição da MAO Inibidores da MAO Principais Efeitos Colaterais dos IMAO: Hipertensão: Os IMAO podem elevar a pressão arterial, e isso é especialmente crítico se o paciente ingerir alimentos ricos em tiramina, como queijos envelhecidos, vinho tinto, e alimentos fermentados. Essa interação pode levar a crises hipertensivas perigosas. Síndrome Serotoninérgica: Um aumento excessivo nos níveis de serotonina pode resultar em uma condição grave chamada síndrome serotoninérgica, caracterizada por agitação, confusão, aumento da frequência cardíaca, sudorese e, em casos graves, convulsões. Ganho de Peso: Algumas pessoas experimentam ganho de peso durante o tratamento com IMAO. Inibidores da MAO Antidepressivos Tricíclicos (ATC) A classe recebeu esse nome devido à estrutura química dos fármacos. Mecanismo de ação Se ligam as proteínas pré-sinápticas e inibem a RECAPTAÇÃO dos NEUROTRANSMISSORES. Isso PROLONGA o efeito de NE e 5-HT, mas existem fármacos mais específicos na recaptação de apenas um neurotransmissor. Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Principais Efeitos Colaterais dos Antidepressivos Tricíclicos: Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Principais Efeitos Colaterais dos Antidepressivos Tricíclicos: Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Principais Efeitos Colaterais dos Antidepressivos Tricíclicos: Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Devido aos efeitos colaterais e interações, é crucial informar o médico sobre todos os medicamentos, incluindo os de venda livre, que o paciente está tomando. Monitoramento regular da pressão arterial e função cardíaca é recomendado durante o tratamento com ATC. A retirada dos ATC deve ser gradual e sob orientação médica para evitar sintomas de abstinência. São fármacos com ESTREITA FAIXA TERAPÊUTICA. A DOSE TÓXICA é aproximadamente 10 vezes a dose terapêutica. Interações Medicamentosas dos (ATC): Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Segunda Geração: Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina O desenvolvimento de medicamentos antidepressivos passou por diferentes fases históricas. A fluoxetina foi sintetizada em 1972 e, em 1987, foi o primeiro ISRS aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos para o tratamento da depressão maior . Isso foi seguido pela sertralina em 1991, paroxetina em 1993, citalopram em 1998 e escitalopram em 2002. A fluvoxamina nunca foi aprovada para uso como antidepressivo nos Estados Unidos, mas foi aprovada para tratamento de transtorno obsessivo-compulsivo em 1993. Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Foram desenvolvidos com intuito de superar os efeitos cardiovasculares e anticolinérgicos dos tricíclicos. Seu mecanismo neuroquímico garante segurança, mesmo se utilizado em doses excessivas. Devido à eficácia e segurança, se tornaram os fármacos de 1ª escolha no tratamento da depressão. Também podem ser utilizados nos tratamentos: • Ansiedade, • Síndrome de pânico, • Transtorno obsessivo-compulsivo, • Obesidade, • Alcoolismo. Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Efeitos adversos importantes Interações medicamentosas Alguns ISRSs são inibidores moderados a potentes do metabolismo hepático de medicamentos do citocromo P450 e podem causar interações medicamentosas alterando os níveis sanguíneos de outros medicamentos que dependem dessas enzimas para liberação ou ativação. Citalopram e escitalopram inibem as enzimas hepáticas menos do que outros ISRSs e são, portanto, os ISRSs de escolha para situações em que as interações medicamentosas são uma preocupação. A sertralina é uma alternativa razoável Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Interações medicamentosas As possíveis interações medicamentosas também devem ser revisadas, incluindo outras drogas (por exemplo, inibidores da monoamina oxidase) que aumentam a atividade serotonérgica e a possibilidade da síndrome da serotonina potencialmente fatal. Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Tempo de resposta do tratamento Muitos pacientes deprimidos tratados com um SSRI respondem em uma ou duas semanas, enquanto outros pacientes requerem várias semanas a mais de tratamento. A gravidade da doença e a comorbidade podem afetar a rapidez com que os pacientes deprimidos respondem ao tratamento com ISRS. Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Segurança - gravidez Não está claramente estabelecido se os ISRSs diferem em sua segurança para uso durante a gravidez. A fluoxetina parece ser segura, enquanto a paroxetina pode estar associada a um risco aumentado de defeitos cardíacos congênitos. Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs) Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs) Os (SNRIs), que incluem a venlafaxina e a duloxetina, são atualmente usados como agentes de segunda linha para falha do tratamento com ISRSs. Agem principalmente sobre os neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos, mas têm pouco ou nenhum efeito sobre os receptores colinérgicos ou histaminérgicos. Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona): Mecanismo de ação Esses agentes também podem ser úteis em pacientes com dor comórbida. Em um estudo randomizado de nove semanas comparando duloxetina e placebo para tratamento de depressão maior em pacientes com mais de 55 anos, o grupo duloxetina teve uma maior resposta ao tratamento para depressão, bem como redução da dor geral, dor nas costas e dor durante a vigília. Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona): Utilização clínica Os SNRIs também são usados para síndromes de dor crônica, incluindo neuropatia periférica diabética, fibromialgia e dor musculoesquelética crônica. Além disso, os médicos usam SNRIs para tratar transtorno dismórfico corporal, transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e transtorno disfórico pré-menstrual. Ondas de calor da menopausa (sintomas vasomotores), incontinência urinária e vulvodinia também podem responder aos IRSNs.. Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona): Outras indicações clínicas A duloxetina é um inibidor moderadamente potente da enzima CYP2D6 do citocromo P450 hepático. E pode, portanto, interagir com outras drogas. Por exemplo: A inibição do CYP2D6 pode bloquear a conversão de pró-fármacos opiáceos como CODEÍNA, HIDROCODONA E OXICODONA em seu metabólito ativo. Em contraste, desvenlafaxina e venlafaxina não têm efeitos clinicamente significativos nas enzimas do citocromo P450. Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona): Interações medicamentosas Antidepressivos Atípicos Antidepressivos Atípicos Utilização clínica da Bupropriona Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina A bupropriona é geralmente considerada um agente ativador, portanto pode ser útil em pacientes que se queixam de letargia, sedaçãodiurna ou fadiga. A bupropiona é contraindicada em pacientes com distúrbios convulsivos, uso concomitante de benzodiazepínicos ou outros depressores do sistema nervoso central, desintoxicação alcoólica ou diagnóstico anterior ou atual de bulimia nervosa. A hipertensão diastólica dose-dependente é uma preocupação no paciente idoso. Efeitos colaterais da Pupropriona Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Incluíram: • Boca seca – 21% dos pacientes que receberam bupropiona • Náusea – 13 por cento • Insônia – 12% • Tontura - 10 por cento • Ansiedade - 6 por cento • Dispepsia - 6 por cento • Sinusite – 5% • Tremor - 5 por cento Utilização clínica da Mirtazapina Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina A mirtazapina também é usada como agente de segunda linha. Parece ser útil para pacientes idosos com insônia, agitação ou inquietação e anorexia ou perda de peso. Também pode ser útil em pacientes com parkinsonismo, tremor essencial ou náusea da quimioterapia, e está disponível como uma preparação sol-tab de dissolução rápida. Efeitos colaterais da Mirtazapina Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina Os efeitos colaterais comuns da mirtazapina incluem: sedação, especialmente no início e em dosagens mais baixas, aumento do apetite e ganho de peso, boca seca e constipação. Os efeitos sedativos da mirtazapina tendem a diminuir com a aclimatação e também tendem a ser menos pronunciados em dosagens mais altas, onde os efeitos noradrenérgicos predominam sobre os efeitos anti-histamínicos. Transtorno Bipolar Dados atuais Transtorno bipolar afeta cerca de 254 milhões de pessoas no mundo. Predisposição genética é um fator de risco importante para o desenvolvimento do transtorno. O transtorno bipolar, anteriormente conhecido como doença maníaco-depressiva, é uma condição psiquiátrica caracterizada por episódios alternados de mania ou hipomania e depressão. Existem diferentes tipos de transtorno bipolar, variando em gravidade e padrão de sintomas. Transtorno Bipolar Epidemiologia: • Afeta tanto homens quanto mulheres (1:1). • Ocorre em 1% da população. • Os sintomas aparecem quase sempre antes dos 30 anos, principalmente entre 18 e 25 anos de idade. Transtorno Bipolar Conhecendo a doença O transtorno bipolar é a doença psiquiátrica de mais alto risco genético. Dos casos diagnosticados, 80% são por herdabilidade. Quando investigamos o paciente, é visto que a história familiar é de depressão, alcoolismo, transtornos de ansiedade ou uso de drogas. A história familiar está presente em praticamente todos os pacientes e muitas vezes vem de ambos os pais. Transtorno Bipolar De acordo com o DSM.IV e o CID-10 O transtorno bipolar pode ser classificado da seguinte forma: • Transtorno bipolar: Tipo I • Transtorno bipolar: Tipo II • Transtorno ciclotímico • Transtorno bipolar não especificado Transtorno Bipolar De acordo com o DSM.IV e o CID-10 Transtorno bipolar: Tipo I O indivíduo apresenta períodos de mania, que duram, pelo menos, sete dias, acompanhado de sintomas depressivos, que se estendem por duas semanas ou mais. Tanto na mania quanto na depressão, os sintomas são intensos e provocam grandes mudanças comportamentais e de conduta, podendo interferir em diversas áreas da vida. Transtorno Bipolar De acordo com o DSM.IV e o CID-10 Transtorno bipolar: Tipo II Há alternância entre os episódios de depressão e de hipomania. Transtorno ciclotímico É o quadro mais leve do transtorno bipolar, marcado por oscilações crônicas do humor, que podem ocorrer até no mesmo dia. O paciente alterna sintomas de hipomania e de depressão leve o que, muitas vezes, pode ser interpretado como o próprio temperamento do indivíduo. Transtorno Bipolar Sintomas e diagnósticos: O diagnóstico de transtorno bipolar é raro durante a infância. Os sintomas geralmente começam a ser manifestados durante a adolescência, com quadros depressivos e os primeiros sinais de euforia. Nessa etapa os indícios da depressão são mais comuns, com destaque para sintomas mistos, ou seja, com impulsividade, rompantes de agressividade, irritabilidade, angústia e desespero. Transtorno Bipolar Sintomas e diagnósticos: De modo geral, o transtorno bipolar possui sintomas característicos da depressão, mania e hipomania, sendo eles: • Depressão • Mania e hipomania Transtorno Bipolar Sintomas e diagnósticos: Depressão • Alterações de apetite com perda ou ganho de peso; • Humor deprimido na maior parte dos dias; • Fadiga ou perda de energia; • Desânimo e choro frequentes, desproporcionais; • Apatia, perda de interesse ou prazer; • Dificuldade de concentração ou de tomar decisões devido insegurança, medos e indecisões; • Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio; • Tendência ao isolamento social; Transtorno Bipolar Sintomas e diagnósticos: Mania e hipomania • Sensação de extremo bem-estar; • Pensamento e fala acelerados; • Agitação e hiperatividade; • Diminuição da necessidade de sono; • Aumento da energia; • Diminuição da concentração; • Euforia ou irritabilidade; • Desinibição; • Impulsividade; • Ideias de grandiosidade e sensação de “poder”; • Senso de perigo comprometido. Transtorno Bipolar Tratamento Transtorno Bipolar A escolha dos medicamentos depende do tipo específico de transtorno bipolar, da gravidade dos sintomas e das necessidades individuais do paciente. Abaixo estão algumas classes de medicamentos comumente usados no tratamento farmacológico do transtorno bipolar: • Estabilizadores de Humor • Antipsicóticos Atípicos • Antidepressivos (com cautela) Tratamento Transtorno Bipolar Estabilizadores de Humor: • Lítio: É um estabilizador de humor clássico e eficaz, frequentemente utilizado para prevenir episódios maníacos e depressivos. • Ácido Valproico (Divalproato de Sódio): Outro estabilizador de humor que pode ser eficaz, especialmente em casos de transtorno bipolar I. • Carbamazepina: Também pode ser prescrita para estabilizar o humor e prevenir recaídas. Tratamento Transtorno Bipolar O lítio é o antimaníaco mais efetivo e se tornou o fármaco de escolha no tratamento do transtorno bipolar. O lítio não afeta o humor de indivíduos normais. J. Cade (1949) observou seus poderosos efeitos em pacientes maníacos. O tratamento realizado em 1 a 2 semanas reduz de 60 a 80% dos sintomas maníacos, sem causar depressão ou sedação. É utilizada por longos períodos em associação com antidepressivos. Pacientes sob tratamento: 2 semanas de internação/ano. Pacientes não tratados: 8 a 13 semanas de internação/ano. A suspensão do lítio pode retomar os episódios maníacos. O lítio não é metabolizado e é excretado pelos rins. A taxa de excreção é inversa à do sódio. A hiponatremia (sudoreses excessiva, diarreia e vômitos) pode elevar a litemia. A faixa terapêutica do lítio é 0,7 a 1,2nM. Acima de 2,0nM: • Sede e diurese excessiva; • Bloqueio cognitivo; • Fadiga, tremor e ganho de peso. Efeitos tóxicos: • Espasmos musculares, diarreia, vômitos, insuficiência renal, confusão e irritabilidade. Acima de 3,0nM: • Convulsões, coma e morte. Efeitos colaterais Transtorno Bipolar Monitorar a litemia é fundamental Tratamento Transtorno Bipolar 2. Antipsicóticos Atípicos: ⚬ Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazol, Risperidona: Esses medicamentos podem ser usados para controlar sintomas maníacos, mistos ou agressivos, além de ajudar na prevenção de recaídas. ⚬ Clozapina: Em casos mais graves ou resistentes, a clozapina pode ser considerada. 3. Antidepressivos (com cautela): ⚬ Em casos selecionados: Em alguns casos, os antidepressivos podem ser prescritos. Mecanismo de ação Transtorno Bipolar Potencializa as ações serotoninérgicas: • Aumenta a captação cerebral de triptofano, • Aumenta a síntese e a secreção de 5-HT. Reduz as ações catecolaminérgicas:• Aumenta a recaptação e reduz a secreção. • RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; • KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; • CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; • GOLAN, D. E. et al. 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