Livro tec.farma3 3 sec.1

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NÃO PODE FALTAR
ESTABILIDADE
Gabriela Gambato
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CONVITE AO ESTUDO
Caro aluno, bem-vindo à Unidade 3! 
Nesta unidade, dividida em 3 seções, você será habilitado para a identi�cação de
emulsões e suas instabilidades, sendo capaz de resolver problemas relacionados
ao delineamento farmacotécnico. Na Seção 3.1, você será introduzido aos
conceitos de estabilidade e de incompatibilidade. Na Seção 3.2, serão abordados
os processos de instabilidade das emulsões: cremeação, �oculação, coalescência e
separação de fases. Para fechar a unidade, a Seção 3.3 apresentará os ensaios de
estabilidade, abordando a prática farmacêutica. 
O conhecimento da estabilidade química, física e microbiológica das emulsões é
fundamental para a seleção das matérias-primas e dos materiais de embalagem,
bem como para a orientação quanto às condições de armazenamento do produto
farmacêutico formulado. O per�l de estabilidade obtido a partir dos testes indicará
o prazo de validade para uma utilização com segurança.
A instabilidade de fármacos nas formulações pode ser detectada, em alguns casos,
pela alteração na aparência física, como a cor, o odor, o sabor ou a textura. Em
outros casos, a decomposição pode não ser evidente, sendo apenas detectada pela
análise química, com equipamentos que incluem os cromatógrafos líquidos (CLAE)
e gasosos (CG-MS).
Uma vez que os produtos farmacêuticos devem atender aos critérios de
estabilidade para armazenamento por períodos prolongados na temperatura e na
umidade relativa do ambiente, o estudo desta unidade torna-se extremamente
importante. Vamos iniciar?
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PRATICAR PARA APRENDER
Bem-vindo à Seção 3.1.
Nesta seção introdutória da Unidade 3, você será apresentado aos conceitos de
estabilidade, aos fatores extrínsecos e intrínsecos que a in�uenciam, às
incompatibilidades físicas e químicas e aos aspectos físicos, químicos e
microbiológicos considerados nos estudos de estabilidade de emulsões.
Cecília está estagiando na Botika Fórmulas Magistrais, uma farmácia com
manipulação que oferece estágio curricular para os alunos do 9º semestre. Hoje, o
dia de estágio de Cecília iniciou um pouco diferente, com um desa�o sendo
proposto pela farmacêutica responsável por sua supervisão.
No período do inverno, cerca de 20% das requisições da farmácia são compostas
por despigmentantes de uso tópico. Neste ano, a hidroquinona, um ativo utilizado
por muito tempo, voltou a ser prescrito pelos dermatologistas da cidade e, para
não perder este nicho de mercado, é necessário retornar à manipulação de formas
farmacêuticas contendo esta substância. Assim, devido ao número crescente de
prescrições contendo hidroquinona para tratamento dermatológico, esta matéria-
prima foi adquirida pela farmácia.
A hidroquinona é um ativo que pode ser veiculado em formas farmacêuticas
líquidas ou semissólidas, sendo os cremes as formas mais comuns de dispensação.
As informações físico-químicas sobre substâncias ativas e excipientes estão sendo
cada vez mais disponibilizadas aos farmacêuticos nos livros de referência usados
rotineiramente. Esse tipo de informação é importante para farmacêuticos de
diferentes áreas, em especial para aqueles envolvidos na manipulação e no
monitoramento farmacocinético. Neste contexto, a farmacêutica solicita que
Cecília faça um estudo de pré-formulação para o preparo de um creme contendo a
hidroquinona, então, a estagiária questiona a aplicabilidade deste tipo de estudo.
Prontamente, a farmacêutica aponta todas as necessidades, ressaltando a
importância de se desenvolver este estudo para que os produtos preparados
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apresentem a estabilidade necessária e atendam aos critérios de qualidade. Cecília
concluiu que foi escolhida para desenvolver um trabalho muito importante dentro
da farmácia e �cou feliz pela con�ança nela depositada.
Durante o preparo de uma emulsão, diversos problemas podem surgir e, com o
estudo de pré-formulação, as possibilidades de situações adversas de instabilidade
são elucidadas, evitando o desperdício de tempo e de recursos necessários para a
condução desses testes de forma empírica.
Vamos ajudar Cecília na de�nição dos aspectos de estabilidade para formulações
dermatológicas contendo hidroquinona?
CONCEITO-CHAVE
CONCEITOS DE ESTABILIDADE
A estabilidade refere-se ao tempo durante o qual um produto mantém, dentro dos
limites especi�cados e durante todo o seu período de armazenamento e uso, as
mesmas propriedades e características que possuía no momento de sua
fabricação.
Uma emulsão cineticamente estável é aquela em que as gotículas dispersas
mantêm seu caráter inicial e permanecem uniformemente dispersas ao longo
tempo. Para as emulsões farmacêuticas, a estabilidade tem uma de�nição muito
mais ampla, uma vez que é, geralmente, equiparada a uma longa vida útil. Assim,
além da estabilidade cinética, a emulsão deve manter aparência, odor e
consistência originais, não exibindo efeitos relacionados à contaminação
microbiana.
ASSIMILE 
Tipos de estabilidade
Química: capacidade que cada substância pertencente à formulação tem
de manter sua integridade química dentro dos parâmetros estabelecidos.
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Física: aptidão em manter as propriedades físicas originais, incluindo
aparência, palatabilidade, uniformidade, dissolução e capacidade de
suspensão.
Microbiológica: manter a esterilidade ou resistência ao crescimento
microbiano de acordo com os requisitos especi�cados.
Terapêutica: diretamente relacionada às substâncias ativas presentes na
formulação; visa a manter o efeito terapêutico durante todo o prazo de
validade estabelecido.
Toxicológica: ausência ou nenhum aumento signi�cativo de toxicidade
durante o preparo ou armazenamento do produto.
A instabilidade refere-se às reações químicas que são incessantes, irreversíveis e
capazes de resultar em substâncias químicas distintas, também denominadas
produtos de degradação, que podem ser terapeuticamente inativas e,
possivelmente, exibir maior toxicidade. Ao selecionar um recipiente ou embalagem
para comercialização de um produto farmacêutico, por exemplo, uma formulação
que apresenta estabilidade quando armazenada em vidro pode apresentar
instabilidade em contato com as embalagens de plástico. O vidro é comumente
considerado o material de recipiente mais inerte e estável, embora o plástico
venha conquistando cada vez mais espaço. Assim, a compatibilidade do plástico
com a formulação do produto farmacêutico deve ser veri�cada e con�rmada,
porque algumas embalagens de plástico podem afetar consideravelmente a
concentração do ativo durante o armazenamento, tanto em curto quanto em longo
prazo. Embalagens de plástico, quando em contato com o produto farmacêutico,
podem, uma vez expostas ao calor, liberar subprodutos, como o dietilexilftalato e o
bisfenol A, e/ou tornar-se quebradiças em baixas temperaturas. Além disso, gases
atmosféricos, como o oxigênio, além de componentes voláteis, como os perfumes
e aromatizantes, podem irradiar para o interior ou exterior de uma embalagem. Se
substâncias aromáticas presentes na formulação forem perdidas para o ambiente,
o resultado será um produto com sabor ou aroma desagradável.
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EXEMPLIFICANDO
Emulsões oleosas de nutrição parenteral geralmente são armazenadas em
embalagens plásticas do tipo bolsas (bags) por serem �exíveis, inquebráveis
e resistentes, entretanto, a estabilidade das vitaminas lipossolúveis, como
as vitaminas A, E e D, tem sido questionada, uma vez que estudos mostram
uma interação destas substâncias com as moléculas do material plástico da
embalagem, reduzindo o teor dos ativos na emulsão e, consequentemente,
a biodisponibilidade para o paciente.
O etileno-vinilacetato (EVA) é o material plástico preconizado para
armazenar este tipo de formulação, enquanto que o uso de cloreto de
polivinil (PVC) é desaconselhável por conter dietilexilftalato (DEHP), um
éster do ácido ftálico, lipossolúvel e potencialmente tóxico, frequentemente
utilizado para aumentar a �exibilidade e a elasticidade do PVC, contribuindo
para a capacidade de interação dos ativos das formulações com a
embalagem plástica, bem como para a toxicidade da formulação. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A ESTABILIDADE: EXTRÍNSECOS E INTRÍNSECOS
O preparo de qualquer emulsão tem como ponto de partida uma gama de
matérias-primas que mantém suas características de estabilidade em
determinadas condições de temperatura, pressão, umidade, pH, dentre outras
propriedades mensuráveis. A partir do momento em que estas matérias-primas
são misturadas, os parâmetros individuais de estabilidade de cada substância
podem ser alterados, obtendo-se, assim, um conjunto de parâmetros para o
produto que foi preparado a partir de diversas matérias-primas. Muitos fatores
podem afetar a estabilidade de um produto farmacêutico; os fatores intrínsecos
estão relacionados à composição da fórmula, enquanto os fatores extrínsecos
referem-se ao meio onde o produto está exposto. Estes fatores estão inter-
relacionados, uma vez que a presença de adjuvantes na fórmula visa a manter a
estabilidade de um produto pelo maior tempo possível, em condições adversas.
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A temperatura afeta a estabilidade de um produto farmacêutico, pois provoca
aceleração da velocidade de reação entre os componentes da formulação em
aproximadamente duas a três vezes para cada aumento de 10 °C na temperatura a
que o produto está exposto. Estes efeitos podem ser minimizados selecionando a
temperatura de armazenamento adequada: ambiente, refrigerado ou congelado. A
temperatura aproximada de estabilidade pode ser estimada pela análise deste
parâmetro referente a cada matéria-prima, mas a faixa de temperatura ideal deve
ser estimada de forma experimental para a formulação pronta.
O pH é um dos fatores mais importantes que afetam a estabilidade de um
produto. Um farmacêutico pode usar per�s de pH e estabilidade descritos na
literatura para determinar o pH que garantirá a estabilidade máxima do produto.
Depois de determinar a faixa de pH, o farmacêutico pode preparar tampões para
manter o pH durante a vida útil esperada para o produto.
Solventes usados em formulações semissólidas e líquidas podem impactar a
estabilidade, pois in�uenciam os valores de pH da formulação e a solubilidade das
matérias-primas.
A luz fornece energia de ativação para a iniciação das reações de degradação.
Muitas reações ativadas por luz são reações de ordem zero, ou seja, acontecem
independentemente da concentração da substância na fórmula, e de forma
constante em função do tempo. Os efeitos da luz em uma formulação podem ser
minimizados embalando os produtos em recipientes resistentes à sua passagem.
Substâncias que são fotossensíveis devem ser protegidas durante o manuseio,
para isso, um invólucro de plástico âmbar ou papel alumínio pode ser usado.
Reações de oxidação são desencadeadas, principalmente, pela presença de
oxigênio nas formas farmacêuticas. Este fator pode ser minimizado enchendo-se o
recipiente o máximo possível ou preenchendo o espaço vazio (head space) do
frasco com nitrogênio, um gás considerado inerte. Quimicamente, a oxidação é a
perda de elétrons de um átomo ou uma molécula. Assim, a utilização de
antioxidantes é uma alternativa interessante, principalmente em formulações que
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serão expostas ao oxigênio durante o manuseio, como é o caso dos cremes
acondicionados em potes e das emulsões orais dispensadas em frascos com
múltiplas doses. 
A umidade pode resultar em reações de hidrólise e degradação das matérias-
primas. No caso de manipulação de emulsões, a preocupação com a umidade
refere-se, sobretudo, ao armazenamento dos insumos que serão utilizados na
preparação das emulsões. A emulsão em si contém uma quantidade signi�cativa
de água e as matérias-primas empregadas nesse tipo de forma farmacêutica
deverão ser resistentes à hidrólise durante o prazo de validade do produto. O
farmacêutico deve se preocupar em inserir, na formulação de emulsões, matérias-
primas que mantenham a umidade na forma farmacêutica, pois a perda de água
para o ambiente modi�ca os aspectos sensoriais do produto, impactando,
inclusive, na absorção dos ativos presentes na formulação. 
O tamanho das gotículas da fase dispersa tem efeito importante na estabilidade do
produto. Gotículas pequenas contribuem para o aumento da estabilidade,
enquanto gotículas de tamanho grande tendem a coalescer. Uma forma de reduzir
o tamanho de gotícula é a utilização de moinhos coloidais na etapa de
homogeneização da emulsão.
DICA 
Diversos tipos de homogeneizadores e moinhos coloidais estão disponíveis
para o preparo de emulsões na área farmacêutica. Você pode realizar uma
busca na internet e conhecer os fornecedores destes tipos de
equipamentos.
Para facilitar a sua pesquisa, indicamos os sites das empresas Silverston,
IKA e Tetralon.
INCOMPATIBILIDADES FÍSICAS E QUÍMICAS
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Idealmente, todos os componentes da emulsão devem ser quimicamente inertes
nas condições de emulsi�cação. Infelizmente, nem sempre é o caso, por isso é
importante entender a natureza química de todos os componentes da emulsão
antes de selecionar cada matéria-prima.
Diferente da instabilidade, de�nida anteriormente, a incompatibilidade geralmente
refere-se às alterações visuais evidentes ou previsíveis resultantes de fenômenos
físico-químicos, como a precipitação e as reações ácido-base. Os produtos das
reações de incompatibilidade são manifestados por meio de uma mudança no
estado físico.
A incompatibilidade química do ativo é um fator crítico na escolha dos
componentes de uma formulação. Reações químicas de incompatibilidade podem
resultar em perda da atividade de um ou mais componentes da emulsão ou, então,
gerar a formação de substâncias tóxicas. Um exemplo clássico deste tipo de
incompatibilidade é a reação entre os parabenos e os álcoois derivados do açúcar,
insumos comumente empregados em emulsões destinadas à administração oral e
tópica. Nesta reação, o metilparabeno, por exemplo, reage com o sorbitol,
produzindo uma variedade de ésteres de hidroxibenzoato de sorbitol, assim, o
metilparabeno deixa de ter efeito conservante na formulação. 
Os tensoativos aniônicos, geralmente empregados em emulsões de uso tópico,são
incompatíveis com substâncias catiônicas. Esta incompatibilidade é visível pela
quebra da emulsão ou pela redução signi�cativa da consistência do produto, pois a
estrutura lamelar da fase contínua é destruída em função das forças repulsivas das
cargas. São exemplos desta incompatibilidade a veiculação de ácido lático, sulfato
de minoxidil, cloridróxido de alumínio, cetrimida, sulfato de neomicina, dentre
outros ativos com carga positiva, em creme Lanete N®, uma base dermatológica
que possui tensoativo com carga negativa na composição. 
A incompatibilidade física geralmente está relacionada a um fenômeno externo.
Um exemplo clássico é a modi�cação da estrutura tridimensional de proteínas, que
resulta na perda da atividade terapêutica. Assim, proteínas ou peptídeos
veiculados em formulações, quando expostos a fatores que alteram a sua
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estrutura física, como temperatura e agitação, automaticamente perdem o efeito
desejado. Também pode ocorrer o efeito de adsorção, no qual uma substância é
adsorvida por outra, como é o caso da interação entre peptídeos e embalagens de
vidro. Durante o armazenamento, também pode ocorrer a interação física entre os
ativos, levando à agregação, como é o caso da insulina em embalagens de Te�on®
e outros fármacos, como o diltiazem, a vitamina A, o dinitrato de isossorbida e o
tiopental em embalagens de PVC. 
As reações de incompatibilidade, tanto físicas quanto químicas, podem ocorrer
entre o ativo e os excipientes/adjuvantes, apenas entre os ativos, ou também
apenas entre os excipientes/adjuvantes, desta forma, é importante fazer um
levantamento das incompatibilidades de cada substância candidata à utilização em
uma formulação. 
ASPECTOS FÍSICOS, QUÍMICOS E MICROBIOLÓGICOS CONSIDERADOS NOS
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
O estudo de estabilidade visa a acompanhar o comportamento do produto
farmacêutico durante seu prazo de validade. A separação de fases, a quebra de
emulsão, o crescimento de cristais, o ressecamento causado pela evaporação da
água e a contaminação microbiana são algumas mudanças físicas indicativas de
instabilidade em emulsões.
Expor um produto a condições diferentes de seu estado natural de utilização é um
procedimento que visa a veri�car, principalmente, o tempo de vida desse produto
e seu comportamento nestas condições. Em geral, são empregadas as condições
de teste pertinentes ao uso do produto em questão, mas também podem ser
conduzidos os ensaios que empregam condições limite, acima ou abaixo do
normal de uso, denominados ensaios de estresse ou estabilidade acelerada.
REFLITA 
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) publicou o Guia nº 28,
versão 1, de 11 de novembro de 2019, para explicar o cumprimento da
Resolução RDC nº 318/2019, que dispõe sobre a realização dos estudos de
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estabilidade de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos. 
De acordo com o que foi estudado até o momento, quais seriam as
metodologias e equipamentos elegíveis para avaliar a estabilidade de um
produto farmacêutico na forma de emulsão?
Os parâmetros a serem avaliados para um produto farmacêutico devem ser
de�nidos pelo formulador e dependerão das características da forma farmacêutica
em estudo e dos ingredientes utilizados na formulação. De modo geral, avaliam-se
os parâmetros:
Organolépticos: aspecto, cor, odor e sabor, quando aplicável.
Físico-químicos: valor de pH, viscosidade, densidade e, em alguns casos, o
monitoramento de ingredientes da formulação.
Microbiológicos: contagem microbiana e teste de desa�o do sistema
conservante (Challenge Test).
A ausência da separação de fases é imprescindível para formas farmacêuticas do
tipo emulsão, para isso, recomenda-se submeter a formulação ao teste de
centrifugação de uma amostra a 3.000 rpm durante 30 minutos. Se o produto
permanecer inalterado, podem ser iniciados os estudos de estabilidade preliminar
e, caso sejam observados sinais de instabilidade, como a separação de fases ou
alteração no aspecto, é necessário realizar a reformulação do produto. Após a
aprovação neste teste, outros ensaios podem ser conduzidos.
Alterações inesperadas nos parâmetros físico-químicos da emulsão indicam
instabilidade, que pode ter origem em fatores externos (temperatura, luz,
oxigênio), em reações de incompatibilidade entre os componentes da formulação
ou no crescimento microbiano. Alterações deste tipo podem alarmar o paciente
e/ou o cuidador no que diz respeito à integridade física da emulsão, portanto,
estes aspectos devem ser avaliados nos estudos de estabilidade. Alterações
previsíveis e inofensivas, detectadas durante os testes de estabilidade, devem ser
relatadas na embalagem, no rótulo ou na bula do produto.
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Em emulsões destinadas à administração por via oral, alterações na palatabilidade
e a redispersabilidade devem ser avaliadas. Algumas emulsões líquidas orais,
quando em repouso, não apresentam distribuição uniforme das gotículas da fase
dispersa, caso isso seja observado e não seja possível corrigir este aspecto, deve-se
orientar o paciente a agitar antes de administrar.
Modi�cações no �uxo da formulação, principalmente em emulsões destinadas à
administração parenteral, são críticas, pois esta característica de viscosidade
in�uenciará diretamente os aspectos de infusão no paciente. Neste contexto, o
tamanho de glóbulos e a sua distribuição são considerados testes essenciais para
emulsões injetáveis.
A utilização de conservantes antimicrobianos é recomendada em emulsões
destinadas à administração tópica, já as emulsões de uso oftálmico, otológico ou
nasal devem ser estéreis, independentemente da presença de conservantes. Estas
formulações devem preencher os critérios dos testes de esterilidade, sendo
avaliadas a capacidade preservante do sistema e a esterilidade do produto, assim
como a resistência à proliferação microbiana. Todo conservante deve ser testado
quanto à sua e�cácia no produto acabado.
Os fármacos apresentam, em sua composição molecular, grupos funcionais (Figura
3.1) reativos e suscetíveis à instabilidade química, como os álcoois, fenóis, aldeídos,
cetonas, ésteres, éteres, ácidos, sais, alcaloides, glicosídeos, entre outros.
Figura 3.1 | Grupos funcionais mais presentes nas moléculas dos fármacos
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Fonte: Barreiro e Fraga (2015, p. 164).
Os processos destrutivos referentes à instabilidade química mais frequentemente
encontrados são a hidrólise e a oxidação. Emulsões contendo fármacos como
substância ativa devem ter monitoradas a concentração e a distribuição desses
fármacos na fórmula, tanto no momento do preparo quanto após a exposição a
fatores adversos, que incluem temperatura, pH, força iônica e incidência de luz. O
intuito deste monitoramento é certi�car-se de que há distribuição homogênea do
ativo no produto e de que não se observa degradação, formação de produtos
tóxicos ou interação do ativo com a embalagem do produto.
REFERÊNCIAS
ALLEN, L. V. Jr.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas farmacêuticase sistemas
de liberação de fármacos. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
ALLEN,  L. V. Jr. The art, science, and technology of  pharmaceutical
compounding. 5. ed. Washington: American
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Pharmacists Association, 2016. 
AULTON,  M. E.; TAYLOR, K. M. G. Aulton’s  Pharmaceutics: The Design  and
Manufacture of Medicines. 5. ed. London: Elsevier, 2018.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação
dos fármacos. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015. 
BRASIL.  AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Guia de
estabilidade de produtos cosméticos. 1. ed.  Brasília: ANVISA, 2004. Disponível
em: https://bit.ly/3BOmj3c. Acesso em: 6 ago. 2021.
BRASIL. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Guia de Estudos
de Estabilidade (Guia nº 28). Brasília: ANVISA, 2019. Disponível em:
https://bit.ly/36zT3S9. Acesso em: 10 nov. 2021.
BRASIL. AGÊNCIA  NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Resolução  de
Diretoria Colegiada – RDC nº 318, de 6 de novembro de 2019. Estabelece  os
critérios para a realização de Estudos de Estabilidade de insumos
farmacêuticos ativos e medicamentos, exceto biológicos, e dá outras providências.
Disponível em: https://bit.ly/3vxRrTJ. Acesso em: 9 ago. 2021.
FERREIRA, A.  O. Guia prático da farmácia magistral. 4. ed. v. 1. São
Paulo: Pharmabooks Editora, 2010.
FLORENCE, A. T.; ATTWOOD, D. Physicochemical Principles of Pharmacy. 6. ed.
London: Pharmaceutical Press, 2016.
GILLIS, J.; JONES, G.; PENCHARZ, P. Delivery of  vitamins A, D, and E in total
parenteral nutrition solutions. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, [S. l.],
v. 7, n. 1, p. 11-14, jan./fev. 1983. Disponível em: https://bit.ly/35rmwx2. Acesso em:
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THOMPSON, J. E.;  DAVIDOW, L. W. A Prática Farmacêutica  na Manipulação de
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https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/cosmeticos.pdf
https://aspenjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1177/014860718300700111