DISTÚRBIOS ADRENAIS II

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Programa de Residência em Medicina Interna
R2: Elder F Denardin
Santa Maria, 24 de agosto de 2021
DISTÚRBIOS 
 ADRENAIS
INTRODUÇÃO
As glândulas suprarrenais pesam de 6 a 8 gramas em adultos
Córtex produz hormônios Esteroides
Zona Glomerulosa produz mineralocorticoides (Aldosterona)
Zona Fasciculada produz glicorticoides (Cortisol)
Zona Reticular produz andrógenos (desidroepiandrosterona (DHEA)) e o seu conjugado sulfatado DHEA-S
Medula produz Catecolaminas
Esse zoneamento reflete o fato de que certas enzimas críticas são restritas a determinadas zonas, resultando na capacidade ou incapacidade em sintetizar os produtos finais específicos
													http://www.medicinanet.com.br/imagens/20180223093500
Figura 1 - Glândula suprarrenal normal. Este diagrama mostra a secção transversal de uma glândula suprarrenal à esquerda, com a anatomia detalhada das zonas que produzem hormônios à direta.
FUNÇÃO
As ações e a regulação destas classes esteroides são diferentes:
O ato mineralocorticoide atua pelo receptor mineralocorticoide renal
A produção de aldosterona é estimulada a um grau muito menor pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).
O cortisol e outros glicocorticoides atuam através do receptor de glicocorticoide tipo 2 e suas isoformas
Ação muito ampla ( manipulação de carboidratos, metabolismo de lipídios e cálcio, e nos sistemas imune e nervoso)
A secreção de vasopressina também desempenha um papel na estimulação da liberação de ACTH.
 
DHEA e DHEA-S são os produtos mais abundantes da glândula suprarrenal (pró-hormônios)
São convertidas em estrogênios e testosterona nos tecidos periféricos e ativando os receptores de androgênios e estrogênios. 
Não existe nenhum regulador da síntese de DHEA
Produção reduz com a idade 
http://www.medicinanet.com.br/imagens/20180223093521
Regulação da produção de Aldosterona
Os principais estimuladores do sistema renina-angiotensina-aldosterona são: 
Queda na pressão arterial
Volume sanguíneo ou 
Consumo de Na + dietético.
A secreção de Aldosterona é estimulada por Hipercalemia e pela Angiotensina II (hipovolemia e excesso e renina). 
Reabsorção renal de Na + e a Secreção de K +
Esses agentes ↑ a produção de aldosterona sintase  homeostase (retroalimentação)
A produção do cortisol é regulada pelo ACTH, que é secretado em um ritmo circadiano em resposta ao hormônio de liberação de corticotropina (CRH)
Os níveis de cortisol basal no sangue, geralmente, são maiores de manhã ao acordar, de 8,7 a 22 µg/dL, e depois vão diminuindo ao longo do dia para valores menores que 10 µg/dL, sendo que em pessoas que trabalham à noite os níveis se invertem.
SÍNTESE DO CORTISOL
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DISTÚRBIOS DA FUNÇÃO SUPRARRENAL
A maioria dos distúrbios do córtex suprarrenal reflete superprodução ou subprodução dos produtos de uma única zona sintética:
Cortisol
Aldosterona
Testosterona ou Estrogênio
As hiperplasias suprarrenais congênitas são uma exceção e apresentam tanto superprodução quanto subprodução.
A secreção anormal é sugerida pelas características clínicas de cada distúrbio e se reflete nos níveis plasmáticos ou da urina de hormônios relevantes, ou pelo consequente aumento ou diminuição nos sistemas de retroalimentação que formam a base dos testes bioquímicos diagnósticos.
Síndrome de Cushing
A SÍNDROME DE CUSHING (SC) é uma condição clínica potencialmente fatal; RARA
Sintomas e que refletem a exposição crônica excessiva dos tecidos ao CORTISOL;
Taxa de mortalidade de 50% em 5 anos; 
Adultos com idade média de 41,4 ao diagnóstico;
2 a 5 casos novos por milhão de habitantes; 
Predomínio no sexo feminino (3:1); 
Em 1932, o neurocirurgião Harvey Cushing descreveu a síndrome
Características Clínicas: Ganho de Peso, Pletora, Hipertensão, Estrias.
Nem todos os pacientes apresentam todas as características
Aumento e gravidade das características se correlacionam com a duração e gravidade do Hipercortisolismo.
FUNÇÕES DO CORTISOL NO ORGANISMO
• Função catabólica, hiperglicêmica e gliconeogênese; 
• Ação antagônica a insulina – análoga ao glucagon; 
• Equilíbrio hidroeletrolítico; 
• Metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos; 
• Efeito anti-inflamatório (inibição das ocitocinas); 
• Modulador do sistema imunológico; 
• Crescimento e desenvolvimento celular. 
• Corticoides, também conhecidos como corticosteroides, glicocorticoides e anti-inflamatórios esteroidais, são uma classe de medicamentos de ação anti-inflamatória e imunossupressora. É confeccionado a partir do cortisol, sendo um derivado sintético deste hormônio, com o mesmo núcleo, mas a estrutura dele é modificada para potencializar a sua ação e função no organismo.
SINAIS E SINTOMAS DA ALTERAÇÃO DO CORTISOL
HORMONIOS ESTERÓIDES
Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas
	Alguns hormônios, quando em excesso, começam a agir em seus próprios receptores e nos receptores dos hormônios que tenham estruturas moleculares semelhantes. 
Esse fenômeno acontece com os esteroides adrenais. 
Altos níveis cortisol agem também nos receptores dos minelalocorticoides
Hipertensão arterial
Hipocalcemia (potássio baixo)
simulando 
hiperaldosteronismo primário
Síndrome dos Ovários Policísticos.
			(excesso de hormônio masculino nas mulheres) 
Síndrome de Cushing: Causas
Causas exógenas - mais frequentes e decorrem principalmente do uso crônico de corticosteroides
 
Causas endógenas - 30 casos novos por milhão de habitantes por ano
Síndrome de Cushing: Etiologia
A hiperfunção do córtex adrenal pode ser dependente do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou independente de ACTH.
Hiperfunção dependente de ACTH pode resultar de 80% dos casos
Hipersecreção de ACTH pela hipófise (doença de Cushing) 	70% dos casos = Adenoma de Hipofise (principal)
Secreção de ACTH por um tumor não hipofisário, como carcinoma de pequenas células do pulmão ou tumor carcinoide (produção ectópica de ACTH) 20% dos casos
Administração de ACTH exógeno.
Hiperfunção independente de ACTH pode resultar de 20% dos casos
Administração terapêutica de corticoides
Adenomas ou carcinomas adrenais 40-50% dos casos
Causas raras da hiperfunção independente de ACTH são displasia primária nodular pigmentada das adrenais - Síndrome de McCune Albright
(geralmente, em adolescentes) e hiperplasia macronodular bilateral (em pacientes idosos).
Síndrome de Cushing:
MANIFESTAÇÕES 
Em crianças as manifestações são semelhantes ao adulto, com uma diminuição na velocidade do crescimento marcante; 
Hiperpigmentação cutânea – indicativo de SC; 
Risco para resistência a insulina e Diabetes; 
Fraqueza muscular; edema de membros; hirsutíssimo; acne; psicose; depressão; euforia; labilidade emocional; alterações menstruais; impotência e diminuição da libido.
Síndrome de Cushing:
MANIFESTAÇÕES 
Síndrome de Cushing:
MANIFESTAÇÕES 
	FREQUÊNCIA DOS SINAIS CLÍNICOS E SINTOMAS DA SÍNDROME DE CUSHING	
	SINAIS OU SINTOMAS	PORCENTAGEM
	Libido diminuída em homens e mulheres	100
	Obesidade ou ganho de peso	97
	Pletora	94
	Rosto redondo	88
	Mudanças no ciclo menstrual	84
	Hirsutismo	81
	Hipertensão	74
	Equimoses	62
	Letargia, depressão	62
	Estrias	56
	Fraqueza	56
	Mudas eletrocardiográficas ou aterosclerose	55
	Almofada de gordura dorsal	54
	Edema	50
	Tolerância anormal à glucose	50
	Osteopenia ou fratura	50
	Dor de cabeça	47
	Dores nas costas	43
	Infecções em pacientes	25
	Dor abdominal	21
	Acne	21
	Calvície feminina	13
Síndrome de Cushing:
Excesso de Glucocorticoide
Diagnóstico Diferencial (sinais e sintomas inespecíficos): 
distúrbios psiquiátricos, 
síndrome do ovário policístico, 
síndrome metabólica, 
obesidade simples, 
fibromialgia, 
Doença aguda. 
Hipercortisolismo poder levar a hipertensão, intolerância à glicose, infecções, distúrbios psiquiátricos, cognição prejudicada e hipercoagulabilidade identificar este distúrbio tratável  prevenir morbidade e mortalidade associadas.
Mudanças de humor e cognição são marcadores úteis de hipercortisolismo.Estas incluem irritabilidade, choro e inquietação, depressão, diminuição da libido, insônia, ansiedade e concentração reduzida e memória prejudicada.
Os testes para o diagnóstico do excesso de cortisol (hipercortisolismo) podem ser falsamente positivos na obesidade, na depressão e no alcoolismo, situações que denominamos pseudocushing
Síndrome de Cushing:
Achados Laboratoriais
Administração exógena de glicocorticoide deve ser excluída antes de classificar a síndrome de Cushing endógena. 
O primeiro passo consiste em demonstrar laboratorialmente a existência de um excesso de cortisol e o segundo passo consiste em descobrir a causa da Síndrome de Cushing.
Existem 3 exames para o diagnóstico de hipercortisolismo, sendo necessário a positivação de 2 deles para se confirmar o diagnóstico de maneira inequívoca.
1) Cortisol livre na urina de 24h: o cortisol plasmático livre é a forma ativa do hormônio. Como a urina de 24h está sujeita a erros de coleta, é necessário 3 amostras distintas. Para ser positivo, os valores de cortisol precisam estar acima de 3 vezes o limite superior de normalidade (LSN).
2) Teste de supressão noturna com dexametasona 1 mg: Valores 15 pg/mL com aumento na relação aldosterona/APR (>20-30)
Carga de Sal: [] da aldosterona plasmática deve diminuir para menos de 5 ng/dL (pessoas normais) 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TC 80-90% Diagnóstico
	TC não mostra tumor = 
 Cateterismo bilateral (dosagem de aldosterona e cortisol)
 - Adenoma: proporção aldosterona-cortisol é pelo menos 5x maior em um lado.
	- Hiperplasia: similar
Adenomas = Ressecção Laparoscópica
Hiperplasia = Espironolactona, Amilorida, eplerenona. 
DIAGNÓSTICO
Sódio, potássio, creatinina
Aldosterona sérica 
Atividade Plasmática da Renina (APR) 
 
Valor de Aldosterona plasmática elevado > 15 pg/mL com aumento na relação aldosterona/APR (>20-30)
Carga de Sal: [] da aldosterona plasmática deve diminuir para menos de 5 ng/dL (pessoas normais) 
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)
Distúrbio Autossômico recessivo (25% chances de recorrência)
Enzima + frequentemente mutada (>90%) é a 21-hidroxilase (CYP21)
Deficiência nessa enzima causa redução na síntese de Cortisol e Aldosterona e consequente desvio para geração de androgênios adrenais.
Forma Clássica
Infância, mais severa, virilização com ou sem perda de sal
Forma Não Clássica
Adulta, menos severa, não há virilização ou perda de sal
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)
Forma Clássica de HAC perdedora de Sal
75% casos deficiência CYP21 clássica
 severa Cortisol e Aldosterona
Renina elevada.
Crianças Apresentam
Náuseas/vômitos
Hipercalemia
Hiponatremia
Desidratação
Hipotensão
Hipoglicemia
Genitália ambígua com virilização (meninas), discreto aumento de coloração na região genital ou aumento do pênis (meninos)
 Órgãos internos femininos bem desenvolvidos
 17OH progesterona elevada (> 10.000 ng/dL)
 Redução nas catecolaminas (hipodesenvolvimento na medula adrenal)
 Consequencias: virilização, puberdade precoce, comprometimento estatural, redução na fertilidade (mulheres >60%), alteração orientação sexual (infância), tumores testiculares.
Forma Clássica de HAC não perdedora de Sal
25% dos casos de deficiência CYP21 clássica
 cortisol, mas menos pronunciada de Aldosterona
Crianças Apresentam
Virilização (meninas), discreto aumento de coloração na região genital ou aumento de pênis (meninos)
Atraso no diagnóstico em meninos
Diagnóstico tardio dificulta tratamento com prováveis consequências na puberdade e na obtenção da altura alvo.
Fertilidade em 80% das mulheres afetada
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)
Forma não Clássica de HAC 
Produção Normal de Cortisol, Aldosterona
Leve/moderado excesso de androgênios adrenais
Expressão Clínica variável (maioria assintomática)
Hirsutismo (60% casos)
Oligomenorréia (54%)
Acne (33%)
Infertilidade (13%)
Excepcionalmente pode levar a aceleração da idade óssea e surgimento prematuro de pelos pubianos e axilares.
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)
Reposição de glicocorticoide + mineralocorticoide + NaCl em crianças com a forma clássica de HAC perdedora de SAL.
Reposição de glicocorticoide em criança com a forma clássica de HAC não perdedora de SAL . Contudo, o uso de mineralocorticoides ajuda no tratamento em muitos casos.
Formas não clássicas de HAC são manejadas com Anti-Androgênicos orais quando hirsutismo é a queixa principal ou glicocorticoide se a infertilidade é o principal problema.
Tratamento cirúrgico da genitália ambígua em meninas (2-6 meses de vida)
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)
Reposição de glicocorticoide + mineralocorticoide + NaCl em crianças com a forma clássica de HAC perdedora de SAL.
Reposição de glicocorticoide em criança com a forma clássica de HAC não perdedora de SAL . Contudo, o uso de mineralocorticoides ajuda no tratamento em muitos casos.
Formas não clássicas de HAC são manejadas com Anti-Androgênicos orais quando hirsutismo é a queixa principal ou glicocorticoide se a infertilidade é o principal problema.
Tratamento cirúrgico da genitália ambígua em meninas (2-6 meses de vida)
Insuficiência Adrenal
Insuficiência Adrenal Primária
Destruição Imunológica + comum 
Na Infância (tipo 1) em associação com hipoparatireoidismo e candidíase mucocutânea
Na idade adulta (tipo 2) associada a DMID, doença da tireoide imunológica, alopecia areata e vitiligo.
Adrenoleucodistrofia (rara / ligada ao X) acúmulo de ac graxos de cadeia muito longa no cérebro, adrenal, testículos e fígado
Infecção (15% dos casos) tuberculose e doenças fúngicas sistêmicas (histoplasmoses, coccidioidomicoses, blastomicoses). AIDS (infecções oportunistas: CMV, Mycobacterium avium-intracellulare). Hemorragias e infartos (anticoagulaçao e SAF)
Hiperplasia Suprarrenal Congenita deficiência genética de uma das enzimas necessárias para a esteroidogênese suprarrenal.
Causas Raras (resistência a ACTH, hipoplasia Suprarrenal, sind. Smith-Lemli-Opitz, Amiloidose)
Insuficiência Adrenal Secundária
Supressão do Eixo Hipofisário (supressão por glicocorticoides exógenos ou endógenos + comum)
Lesõesdo Hipotálamo ou Hipófise (tumores, traumas, distúrbios infiltrativos, radiação-X, hipofisite linficítica ) (geralmente irreversível)
Manifestações Clínicas
INSUFICIÊNCIA ADRENAL AGUDA
Hipotensão Ortostática
Agitação
Confusão
Colapso circulatório
Dor abdominal
Febre
INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA
Início insidioso de fadiga
Mal-estar
Anorexia
Perda de peso
Dor nas articulações e nas costas
Escurecimento da pele (rugas da mão, superfícies extensoras, cicatrizes recentes, mucosa bucal ou vaginal, mamilos)
Hiponatremia, Hipoglicemia, hipercalemia, eosinofilia, azotemia pré renal leve.
Desejo de ingerir sal 
Manifestações Clínicas
INSUFICIÊNCIA ADRENAL AGUDA
Hipotensão Ortostática
Agitação
Confusão
Colapso circulatório
Dor abdominal
Febre
INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA
Início insidioso de fadiga
Mal-estar
Anorexia
Perda de peso
Dor nas articulações e nas costas
Escurecimento da pele (rugas da mão, superfícies extensoras, cicatrizes recentes, mucosa bucal ou vaginal, mamilos)
Hiponatremia, Hipoglicemia, hipercalemia, eosinofilia, azotemia pré renal leve.
Desejo de ingerir sal 
Pacientes com doença de Addison têm hiperpigmentação difusa, bem como hiperpigmentação em superfícies extensoras (aqui, cotovelos) como no painel superior esquerdo. No painel superior direito, a hiperpigmentação das dobras palmares é visível em um paciente com doença de Addison. No painel esquerdo inferior, máculas hiperpigmentadas das gengivas são visíveis nesse paciente com doença de Addison. Alguns pacientes com a doença de Addison têm vitiligo e hiperpigmentação como pode ser visto no painel inferior direito.
Diagnóstico
TESTE DE ESTÍMULO COM ACTH
Injeta-se 250 g de cortrosina e coleta-se o cortisol 30-60 minutos após, resposta normal: valor > 18 g/dL.
OU SINAIS E SINTOMAS COMPATÍVEIS EM PACIENTE COM CORTISOL AS 08 H