Síndrome de Prader-Willi - Genética Médica

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
INSTITUTO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
FACULDADE DE MEDICINA
GENÉTICA MÉDICA
ANA CAROLINA DOS SANTOS RODRIGUES
BEATRIZ DIAS LOBO
ISNIA FERRAZ DOS SANTOS
LUDMILA DO CARMO DE SOUSA SILVA
MARCOS EDUARDO FERREIRA DOS SANTOS
MARIA EDUARDA NUNES AVELAR DO CARMO
THIAGO SOUZA LUZ
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
BELÉM - PA
2024
ANA CAROLINA DOS SANTOS RODRIGUES - 202209740177
BEATRIZ DIAS LOBO - 202209740124
ISNIA FERRAZ DOS SANTOS - 202209740036
LUDMILA DO CARMO DE SOUSA SILVA - 202209740084
MARCOS EDUARDO FERREIRA DOS SANTOS - 202209740051
MARIA EDUARDA NUNES AVELAR DO CARMO - 202209740119
THIAGO SOUZA LUZ - 202209740069
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
Trabalho avaliativo apresentado à Universidade Federal
do Pará, UFPA - Campus Belém, sob orientação do
Prof. Dr. João Farias Guerreiro e da Prof.ª Dra. Greice
de Lemos Cardoso Costa, como requisito de obtenção
de nota parcial na disciplina de Genética Médica.
BELÉM - PA
2024
SUMÁRIO
1. EPIDEMIOLOGIA...............................................................................................................4
2. DESCRIÇÃO ETIOLÓGICA............................................................................................. 4
3. DESCRIÇÃO CLÍNICA...................................................................................................... 4
4. PROGNÓSTICO...................................................................................................................6
5. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS............................................................................................ 7
6. INSTRUMENTO TECNOLÓGICO...................................................................................7
REFERÊNCIAS........................................................................................................................9
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1. EPIDEMIOLOGIA
A Síndrome de Prader-Willi (SPW) tem origem em um distúrbio genético, não
hereditário, resultante da ausência ou não expressão de genes no cromossomo 15. Ocorre em
1:15 mil a 1:30 mil nascimentos vivos, em ambos os sexos e em todas as etnias. É uma
síndrome grave, complexa e que, até o momento, não tem cura. Não há dados
epidemiológicos nacionais sobre a síndrome.
2. DESCRIÇÃO ETIOLÓGICA
A principal alteração genética associada à SPW é a deleção do segmento 15q11-13 de
origem paterna, que está presente em 70–75% dos pacientes. Outras anormalidades têm sido
relacionadas a SPW: dissomia materna do cromossomo 15 (ambos os cromossomos 15 são de
origem materna) em 25% dos casos; mutações epigenéticas (2–5%) e translocações (1%).
Como o segmento 15q11-13 contém genes que sofrem imprinting materno (alelo materno
inativo), a deleção do segmento de origem paterna ou duplicação do cromossomo materno
ocasionam a perda da função de genes paternalmente expressos contidos neste locus.
3. DESCRIÇÃO CLÍNICA
A Síndrome de Prader-Willi (SPW) é um distúrbio genético raro caracterizado por
anormalidades endocrinológicas devido à insuficiência hipotalâmica, hipofisária e
dificuldades físicas. Sendo assim, as alterações encontradas na SPW podem ser divididas em
três categorias principais: alterações estruturais, comportamentais e intelectuais.
As alterações estruturais relacionam-se a endocrinopatias ocasionadas por disfunções
hipotalâmicas. Baixa estatura está presente em até 90% dos indivíduos afetados. A
diminuição da massa magra e o aumento da massa gorda contribuem para a hipotonia e a
obesidade. Além disso, a relação massa gorda/ massa magra é maior nos pacientes com SPW
quando comparada a indivíduos de peso normal, desse modo ,acredita-se que essas alterações
estruturais estejam relacionadas à deficiência de hormônio do crescimento (GH).
Além da baixa estatura, os portadores da síndrome apresentam uma série de outras
características físicas comuns, como cerâmico bifrontal diminuído, olhos amendoados, boca
pequena, com lábios superiores finos e cantos curvados para baixo, pele e cabelo mais claros
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que os dos pais (principalmente nos casos de deleção), e mãos e/ou pés pequenos com borda
ulnar reta..
Tratando-se de obesidade, a SPW é reconhecidamente a síndrome genética mais
comumente associada a esta condição . A obesidade constitui a principal causa de aumento de
morbidade e mortalidade prematura nos pacientes com SPW, que apresentam risco elevado de
desenvolver hipertensão arterial, diabetes mellitus, insuficiência respiratória e insuficiência
cardíaca. A obesidade na SPW é consequência da diminuição de saciedade associada ao
comportamento alimentar compulsivo, ambos decorrentes de disfunção hipotalâmica. Além
disso, distúrbios endócrinos e metabólicos, tais como deficiência de GH e alteração da
composição corporal, parecem ter um papel importante na patogênese da obesidade na SPW.
O comportamento alimentar compulsivo pode ser explicado pelo fato de os portadores da
SPW não atingirem um platô de saciedade na medida em que a ingestão progride,
apresentando um padrão linear de ingestão corporal . Ademais, recentemente também foi
demonstrado que portadores da SPW apresentam níveis elevados de ghrelina, peptídeo
orexigênico produzido pelas células do fundo gástrico. O aumento da ghrelina parece
desempenhar um papel crucial na fisiopatologia das alterações fenotípicas da SPW. A
ghrelina elevada estimula populações neuronais que expressam neuropeptídeo Y (NPY) do
núcleo arqueado do hipotálamo. O NPY, por sua vez, leva a três consequências: redução do
nível de GH, diminuição da função reprodutora e hiperfagia.
Além disso, é importante evidenciar que indivíduos com SPW apresentam questões
comportamentais e cognitivas afetadas. São pessoas que podem ter comportamento
compulsivo, manipulador e controlador, incluindo teimosia, episódios de birras e dificuldades
com mudanças de rotinas, além da deficiência intelectual leve, com um QI médio de
aproximadamente 65–70. Nesse sentido, 90% das pessoas que são portadoras dessa síndrome
apresentam algum déficit cognitivo de ligeiro a moderado, raramente grave, apenas 10% não
apresentam comprometimentos cognitivos. A maioria das crianças com SPW apresenta atraso
no desenvolvimento motor e da linguagem, podendo evoluir para déficit de aprendizado.
Estudos demonstram reduções significativas dos giros corticais principalmente nos lobos
frontal, temporal e parietal, independentemente do subtipo genético. Houve forte correlação
entre as alterações nessas regiões cerebrais e o comprometimento verbal e baixo escore de QI
em indivíduos com SPW.
Os portadores dessa síndrome apresentam altos índices de sintomas
obsessivo-compulsivos, podendo estar relacionados a excesso de acumulação, rituais
repetitivos, fala excessiva e skin-picking. Dentre esses, skin-picking parece ser o mais
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comum, com início na primeira infância, e prevalência na adolescência e na vida adulta. O
transtorno de escoriação — também conhecido como dermatilomania ou skin-picking — é
uma condição mental caracterizada por comportamentos impulsivos e repetitivos que causam
lesões na própria pele. Muitas das manifestações patológicas de natureza comportamental se
associam à falta de controle inibitório de base biológica frente a diversos estímulos, dentre
eles os alimentares e a restrição dos pais para evitar ingestão calórica exagerada.
Borghraef, Fryns e Van Den Berghe (Apud Ferraz, 2002), estudaram o perfil
psicológico e o comportamental de doze pacientes com SPW, observaram que existiam quatro
etapas significativas no âmbito psicológico na SPW. A primeira abrange de 0 a 3 anos, na
qual predominam comportamentos de cordialidade e relativa passividade. A segunda, dos 3
aos 5 se caracteriza pelo início de comportamentos, ainda semelhantes com os da primeira
fase, porém, iniciam-se crises de raiva que podem ser de curta duração, entretanto, violentas e
associadas geralmente ao controle alimentar imposto pela família. Dos 6 aos 9 anos, na
terceira etapa há um aumento na frequência de comportamentos de raiva o que provocadificuldades de relacionamento social. A quarta etapa engloba a adolescência e vida adulta, na
qual são marcantes os problemas emocionais e de personalidade, alterações rápidas de humor
e distúrbios de comportamentos relacionados ao controle alimentar.
Desse modo, compreende-se que a Síndrome de Prader-Willi afeta vários aspectos na
vida do sujeito, sendo necessário que haja um acompanhamento com diversos profissionais
4. PROGNÓSTICO
A Síndrome de Prader-Willi não tem cura, mas há tratamento para controle das
manifestações que conta com uma abordagem multidisciplinar. Indica-se os seguintes
acompanhamentos para um melhor prognóstico da doença e uma qualidade de vida maior
para o paciente:
● Intervenção nutricional com dietas hipocalóricas são fundamentais para prevenir a
obesidade.
● Fisioterapia e Exercício Físico para manter a mobilidade e a saúde geral.
● Terapia comportamental e Suporte psicológico visando reduzir os comportamentos
compulsivos e melhorar a interação social.
● Tratamento farmacológico com hormônio do crescimento para beneficiar a estatura e a
composição corporal
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Para pacientes que acabam desenvolvendo obesidade é necessário controlar eventuais
doenças relacionadas, como DM e HAS. A causa de morte mais frequente relacionada à
síndrome é a obesidade e doenças respiratórias e cardiovasculares.
5. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
A síndrome de Prader-Willi (PWS) é diagnosticada principalmente através de testes
genéticos, uma vez que os critérios clínicos, embora úteis para levantar suspeitas diagnósticas,
não são suficientes para confirmação definitiva. O diagnóstico molecular de PWS é baseado
na análise de metilação do DNA, que detecta a ausência de expressão dos genes paternos na
região crítica de Prader-Willi (PWCR) no cromossomo 15q11.2-q13.
A análise de metilação do DNA é capaz de identificar mais de 99% dos casos de PWS,
diferenciando-a da síndrome de Angelman, que também envolve a mesma região
cromossômica, mas com um padrão de herança diferente. Após a confirmação da metilação
anômala, testes adicionais são necessários para determinar a causa molecular específica, que
pode incluir deleção paterna da região 15q11.2-q13 (65-75% dos casos), dissomia uniparental
materna (20-30%) ou defeito de impressão (1-3%).
A análise por array de SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) e a análise de
polimorfismo de DNA podem ser utilizadas para identificar a causa molecular específica,
como deleções, dissomia uniparental ou defeitos de impressão. A técnica de FISH
(Fluorescence In Situ Hybridization) pode ser utilizada para identificar deleções, mas não é
recomendada como teste de primeira linha devido às suas limitações.
Além disso, a triagem neonatal para PWS tem sido considerada viável, utilizando
técnicas como PCR específica para metilação e amplificação de sondas dependente de ligação
multiplex específica para metilação (MS-MLPA), que podem ser realizadas em amostras de
sangue coletadas em cartões de triagem neonatal.
Portanto, o processo diagnóstico para a síndrome de Prader-Willi envolve uma
combinação de suspeita clínica baseada em características fenotípicas e confirmação por
testes genéticos específicos, com a análise de metilação do DNA sendo o método diagnóstico
primário e mais confiável.
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6. TECNOLOGIA EDUCACIONAL
Instrumentos educacionais direcionados para os profissionais de saúde acerca da
Síndrome de Prader-Willi são encontrados em muitas literaturas, porém documentos focados
nas famílias e na população são escassos. Por essa razão, com o objetivo de disseminar
informações sobre a SPW para o público em geral, foi criado um folder contendo as
principais características e orientações sobre essa tão complexa síndrome.
Figura 1 - Frente do folder informativo sobre a Síndrome de Prader-Willi.
Fonte: Autoria própria.
Figura 2 - Verso do folder informativo sobre a Síndrome de Prader-Willi.
Fonte: Autoria própria.
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REFERÊNCIAS
BORGHRAEF, M.; FRYNS, J.P.; VAN DEN BERGHE, H. Psychological profile and
behavioral characteristics in 12 patients with Prader-Willi syndrome. Genet Couns, v.
12:141-150, 1994.
FERRAZ, V. E. F. Aspectos Genéticos- Clínicos e Laboratoriais na Síndrome de Prader
Willi. 2002. Tese (Doutorado em Genética) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2002.
LEITE, L. dos A.; MELO, M. E. V. de M.; MORAES, L. P.; FLOR, T. M. A.; DINIZ, Y. J. V.;
ALMEIDA, I. I. F. de; PATZER, W.; CARVALHO, L. F. de Q.; MORAES, B. A.; SÁ, R. S.;
SILVA, M. R. B. da; SOUZA, A. F. de; SOARES, M. B.; SANTOS, J. de V.; SANTOS, E. P.
de V.; SANTOS, E. de V.; MORAIS, A. A. de. Intervenções Precoces na Síndrome de
Prader-Willi: Resultados Clínicos e Prognóstico. Revista Contemporânea, [S. l.], v. 4, n. 8,
p.e5353, 2024. DOI: 10.56083/RCV4N8-041. Disponível em:
https://ojs.revistacontemporanea.com/ojs/index.php/home/article/view/5353. Acesso em: 13
de nov. 2024.
LOPES, Juraci Ramos. Síndrome de Prader-Willi. 2011. 97 f. Dissertação (Mestrado
Integrado em Medicina Dentária) — Faculdade de Medicina Dentária, Universidade de
Lisboa, Lisboa, 2011. Disponível em: http://hdl.handle.net/10451/27294. Acesso em: 13 de
nov. 2024.
Guides for doctors: Consensus documents. Disponível em:
. Acesso em: 13 de nov. 2024.
PROJETO DIRETRIZES, O. et al. Síndrome de Prader Willi e Tratamento com
Somatropina. Disponível em:
. Acesso em: 12 nov. 2024.
http://hdl.handle.net/10451/27294