GE fenilcetonúria

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2º GED - Fenilcetonúria 
 
Caso Clínico: Menina de um ano é levada ao consultório do seu pediatra pela mãe que afirma estar 
preocupada com o seu desenvolvimento. Ela nasceu fora dos Estados Unidos de parto sem 
complicações. A mãe relata que o bebê não está atingindo as marcas normais para um bebê de sua 
idade, e também descreve um odor estranho em sua urina e algumas áreas de hipopigmentação na pele 
e cabelo. No exame físico, a menina apresenta hipotonia muscular e microcefalia. A urina é coletada 
apresenta um odor “de rato”. 
 
Qual é o diagnóstico mais provável? Qual é a fundamentação bioquímica da hipopigmentação da pele e 
do cabelo? 
 
Resumo: menina de um ano nascida fora dos Estados Unidos com atraso do desenvolvimento, hipotonia, 
hipopigmentação e urina com odor desagradável. 
 
 •Diagnóstico mais provável: Fenilcetonúria (PKU, do inglês, phenylketonuria) 
•Bases bioquímicas da hipopigmentação: Fenilalanina é o inibidor competitivo da tirosinase (enzima-
chave na síntese da melanina). 
 
ABORDAGEM CLÍNICA: Fenilalanina elevada pode ser causadas por várias deficiências enzimáticas 
diferentes, resultando em conversão diminuída de fenilalanina em tirosina. A deficiência mais comum é 
a de fenilalanina-hidroxilase (autossômica recessiva), que resulta no quadro clássico de PKU. Duas 
outras deficiências enzimáticas que conduzem a PKU incluem di-hidrobiopterina-redutase e 6-pirruvoil-
tetra-hidropterina-sintase, uma enzima na via biossintética de tetra-hidrobiopterina. 
Com PKU, o bebê parece normal ao nascimento, mas depois não consegue atingir metas de 
desenvolvimento normais. Se não identificado, a criança desenvolverá retardo mental profundo e 
comprometimento da função cerebral. Um odor desagradável na pele, cabelo e urina pode muitas 
vezes ser detectado clinicamente. Áreas de hipopigmentação desenvolvem-se secundariamente à 
interrupção da síntese de melanina. Nos Estados Unidos, todas as crianças são rastreadas para PKU, 
visando à prevenção das complicações graves ao longo da vida. O tratamento consiste em 
modificações na dieta, com a limitação da ingesta de fenilalanina e a suplementação de tirosina. O 
diagnóstico de PKU e o início da modificação da dieta deve ser implementada antes de três semanas 
de idade para prevenir o retardo mental e outros sinais clássicos de PKU. 
 
ABORDAGEM À FENILCETONÚRIA 
 
OBJETIVOS 
1.Descrever a conversão bioquímica de fenilalanina em tirosina. 
2.Descrever os eventos bioquímicos que ocorrem quando a conversão de fenilalanina em tirosina 
está inibida. 
 
DEFINIÇÕES 
 HIPOPIGMENTAÇÃO: falta de cor na pele ou no cabelo em razão da ausência ou baixa quantidade do 
pigmento melanina na pele e no cabelo, um produto do metabolismo de tirosina (e fenilalanina). 
 TETRA-HIDROBIOPTERINA: uma forma reduzida de quatro elétrons do agente redutor biopterina 
necessário para fornecer elétrons para fenilalanina-hidroxilase para a conversão de fenilalanina no seu 
produto hidroxilado, o aminoácido tirosina. 
 FENILCETONÚRIA: a presença de quantidades elevadas de fenilcetonas, principalmente fenilpiruvato, 
na urina; uma indicação principal de alteração do metabolismo da fenilalanina resultante da 
transaminação elevada de fenilalanina devido à redução da hidroxilação de fenilalanina em tirosina. 
 
 
 UFJF- Instituto de Ciências Biológicas – Departamento de Bioquímica 
 Disciplina: Bioquímica I - Profª Drª Valquíria Medeiros 
 
 
DISCUSSÃO 
A fenilcetonúria é uma doença facilmente diagnosticável na infância e é importante que seja 
diagnosticada o mais cedo possível, para que a evolução clínica seja a melhor possível. Testes de 
laboratório podem ser realizados no período neonatal, e, agora, o teste genético pode identificar a doença 
antes do nascimento. 
A fenilcetonúria se desenvolve a partir de níveis elevados de fenilpiruvato na urina do paciente. 
Como pode ser visto na Figura 38.1, fenilpiruvato é o α-cetoácido correspondente do aminoácido 
fenilalanina. Ele é formado por transaminação da fenilalanina e α-cetoglutarato para produzir glutamato e 
fenilpiruvato. Essa reação é livremente reversível, portanto, é acionada por concentrações elevadas de 
reagentes ou produtos. Para conversão em larga escala de fenilalanina para fenilpiruvato, deve ocorrer 
um aumento na concentração da fenilalanina para impulsionar a reação de transaminação para a 
formação de fenilpiruvato. Esses níveis elevados de fenilalanina irão refletir no sangue como 
hiperfenilalaninemia, que é definida como níveis plasmáticos de fenilalanina acima de 120 μmol/L. A 
causa mais provável é uma alteração na reação da fenilalanina-hidroxilase. 
Os estados de doença resultante das alterações da reação de fenilalanina-hidroxilase podem ser 
encontrados: 
(1) no nível das enzimas, na reação, se refletir na ausência ou na alteração de proteínas; 
(2) no nível metabólico, refletido em efeitos semelhantes em outros processos metabólicos; e 
(3) no nível cognitivo, refletido em mudanças na função cerebral e retardo mental. 
 
 
Figura 38.1 Transaminação da fenilalanina para produzir fenilpiruvato, uma fenilcetona. 
 
Reação de hidroxilação da fenilalanina e seus componentes. 
 
Como pode ser visto na Figura 38.2, a reação de hidroxilação da fenilalanina é a via pela qual fenilalanina 
da dieta pode ser convertida em tirosina, aliviando a sua necessidade na dieta. Essa reação é catalisada 
pela fenilalanina-hidroxilase, uma mono-oxigenase que requer oxigênio molecular e um doador específico 
de dois elétrons, a tetra-hidrobiopterina. Um átomo de oxigênio molecular aparece no produto tirosina 
com um grupo hidroxila na posição “para”, ao passo que o átomo de oxigênio remanescente aparece no 
produto água. 
 
 
Figura 38.2 Conversão normal de fenilalanina no aminoácido tirosina catalisada pela fenilalanina-
hidroxilase. 
O fornecimento de equivalentes redutores para fenilalanina-hidroxilase é dependente da redução da di-
hidrobiopterina por NADH, catalisada pela enzima di-hidrobiopterina-redutase (Figura 38.2). Essa 
redução é dependente da disponibilidade de biopterina e, portanto, da via de síntese de biopterina. 
 
Assim, qualquer defeito genético ou de enovelamento em qualquer di-hidrobiopterina-redutase ou nas 
enzimas da via biossintética da biopterina, iria comprometer a eficácia da hidroxilação de fenilalanina em 
tirosina, resultando em hiperfenilalaninemia e também fenilcetonúria resultante do aumento da 
transaminação de fenilalanina para fenilpiruvato. 
A principal enzima nesta via é fenilalanina-hidroxilase. O gene da fenilalanina-hidroxilase está localizado 
no cromossomo 12 na região q23.2 e abrange 100 kb de DNA genômico. Centenas de alelos causadores 
de estados de doença foram identificados nesse gene, mais de 60% deles são classificados como alelos 
de sentido trocado (missense). Populações europeias e chinesas apresentam uma incidência maior, na 
faixa de uma ordem de grandeza, do que pessoas de ascendência africana. Essa expressão específica 
populacional de alelos causadores da doença pode explicar o vasto leque de incidência para esse 
distúrbio (5 a 350 casos/milhão de nascidos vivos). 
 
Destinos da tirosina 
 
A tirosina pode ser degradada por processos oxidativos em acetoacetato e fumarato, os quais entram 
nas vias de geração de energia do ciclo do ácido cítrico para produzir CO2 e ATP, assim como indicado 
na Figura 38.2. 
A tirosina pode ser posteriormente metabolizada para produzir vários neurotransmissores, como 
dopamina, adrenalina e norepinefrina. Hidroxilação de tirosina pela tirosina-hidroxilase produz di-
hidroxifenilalanina (DOPA). Essa enzima, como a fenilalanina-hidroxilase, requer oxigênio molecular e 
tetra-hidrobiopterina. Como é o caso da fenilalanina-hidroxilase, a reação da tirosina-hidroxilase é 
sensível a alterações na di-hidrobiopterina-redutase ou na via de síntese de biopterina,qualquer um dos 
quais pode levar a uma interrupção na hidroxilação de tirosina, aumento nos níveis de tirosina e aumento 
da transaminação de tirosina para formar o seu α-cetoácido correspondente, para-hidroxifenilpiruvato, 
que também aparece na urina como um contribuinte para fenilcetonúria. 
A tirosina é também o precursor para a formação de melanina em melanócitos, a primeira etapa 
sendo catalisada pela tirosinase, como mostrado na Figura 38.3. Essa reação é uma reação em duas 
etapas em que DOPA é um intermediário na formação de dopaquinona. 
O fechamento do anel da porção alanina da dopaquinona forma um anel pirrol, e as reações 
subsequentes dão origem a melaninas, o pigmento escuro primário associado com a coloração da pele 
sendo eumelanina. A falta de tirosinase dá origem ao albinismo clássico. A fenilalanina é um inibidor 
competitivo da tirosina pela tirosinase. Assim, em uma situação em que a atividade de fenilalanina-
hidroxilase é deficiente, não só ocorre o aumento do produto de transaminação o α-cetoácido 
correspondente fenilpiruvato, mas o mesmo acontece com os níveis de fenilalanina. Assim, o excesso de 
fenilalanina inibe a tirosinase e a formação de melanina, resultando em hipopigmentação da pele e do 
cabelo em pessoas afetadas. 
 
 
Figura 38.3 Conversão da tirosina em dopaquinona pela enzima tirosinase, uma enzima 
dependente de Cu+2 em melanócitos. 
 
 
Referencia Bibliográfica: TOY, Eugene C.; JR., William E S.; STROBEL, Henry W.; et al. Casos clínicos em 
bioquímica. 3rd ed. Porto Alegre: ArtMed, 2016. E-book. p.iv. ISBN 9788580555752. 
 
 
 
Fenilcetonúria: diagnóstico e tratamento Ciências Saúde 
(Adaptado de Artigo de Revisão: Santos MP, Haack A. Fenilcetonúria: diagnóstico e tratamento. Ciências 
Saúde, 23(4):263-270, 2012. 
 
A fenilcetonúria (FNC) é um erro inato do metabolismo, mais especificamente no metabolismo de 
aminoácidos, sendo uma doença de herança genética com característica autossômica recessiva. A 
modificação da sequência de bases do DNA (ácido desoxirribonucleico) ocasiona mutações gênicas, 
sendo que as aminoacidopatias (erros inatos do metabolismo de aminoácidos) são consequências 
dessas mutações. 
 
Aproximadamente 97% dos indivíduos afetados por hiperfenilalaninemias cursam com deficiência da 
enzima fenilalanina-hidroxilase. Defeitos de síntese e regeneração de BH4 (coenzima tetrahidro-
biopterina) abrangem os restantes 2% dos casos, que devem ser considerados como diagnóstico 
diferencial das hiperfenilalaninemias, pois o seu tratamento e prognóstico são diferentes. 
 
Na fenilcetonúria, o metabolismo da FAL (fenilalanina) é prejudicado pela falta da enzima, assim a via 
metabólica normal não ocorre de maneira correta impedindo o metabolismo da tirosina e do triptofano, 
além de prejudicar a formação de melanina, serotonina, catecolaminas e outros neurotransmissores. 
Outro prejuízo da hiperfenilalaninemia é o acúmulo de FAL nos tecidos, originando outros compostos, 
como o ácido fenilpirúvico, presente em grandes quantidades na urina, deixando-a com um cheiro muito 
forte e estranho. 
 
A FNC é a mais comum e mais grave das hiperfenilalaninemias, que resultam do comprometimento da 
conversão de FAL em tirosina, estando à falta de tratamento adequado associada com alto risco para 
alteração do desenvolvimento cognitivo. 
 
O tratamento da FNC baseia-se na dieta restrita em FAL, e no uso de fórmula metabólica rica em 
aminoácidos, porém isenta de FAL. Por meio deste tratamento, os níveis de FAL no sangue tendem a 
diminuir, evitando-se o dano neurológico nos pacientes que têm diagnóstico precoce, e mantendo-se o 
consumo satisfatório de proteínas de modo a atender as necessidades de crescimento do paciente. O 
diagnóstico e o início de tratamento precoce resulta num desenvolvimento intelectual normal, havendo 
uma relação inversa entre o Quociente Intelectual (QI) da criança e a idade de início do tratamento do 
fenilcetonúrico. 
 
Diagnóstico da Fenilcetonúria 
 
Formas variadas da FNC foram descobertas desde a década de 70, exigindo a frequência de exames 
laboratoriais adicionais para permitir o aperfeiçoamento da diferenciação dos tipos, a fim de possibilitar o 
diagnóstico clínico e a prescrição de tratamento adequado. O diagnóstico deve ser feito precocemente 
por meio de exames laboratoriais que quantificam a fenilalanina sanguínea, pois aguardar manifestações 
clínicas pode provocar sequelas irreversíveis no indivíduo portador da doença. Os métodos laboratoriais 
utilizados para avaliar a FAL são espectrometria de massa, cromatografia líquida de alto desempenho 
(HPLC), cromatografia gasosa e testes enzimáticos e fluorimétricos. Níveis de FAL acima de 2 mg/dl 
devem ser confirmados com uma segunda análise de FAL e tirosina. Em casos confirmados de FNC, 
geralmente a razão FAL/tirosina é 3. Nos pacientes com FNC, a tirosina está diminuída, e a análise da 
urina mostra excreção aumentada de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato. 
 
A triagem neonatal, conhecida como “Teste do pezinho”, é obrigatória no Brasil desde 1992. Esta é uma 
ação preventiva que permite diagnosticar doenças congênitas, assintomáticas no período neonatal 
possibilitando o estabelecimento de tratamento precoce específico e a diminuição ou eliminação das 
sequelas associadas a cada doença. O exame que diagnostica a FNC é um direito garantido a todo 
recém-nascido pela Portaria n.º 822/ GM, de 06 de junho de 2001. 
 
Quando realizados precocemente, o diagnóstico neonatal e o início do tratamento nutricional podem 
prevenir os danos neurológicos decorrentes do metabolismo inadequado de FAL. 
O rastreamento da FNC é efetuado com base na detecção de hiperfenilalaninemia. O nível de FAL nos 
recém-nascidos com FNC é normal ao nascer, mas aumenta rapidamente nos primeiros dias de vida 
após a ingestão de leite. A partir do “Teste do Pezinho” a fenilcetonúria pode ser classificada de três 
formas, conforme o nível de atividade percentual da fenilalanina-hidroxilase. A Tabela 1 mostra esta 
classificação. 
 
Esta última classificação indica uma condição benigna, que não causa nenhuma sintomatologia clínica e 
não necessita de tratamento. Na Triagem Neonatal, os valores de FAL considerados normais devem 
estar abaixo de 4 mg/dl. Na presença de hiperfenilalaninema (valores acima de 4 mg/dl), o exame deverá 
ser repetido, e sendo acima de 10 mg/dl, com o paciente recebendo uma dieta normal, com ingestão de 
2-3 gramas de proteína/kg/dia, o tratamento dietético deve ser iniciado. Embora haja falta de consenso no 
que diz respeito à classificação das hiperfenilalaninemias, o objetivo é sempre o mesmo, apontar a 
necessidade ou não da implementação de tratamento dietético imediatamente após o diagnóstico. 
 
Tratamento Nutricional da Fenilcetonúria 
 
O tratamento padrão da FNC compreende duas estratégias conjuntas principais: a dieta restrita em FAL, 
e o uso de fórmula metabólica rica em aminoácidos, porém isenta de FAL. Por meio deste tratamento, os 
níveis sanguíneos de FAL tendem a diminuir, evitando-se o dano neurológico nos pacientes que têm 
diagnóstico precoce, e mantém-se o consumo proteico satisfatório para atender as necessidades de 
crescimento do paciente. A adesão imediata à dieta e a continuidade do tratamento dietético podem ser 
influenciadas por fatores cognitivos, emocionais, fisiológicos e culturais, além da limitação financeira 
devido ao elevado custo dos alimentos especiais e das implicações da dieta na saúde do paciente, 
tornando-se necessário, portanto, o constante acompanhamento para os pacientes e para suas famílias. 
O tratamento deve ser supervisionado por nutricionista especializado e pediatra, consistindo em 
monitoramento periódico por métodos clínicos, bioquímicos e avaliação do estado nutricional, analisando 
principalmente mudanças fisiológicas e fisiopatológicas que possam induzir o aumento ou a redução dos 
níveis séricos de fenilalanina. A periodicidade do acompanhamento divide-se da seguinte forma: mensal 
até os 6meses; bimestral dos 6 meses aos 12 meses de idade; trimestral do 1.º ao 3.º ano de idade; 
trianual dos 3 aos 12 anos; bianual após os 12 anos de idade. 
 
A dieta com baixo teor de FAL deve ser iniciada ainda nos primeiros meses de vida, preferencialmente no 
primeiro mês, para evitar o retardo mental e a manifestação clínica mais severa da doença. 
 
A FNC não contraindica o aleitamento materno e a possibilidade de mantê-lo como fonte de FAL permite 
ofertar ao lactente fenilcetonúrico todas as vantagens provenientes do leite materno, além de fortalecer o 
vínculo entre mãe e filho e proporcionar uma melhor aceitação da doença. Contudo, para que os ajustes 
dietéticos constantes sejam feitos a fim de manter o controle metabólico adequado, é indispensável que 
os pacientes sejam acompanhados freqüentemente. 
 
Pacientes portadores de fenilcetonúria precisam seguir uma dieta natural com restrição protéica, visando 
controlar a quantidade de proteína natural consumida, a fim de reduzir a ingestão de fenilalanina, e ao 
mesmo tempo evitar efeitos de uma dieta carente. Uma vez que a dieta é restrita de proteínas, pode ser 
comparada a uma dieta vegan no que diz respeito à composição de alimentos naturais permitidos. 
Entretanto, alguns alimentos naturais, como cereais e nozes, que são permitidos ao vegan, são restritos 
na dieta de fenilcetonúricos devido ao seu alto conteúdo protéico. Sendo a dieta restrita, torna-se 
necessária a suplementação nutricional, que é feita por meio da administração de fórmulas especiais, à 
base de misturas de L-aminoácidos isentas de fenilalanina. 
 
CONCLUSÃO 
 
A fenilcetonúria deve ser diagnosticada e tratada o mais precocemente possível. O diagnóstico assim 
como o tratamento tardio de fenilcetonúria pode ocasionar sequelas, como distúrbios comportamentais, 
crises convulsivas e perda progressiva da função cerebral, bem como déficit de desenvolvimento. O 
rastreamento da doença por meio do Teste do Pezinho evita que os portadores de fenilcetonúria cresçam 
sem o devido acompanhamento e tratamento. Embora existam diversos estudos referentes ao tratamento 
de fenilcetonúria, a dieta continua sendo o fator principal do tratamento, logo a orientação dietética deve 
ser realizada de forma adequada e o acompanhamento do estado nutricional de portadores de 
fenilcetonúria deve persistir por toda a vida. Além dos profissionais de saúde, a família também deve 
compreender a importância da terapia nutricional, pois influencia diretamente no seguimento e 
monitoramento da dieta, além de permitir o crescimento e desenvolvimento dos fenilcetonúricos. 
 
Referência: Santos MP, Haack A. Fenilcetonúria: diagnóstico e tratamento. Ciências Saúde, 
23(4):263-270, 2012.