regulação do Ciclo Celular

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Regulação do Ciclo Celular 
 Beatriz Sousa | GENÉTICA 
Fases importantes do Ciclo Celular 
• Fase G1: preparação para a fase S 
 Ocorre verificação do DNA 
 Íntegro -> reparado -> apoptose 
• Fase G2: preparo para a fase M -> novo processo de 
verificação 
 Verifica se todo o material foi duplicado e se o 
meio está favorável 
Estimúlos para início do ciclo celular 
• Fatores de crescimento 
• Nutrientes 
• Agressão 
• Caso não exista estímulos -> a célula é incapaz de 
passar o ponto R/start-> entra em G0-> se nessa 
fase forem estimuladas -> entram novamente no 
ciclo 
Pontos de Controle 
• O comprometimento da replicação de cromossomos 
ocorre na fase de G1 -> ponto de restrição (start) 
• O comprometimento para a divisão mitótica ocorre 
no final de G2 
• G1 é o ponto principal 
• G2 é secundário 
 
Sistema de controle do Ciclo Celular 
• Se algum mau funcionamento impede a conclusão 
bem-sucedida da síntese de DNA, por exemplo, 
sinais são enviados ao sistema de controle para 
retardar a progressão da fase M 
• Tais atrasos fornecem tempo para a maquinaria ser 
reparada e previnem o desastre que poderia resultar 
se o ciclo seguisse prematuramente ao próximo 
estágio – e cromossomos incompletamente 
replicados segregassem, por exemplo 
• O sistema de controle tem como base interruptores 
bioquímicos, os quais aumentam a precisão e a 
confiabilidade da progressão do ciclo 
• Família de enzimas quinases de proteína -> 
denominadas quinases dependentes de ciclina -> 
Cdk 
 
 
 
 
 
 
• As atividades dessas cinases aumentam e diminuem 
à medida que a célula avança no ciclo, levando a 
mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas 
intracelulares que iniciam ou regulam os principais 
eventos do ciclo celular 
• Um aumento na atividade de Cdk na transição G2/M, 
por exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas 
que controlam a condensação de cromossomos, o 
rompimento do envelope nuclear, agrupamento no 
eixo e outros eventos que ocorrem nas etapas 
iniciais da mitose 
condensação 
cromossômica 
rompimento da carioteca 
Fragmentação do RE e do 
CG 
Formação das fibras 
cinetocóricas 
 
• As ciclinas apresentam um padrão cíclico de acúmulo 
e degradação ao longo do ciclo celular -> 
periodicamente sintetizada ao longo da intérfase e 
rapidamente degradadas no final da mitose 
• Os níveis de Cdk se mantém constantes 
• Na ausência de ciclina as Cdk são inativas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EVENTOS MOLECULARES QUE REGULAM A 
TRANSIÇÃO ENTRE AS FASES DO CICLO CELULAR 
 Síntese e degradação de proteínas existentes 
 Ativação ou inativação enzimática 
 Em G1: preparo para fase S 
 Na fase S: ativador da fase S (proteína quinase) 
 Na Mitose: ativação de uma proteína 
preexistente-> quinase de fase M-> complexo 
ciclina Cdk-> 2 subunidades-> ciclina 
(subunidade regulatória- ajuda a quinase a 
fosforilar) e quinase (subunidade catalítica)-> 
fator promotor de mitose 
 
Uma proteína quinase tem como atividade básica a 
fosforilação de proteínas-substrato -> consiste em 
transferir um grupo fosfato do doador ATP, para 
aminoácidos aceptores desse fosfato 
 
 Regulação do Ciclo Celular 
 Beatriz Sousa | GENÉTICA 
Para cada passagem de etapa do ciclo existem complexos 
ciclinas Cdk diferentes que estimulam a progressão 
 
COMPLEXO CICLINA AÇÃO 
G1/S- Cdk E Formam complexos com Cdk 
ao final de G1 e 
comprometem a célula com a 
duplicação do DNA 
S-Cdk A Se ligam a Cdk no início da 
fase S e são necessárias para 
iniciar a duplicação 
M-Cdk B Promovem a mitose 
G1-Cdk D Promovem a transposição do 
ponto de restrição R/start, no 
final de G1 
 
Estratégias usadas para regular o ciclo 
• Fosforilação e desfosforilação da Cdk -> mudança 
no padrão de carga elétrica -> pode ativar ou 
inativar enzimas / hormônios ... -> o grupo de 
quinases é responsável por fazer fosforilação 
• Degradação controlada da ciclina -> a cliclina é 
marcada por ubiquitina -> ubiquitinação -> 
separação do complexo 
• Síntese periódica das Cdk e ciclinas -> fatores de 
crescimento estimulam a síntese -> no núcleo, a 
transcrição das proteínas ciclinas e Cdk é estimulada 
-> também ativa fator de transcrição/crescimento 
(E2F) -> estimulando enzimas para a síntese de 
DNA/replicação -> ambos estimulam a passagem de 
G1 para S 
• Ação de proteínas inibidoras específicas de Cdk 
 
Proteína do Retinoblastoma (pRb) 
• Participa de um mecanismo que interrompe a 
divisão celular em G1, quando não fosforilada, caso 
ocorra lesão no DNA 
• Descoberta em células de tumor de retina 
• Mecanismo de ação: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lesão no DNA 
• Proteína p53 reconhece a lesão -> estimula a 
produção de p21 -> proteína que é inibidora 
complexo ciclina Cdk 
• O complexo é capaz de fosforilar a pRb, impedindo 
que ela se ligue ao E2F -> nessa situação que a ciclina 
Cdk é inibida -> pRb permanece desfosforilada -> 
liga-se ao EF2-> impede continuação do ciclo -> o 
ciclo é parado para que ocorra o reparo -> para que 
não ocorra replicação do material genético lesado 
• p53 atua como supressora tumoral 
pRb pRb E2F 
Inibição da produção de 
enzimas para a síntese 
de DNA 
G1 -> S