2015 04 13 Metabolismo de carboidratos (1)

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27/04/2015 
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Curso: Farmácia 
Prof. Jeandre Augusto Jaques 
2 
 
 Glicose 
 Posição central no metabolismo. 
 Obtenção? 
 Consumo: 
◦ Eritrócitos. 
◦ Células neurais. 
◦ Hepatócitos. 
◦ Tecido muscular e tecido adiposo. 
 
3 
Digestão e absorção de carboidratos 
 Boca 
 Amido/Glicogênio Estruturas menores 
 
 Duodeno 
 Oligossacarídeos Glicose 
 Maltose 
 Maltotriose 
 Dextrinas 
 
α-amilase salivar 
α-amilase pancreática 
α(14) 
α(14) 
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Digestão e absorção de carboidratos 
 Células epiteliais 
 Maltose 
 Maltotriose Monossacarídeos 
 Dextrinas 
 Lactose 
 Sacarose 
Maltase 
α-1,6-glicosidase 
Lactase 
Sacarase 
Glicose 
Galactose 
Frutose 
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Receptores GLUT 
 
, hipocampo 
, eritrócitos 
Glicose ~ 5 mM 
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Insulina e Glucagon 
 
Regulação das vias metabólicas 
 Fígado; 
 Tecido muscular; 
 Tecido adiposo; 
 Etc. 
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1. Glicólise 
2. Gliconeogênese 
3. Glicogenólise 
4. Glicogênese 
5. Regulação das vias 
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 O que é? 
 
 Para que serve? 
 
 Onde ocorre? 
 
 Quando ocorre? 
 
 
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 1 glicose (6C)  2 piruvato (3C). 
 
 Parte da energia livre da glicose é conservada 
na forma de ATP e NADH. 
 
 ATP formado no nível do substrato. 
 
 
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Glicólise 
10 Reações. 
 
 
 
 
FASE PREPARATÓRIA  
 
 
 
 
FASE DE COMPENSAÇÃO  
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Rendimento líquido: 
 2 ATP por molécula de glicose. 
 (4 ATP – 2ATP da fase de investimento) 
 
 A energia também é conservada com a 
formação de 2 NADH por molécula de glicose. 
15 
 Em organismos aeróbios ou 
em tecidos em condições 
aeróbias, a glicólise é 
apenas o primeiro estágio 
da degradação completa da 
glicose. 
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O piruvato formado na glicólise é mais adiante 
metabolizado por três rotas catabólicas: 
1. É oxidado (- CO2) para gerar o grupo acetil da acetil-CoA 
que é completamente oxidado a CO2 no ciclo do ácido 
cítrico. Os elétrons originados dessas oxidações são 
transferidos ao O2 por uma cadeia de transportadores de 
elétrons na mitocôndria, formando H2O; 
2. Outro destino é a sua redução a lactato por meio de 
fermentação láctica; 
3. Em alguns tecidos vegetais e em certos invertebrados, 
protistas e micro-organismos como levedura da 
fabricação da cerveja e do pão, o piruvato é convertido, 
em hipóxia ou condições anaeróbicas, em etanol e CO2, 
na fermentação etanólica (alcoólica). 
17 18 
 Em condições aeróbicas: 
◦ NADH  NAD+ + 2 elétrons (H-  O2)  H2O 
 
 Em condições de hipóxia (pouco oxigênio): 
◦ NADH  NAD+ + 2 elétrons (H-  ? ? ? ? ? ) 
 
Regeneração do NAD+ para que a oxidação da glicose continue! 
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Problema!!! 
 
 A falha na regeneração de NAD+ deixaria a célula 
carente de aceptor de elétrons para a oxidação de 
gliceraldeído-3-fosfato, e as reações geradoras de 
energia da glicólise cessariam. 
 
 Portanto, NAD+ deve ser regenerado de alguma 
outra forma. 
20 
Solução!!! 
 
 As células primitivas que viviam em uma atmosfera 
praticamente desprovida de oxigênio tiveram que 
desenvolver estratégias para obter energia de 
moléculas combustíveis em condições anaeróbicas. 
 
 Muitos organismos mantiveram a capacidade de 
regenerar NAD+ na glicólise em condições 
anaeróbicas: 
◦ NADH  NAD+ + 2 elétrons (H-  Piruvato)  Lactato ou Etanol 
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 Quando tecidos animais não podem ser supridos com 
oxigênio suficiente para realizar a oxidação aeróbica 
do piruvato e do NADH produzidos na glicólise 
(condição de hipóxia), NAD+ é regenerado a partir de 
NADH pela redução do piruvato a lactato. 
 Alguns tecidos e tipos celulares (como eritrócitos, 
que não possuem mitocôndria) produzem lactato a 
partir de glicose mesmo em condições aeróbicas. 
 A redução do piruvato por essa via é catalisada pela 
enzima lactato-desidrogenase. 
 
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elétrons  O2  H2O 
NADH + H- (Piruvato)  Lactato 
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 Sem problemas estequiométricos! 
 Na glicólise, a desidrogenação de duas moléculas de 
gliceraldeído-3-fosfato: 2 NAD+  2 NADH. 
 2 NADH  2 NAD+ + 2 H- ( Piruvato)  Lactato 
 Sem variação líquida de NAD+ ou NADH! 
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 Leveduras e outros micro-organismos 
fermentam glicose em etanol e CO2, em vez 
de lactato. 
 
 A glicose é convertida a piruvato pela 
glicólise, e o piruvato é convertido a etanol e 
CO2 em um proceso de duas etapas. 
 
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 1ª etapa: o piruvato é descarboxilado em uma reação 
irreversível catalisada pela piruvato-descarboxilase. 
 2ª etapa: o acetaldeído é reduzido a etanol pela ação 
da álcool-desidrogenase, com o poder redutor 
fornecido pelo NADH derivado da desidrogenação do 
gliceraldeído-3-fosfato. 
 Etanol e CO2- são os produtos finais da fermentação 
etanólica. 
 
26 
 O que é? 
 
 Para que serve? 
 
 Onde ocorre? 
 
 Quando ocorre? 
 
 
27 
Gestão de glicose! 
Estocar e consumir 
 
ou 
 
Produzir e mobilizar 
 
? 
R: [glicose], insulina, 
glucagon, epinefrina. 
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 A glicose do sangue é a principal ou a única 
fonte de combustível para alguns tecidos. 
 
 Quais? 
 
 Encéfalo  120 g de glicose/dia. 
◦ Mais da metade de toda a glicose estocada como 
glicogênio nos músculos e no fígado. 
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 Estoques de glicose 
◦ Fígado + Tecido muscular  nem sempre suficiente. 
 Jejum  ↓ glicogênio. 
 Geração de glicose para atender a demanda: 
◦ Gliconeogênese. 
◦ Conversão de precursores não glicídicos em glicose. 
30 
 Em mamíferos, a gliconeogênese ocorre 
principalmente no Fígado, e em menor 
extensão no córtex renal e nas células 
epiteliais que revestem internamente o 
intestino delgado. 
 Precursores importantes: 
◦ Lactato 
◦ Piruvato 
◦ Glicerol 
◦ Aminoácidos glicogênicos. 
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1ª reação 
Lactato 
Glicerol 
(na mitocôndria) 
A 
gliconeogênese 
e a glicólise são 
reciprocamente 
reguladas 
2ª reação 
3ª reação 
32 
 1ª reação - A conversão de piruvato em PEP 
(requer duas reações); 
 2ª reação - A conversão da frutose-1,6-
bifosfato a frutose-6-fosfato; 
 3ª reação - A conversão de glicose-6-fosfato 
em glicose. 
• Contorno das reações irreversíveis da via glicolítica: 
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 Reação final da gliconeogênese, a desfosforilação da 
glicose-6-fosfato para formar glicose. 
 Catalisada pela glicose-6-fosfatase (não há síntese de 
ATP), sendo a hidrólise de uma ligação éster fosfato. 
 Esta enzima é encontrada nos hepatóticos (+ células 
renais + células epiteliais do ID), mas não é 
encontrada em outros tecidos, que são portanto, 
incapazes de fornecer glicose para o sangue. 
 Se outros tecidos tivessem a glicose-6-fosfatase, esta 
atividade enzimática hidrolisaria a glicose-6-fosfato 
necessária para a glicólise nesses tecidos. 
34 
 Excesso de glicose  formas poliméricas de 
armazenamento: 
◦ Glicogênio nos vertebrados e em muitos micro-
organismos. 
◦ Amido nas plantas. 
 Glicogênio: Glc(α14)Glc 
 Glc(α16)Glc -ramificações 
 
35 
 Glicogênio  Ubíquo. 
 Tecido muscular (1-2 %): 
◦ Fonte de energia para o músculo. 
 Tecido hepático (até 10%): 
◦ Função: reservatório para os tecidos extra-hepáticos; 
◦ Quando é necessário? 
◦ Particularmente importante para que células/tecidos? 
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 O que é? 
 
 Para que serve? 
 
 Onde ocorre? 
 
 Quando ocorre? 
 
 
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 As unidades de glicose das ramificaçõesexternas do glicogênio entram na via 
glicolítica pela ação de três enzimas: 
1. Glicogênio-fosforilase; 
2. Enzima de desramificação do glicogênio; 
3. Fosfoglicomutase (isomerase). 
 
 
38 
Remoção, pela glicogênio-fosforilase, de um resíduo de glicose da extremidade não redutora de uma cadeia de 
glicogênio. Este processo é repetitivo; a enzima remove sucessivos resíduos de glicose até que alcance a quarta 
unidade de glicose antes de um ponto de ramificação. 
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 2 reações para a remoção das ramificações: 
◦ Remoção dos resíduos α(14) da ramificação; 
◦ Hidrólise da ligação α(16). 
 Glicogênio-fosforilase continua a catálise. 
40 
 Glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato. 
 
 Destinos da glicose-1-fosfato? 
◦ Músculo? 
◦ Fígado? 
 
 
41 
A reação catalisada pela fosfoglicomutase. (1) A enzima doa seu grupo fosforil para a glicose-1-fosfato, 
produzindo glicose-1,6-bifosfato. (2) Em seguida, , o grupo fosforil do C-1 da glicose-1,6-bifosfato é 
transferido de volta para a enzima, restaurando a fosfoenzima e produzindo glicose-6-fosfato. 
42 
Os resíduos próximos a uma 
ramificação são removidos por um 
processo em duas etapas que 
requer a enzima de desramificação 
bifuncional. 
 
-Na primeira a atividade de 
transferase da enzima remove um 
bloco de três resíduos de glicose da 
ramificação para uma extremidade 
não redutora próxima, o qual é 
religado por uma ligação (α14). 
 
-O resíduo remanescente no ponto 
de ramificação, em ligação (α16), 
é então liberado como glicose livre 
pela atividade de glicosidase 
(α16) da enzima de 
desramificação. 
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NÃO ESQUEÇA QUE ... 
 No fígado, a degradação do glicogênio serve PARA 
liberar glicose para o sangue quando a glicemia 
diminui, como acontece entre as refeições. 
 Requer: glicose-6-fosfatase, particularmente 
presente no fígado, mas não em outros tecidos. 
 O músculo e o tecido adiposo não podem converter 
a glicose-6-fosfato em glicose, pois não possuem 
a glicose-6-fosfatase e, por isso, estes tecidos não 
fornecem glicose para o sangue. 
 
44 
 O que é? 
 
 Para que serve? 
 
 Onde ocorre? 
 
 Quando ocorre? 
 
 
45 
1. Fosfoglicomutase; 
2. UDP-glicose; 
3. Glicogênio sintase; 
4. Enzima de ramificação; 
5. Glicogenina. 
46 
 A síntese de glicogênio ocorre em quase todos os 
tecidos animais, mas é mais importante no fígado e 
no músculo esquelético. 
 O ponto de partida para a síntese de glicogênio é a 
glicose-6-fosfato. 
 Glicose 
 Glicose-6-P Glicogênio 
 Lactato (eritrócitos) 
47 
 Glicose-6-P Glicose-1-P 
 Glicose-1-P UDP-Glc 
 Doador de resíduos de glicose na reação catalisada 
pela glicogênio-sintase. 
 Transferência da glicose da UDP-glicose para uma 
extremidade não redutora de uma molécula 
ramificada de glicogênio. 
Fosfoglicomutase 
UDP-Glc-pirofosfatase 
48 
Na glicogênese, a cadeia do glicogênio é alongada pela glicogênio-sintase. A enzima 
transfere o resíduo de glicose da UDP-glicose para a extremidade não redutora de uma 
ramificação para fazer uma nova ligação (α14) 
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 A glicogênio-sintase não pode formar as ligações 
(α16) encontradas nos pontos de ramificação do 
glicogênio. 
 Enzima de ramificação: 
◦ Ramificação contendo pelo menos 11 unidades de Glc.; 
◦ Fragmento terminal de 6-7 monômeros; 
◦ Grupo -OH do C-6 de um res. de glicose em uma posição mais 
interna do polímero. 
50 
 Glicogênio-sintase polimeriza as extremidades não-
redutoras. 
 Efeito biológico da ramificação: 
◦ Mais sítios acessíveis à glicogênio-fosforilase ou à glicogênio-
sintase, que agem somente nas extremidades não redutoras. 
 
51 
 A glicogênio-sintase não consegue iniciar 
uma cadeia de glicogênio “de novo”. 
 A proteína glicogenina é ao mesmo tempo o 
iniciador, sobre o qual são montadas novas 
cadeias, e a enzima que catalisa essa 
montagem. 
52 
Síntese de uma nova molécula de glicogênio 
 Transferência de um resíduo de glicose da UDP-
glicose para a glicogenina, catalisada pela própria 
proteína/enzima. 
 Gligonenina: também alonga a cadeia pela adição 
sequencial de + sete resíduos de glicose, cada um 
derivado de uma UDP-glicose. 
 Neste ponto, a glicogênio-sintase age, alongando 
ainda mais a cadeia de glicogênio. 
 
53 
A glicogenina e a estrutura da partícula do 
glicogênio. Primeiramente, uma molécula de 
glicose proveniente da UDP-glicose é ligada ao 
grupo –OH de um resíduo de tirosina da 
glicogenina, pela atividade glicosiltransferase da 
própria proteína. Através da atividade de extensão 
de cadeia a glicogenina repete este processo de 
adição de monômeros de glicose até formar uma 
molécula nascente de glicogênio com oito resíduos 
de glicose unidos por ligações glicosídicas (α14). 
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A B 
C D PFK-2/F-2,6-BPase 
E F 
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Isoformas com propriedades diferentes: 
 Km (glicose) 
 Hexocinase I < 0,1 mM 
 Hexocinase II < 0,1 mM 
 Hexocinase III < 0,1 mM 
 Hexocinase IV 7-10 mM (S0,5) 
 
 Glicose: ~ 5 mM 
(-) Glicose-6-P 
(+) Pi 
Menos sensível 
57 
Hexocinase IV (Glicocinase) 
 Células β-pancreáticas 
 Tecido hepático 
 Regulação por sequestro nuclear (fígado): 
 
 
 
 
 
 ↑ Glicemia  ↑ Insulina  ↑ transcrição 
 
GK-RP 
[Glicose] < 5 mM 
58 
1. ↓ Glicemia  Glucagon  ↑ Transcrição. 
2. [Glicose-6-P] basal ~ 0,2 mM 
 Gliconeogênese ↑ [Glicose-6P] 
 Km ~ 3 mM 
59 60 
Fosfofrutocinase-1 (PFK-1) 
 Comprometetimento com a glicólise. 
 AG e corpos cetônicos  ↑ [citrato] 
 
 
 
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Frutose-1,6-Bifosfatase (FBPase-1) 
 Gliconeogênese. 
 
 
62 
 Fosfofrutocinase-2/Frutose-2,6-bifosfatase 
 Atividades reciprocamente reguladas: 
◦ Insulina e glucagon. 
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 Regulação alostérica e covalente reversível. 
Somente o fígado 
64 
No tecido muscular 
 Adrenalina  ↑[AMPc]  PKA. 
 Ativação da glicogenólise. 
 Ativação da glicólise (≠ fígado). 
(+) Glicogenólise 
(+) Glicólise 
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1. Piruvato-carboxilase 
◦ (+) Acetil-CoA 
 
2. PEP-carboxicinase 
◦ Jejum  Glucagon  ↑ transcrição. 
◦ ↑ Glc  Insulina  efeitos opostos. 
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 Baixa energia Alta energia 
 
 Intermediários de 
* 
*Hexocinase IV / Glicocinase – pouco sensível 
, frutose-2,6-BP 
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 Glicogênio-fosforilase 
 Regulação alostérica e 
covalente reversível. 
 PKA ativa a cinase da 
fosforilase. 
 Fosforilase ativa! 
(-) Glicose 
* Bloqueia o sítio de ligação do AMP. 
*ATP ---------- (-) 
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Glicogênio-fosforilase 
 Músculo 
◦ Adrenalina PKA ativa 
 Fígado 
◦ Glucagon PKA ativa 
◦ Adrenalina  PKA ativa 
 
70 
(-) Glicose 
Expõe os resíduos fosforilados à PP1  inativação 
71 
Músculo 
72 
Glicogênio-sintase 
 
 
 
 
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