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Brasília-DF. 
Bases NeuroBiológicas e 
Psicofarmacologia do esPectro 
da esquizofreNia
Elaboração
Ana Carolina Dutra Tavares
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
Sumário
APRESENTAÇÃO ................................................................................................................................. 5
ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 6
INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 8
UNIDADE I
INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA .......................................... 9
CAPÍTULO 1
EPIDEMIOLOGIA E HISTÓRICO DA ESQUIZOFRENIA .................................................................... 9
CAPÍTULO 2
SINTOMATOLOGIA ................................................................................................................. 13
CAPÍTULO 3
OUTROS TRANSTORNOS ASSOCIADOS À ESQUIZOFRENIA ....................................................... 30
UNIDADE II
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA................................................ 32
CAPÍTULO 1
FATORES GENÉTICOS .............................................................................................................. 32
CAPÍTULO 2
FATORES AMBIENTAIS .............................................................................................................. 41
UNIDADE III
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA .................................................................................................. 47
CAPÍTULO 1
ALTERAÇÕES MACROSCÓPICAS E FUNCIONAIS ..................................................................... 47
CAPÍTULO 2
ESTRUTURAS ENCEFÁLICAS ENVOLVIDAS NA ESQUIZOFRENIA ................................................... 53
CAPÍTULO 3
VIAS E CIRCUITARIAS ENVOLVIDAS NA ESQUIZOFRENIA ............................................................ 60
UNIDADE IV
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA ......................................................................................... 75
CAPÍTULO 1
HISTÓRICO DO TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA ................................................................... 75
CAPÍTULO 2
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS ....................................................................................................... 80
CAPÍTULO 3
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ..................................................................................................... 87
REFERÊNCIAS .................................................................................................................................. 99
5
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se 
entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. 
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela 
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da 
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade 
dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos 
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém 
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a 
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo 
a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na 
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
6
Organização do Caderno 
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em 
capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos 
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar 
sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para 
aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos 
Cadernos de Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes 
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor 
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita 
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante 
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As 
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, 
discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a 
síntese/conclusão do assunto abordado.
7
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões 
sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o 
entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Para (não) finalizar
Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem 
ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
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Introdução
Neste módulo, estudaremos a esquizofrenia, uma doença crônica, altamente debilitante 
e de difícil de tratamento.
Ela é constituída por 3 tipos de sintomas: os postivos, negativos e cognitivos. Os 
sintomas postivos são de fácil tratamento, sendo revertidos pelo uso de antipsicóticos 
típicos e atípicos. Em contrapartida, os sintomas negativos e cognitivos, em muitos 
casos, se mostram resistentes, mesmo aos antipsicóticos mais recentes. 
Muito ainda precisa ser esclarecido sobre esse transtorno, que envolve fatores 
genéticos e ambientais como gatilhos para o seu desenvolvimento. Atualmente, 
sabe-se que envolve múltiplos sistemas de neurotransmissão, bem como diferentes 
regiões encefálicas. 
Dessa forma, neste módulo, vamos explorar esse transtorno mental: veremos em 
detalhes a intricada rede de vias e circuitarias envolvidas e como elas interagem entre si, 
resultando nos sintomas que são identificados nos pacientes; e à luz da neurobiologia, 
entenderemos como os antipsicóticos agem, promovendo seus efeitos terapêuticos e 
colaterais/adveros.
Vamos juntos entender as bases neurobiológicas e a psicopfarmacologia do espectro da 
esquizofrenia?
Objetivos
 » Discutir os três tipos de sintomas que compõem a doença.
 » Identificar os fatores que contribuem para o desenvolvimento desse 
transtorno.
 » Identificar as estruturas encefálicas, bem como os sistemas de 
neurotransmissão e as vias que as interligam, que estão envolvidas na 
esquizofrenia, e o papel de cada uma na sintomatologia.
 » Com base no mecanismo de ação das classes terapêuticas utilizadas em 
cada um dos transtornos, identificar os efeitos terapêuticos e colaterais 
que são encontrados.
9
UNIDADE I
INTRODUÇÃO E 
CARACTERIZAÇÃO 
PSICOPATOLÓGICA 
DA ESQUIZOFRENIA
CAPÍTULO 1
Epidemiologia e histórico da 
esquizofrenia
Vamos começar com números... desagradáveis, porém necessários para entendermos o 
impacto desta desordem sobre o indivíduo, as pessoas que o cercam e sobre a sociedade.
A esquizofrenia atinge cerca de 1% da população mundial, sendo por isso uma 
desordem bastante prevalente. Existem algumas diferenças entre estudos, mas em 
geral esta é a prevalência média encontrada. Ela está presente em todas as culturas e 
em todas as classes socioeconômicas. 
Essa desordem mental apresenta uma diferença marcante entre os sexos.da combinação das “palavras do 
dicionário”, formando uma história coerente (STAHL, 2014).
Assim, a epigenética envolve mecanismos que regulam a atividade genética 
sem alterar o DNA, sendo tais mecanismos capazes de influenciar o fenótipo do 
indivíduo. São encontrados desde o período embrionário e perduram por toda 
a vida. 
O conceito de epigenética surgiu na década de 1940, com o biólogo Conrad 
Waddington, que demonstrava interesse pelos processos que permitiam que 
o genótipo, a carga genética do organismo, conduzisse ao aparecimento de 
efeitos fenotípicos, as características expressas do organismo. Waddington 
supunha que existiam mecanismos específicos e complexos que conectavam 
o material genético às características do organismo; mecanismos estes que 
estariam interligados, de modo que qualquer alteração em um estágio inicial 
poderia causar modificações graduais e contínuas nos estágios seguintes.
Alguns anos depois, durante a década de 1970, o conceito de epigenética 
começou a mudar. Descobriu-se que a epigenética seria uma alteração química 
do DNA, uma metilação. A primeira sugestão de que acrescentar um grupamento 
metil no DNA teria um papel biológico importante surgiu com estudos sobre a 
formação da memória de longo prazo no cérebro. A metilação do DNA seria um 
37
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE II
mecanismo potencialmente importante para variações na expressão genética, 
podendo explicar especificamente a ativação ou inativação de determinados 
genes durante o processo de desenvolvimento do organismo.
Mecanismos epigenéticos podem ser compreendidos como mecanismos que atuam 
sobre o genoma, produzindo modificações nos padrões de regulação da expressão 
gênica. Tais mecanismos podem mediar tanto sinais provenientes do ambiente interno, 
no qual a célula se encontra, quanto sinais vindos do ambiente externo, no qual o 
organismo se encontra. Assim, a epigenética possibilita ao organismo responder ao 
ambiente por meio de mudanças na expressão gênica.
De modo geral, os mecanismos envolvidos na epigenética são a metilação, acetilação 
ou ainda através de fosforilação e outros processos regulados pela neurotransmissão, 
por fármacos e pelo ambiente, influenciando na estrutura da cromatina e na expressão 
gênica. Esses processos químicos podem ocorrer no DNA ou nas histonas.
A metilação do DNA envolve a adição de grupos CH3 (metil) em regiões específicas do 
genoma logo após a replicação do DNA. Quando essas regiões não estão metiladas, os 
fatores de transcrição (como por exemplo, CREB e BDNF) têm livre acesso aos seus 
sítios de ligação na região promotora, ocorrendo, assim, a transcrição do gene. Assim, a 
metilação do DNA impede a transcrição, sendo por isso um mecanismo regulatório da 
expressão gênica. Esse mecanismo conduz a efeitos de longa duração sobre a expressão 
do gene e do fenótipo, mas existem modificações epigenéticas que tendem a ser de 
natureza passageira. Já a acetilação está relacionada à ativação gênica.
Eventualmente, a metilação do DNA pode levar à desacetilação das histonas, ativando 
enzimas denominadas histona-desacetilases (HDAC). A desacetilação das histonas 
também exerce ação de silenciamento sobre a expressão gênica. A metilação e a 
desacetilação comprimem a cromatina, o que impede o acesso dos fatores de transcrição 
às regiões promotoras que ativam os genes. Por outro lado, a desmetilação e a acetilação 
exercem o efeito oposto: elas descomprimem a cromatina, como se uma comporta 
molecular fosse aberta, e, em consequência, os fatores de transcrição podem ter acesso 
às regiões promotoras dos genes e ativá-los.
É interessante notar que a metilação do DNA tem sido a aposta para explicar a 
discordância entre gêmeos monozigóticos. Acima vimos que a concordância entre 
esses gêmeos é de 50%, quando o esperado seria algo mais próximo de 100%, afinal 
eles possuem material genético igual, são gêmeos idênticos. Nesse sentido, já foi 
demonstrado que o gêmeo diagnosticado com esquizofrenia ou transtorno depressivo 
bipolar apresenta mais metilação do DNA quando comparado ao gêmeo saudável.
38
UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
Ainda nesse sentido, existe uma enzima, a DNMT-1, que é responsável pela metilação 
do DNA em várias regiões promotoras em neurônios gabaérgicos. É curioso que essa 
enzima se encontre aumentada em algumas camadas do córtex de pacientes com 
esquizofrenia ou com transtorno depressivo bipolar. 
A metilação do DNA também tem sido encontrada em associação ao sistema 
serotoninérgico. Um estudo revelou que os indivíduos com diagnóstico de esquizofrenia 
ou de transtorno depressivo bipolar têm um nível de metilação do gene relacionado ao 
receptor 5HT1A significativamente aumentado em relação a pessoas saudáveis, o que 
se acredita resultar em diminuição da sua transcrição, ou seja, seria este o mecanismo 
responsável pela menor expressão desse receptor em indivíduos diagnosticados com 
esses transtornos.
Por fim, já foi visto que existe uma menor metilação do gene relacionado com as 
enzimas MAO-B e COMT em pacientes esquizofrênicos. Esse estudo utilizou como 
metodologia para coleta de amostra a saliva. Assim, vemos que, futuramente, a 
epigenética poderá contribuir para o diagnóstico da doença, juntamente com a 
avaliação clínica. 
De forma sucinta, vimos, então, que esquizofrênicos apresentam alterações 
genéticas que predispõem a alterações no desenvolvimento e maturação do 
SNC, nos sistemas glutamatérgico e dopaminérgico e também relacionados 
com o sistema imune. Isso é interessante pois vemos que pontos que têm sido 
constantemente associados com o diagnóstico da esquizofrenia, que na maioria 
das vezes ocorre durante a vida adulta, já se apresentam alterados em nosso 
“desenho de fábrica”, nosso DNA. 
Por exemplo, ambos os sistemas, glutamatérgico e dopaminérgico, constituem 
as duas principais teorias existentes atualmente e que visam explicar a 
esquizofrenia. Além disso, o fato de genes relacionados às proteínas envolvidas 
com o desenvolvimento neuronal, com a maturação do SNC e a plasticidade 
sináptica estarem alterados em nosso DNA reforçam a ideia de que a esquizofrenia 
é uma doença do neurodesenvolvimento com um caráter crônico e progressivo 
(neurodegenerativo). 
Vimos, ainda, que fatores ambientais – como processos inflamatórios, estresse, 
experiências traumáticas, a aprendizagem, as experiências sensoriais, a privação 
de sono, exposição às drogas – podem promover alterações químicas (metilação 
e acetilação principalmente) em nosso DNA e com isso influenciando a atividade 
genética, o que é chamado de epigenética. 
39
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE II
Isto quer dizer que esses fatores ambientais podem aumentar ou diminuir 
a expressão de uma proteína. Em nossa primeira disciplina, estudamos que 
proteínas desempenham funções importantíssimas no SNC, atuando como 
enzimas, canais e receptores. Abaixo temos uma figura para facilitar a visualização 
das estruturas do cromossomo, que contém o nosso DNA, e das proteínas 
que são formadas a partir de sequências de aminoácidos. A informação sobre 
a sequência correta de aminoácidos para formar uma proteína funcional está 
codificada em nosso DNA. Dessa forma, alterações em nosso DNA podem levar 
a alterações funcionais em nosso organismo, contribuindo inclusive para o 
processo de desenvolvimento de transtornos mentais.
Dessa forma, pela perspectiva da epigenética, as doenças mentais decorrem não 
apenas de genes anormais no seu DNA, dando origem a proteínas disfuncionais, 
mas também de genes normais que produzem proteínas funcionais normais, 
mas que são ativados ou silenciados nos momentos errados pelo ambiente. 
Na esquizofrenia, o indivíduo não apenas herda, supostamente, muitos genes 
anormais, que podem convergir para a formação de sinapses glutamatérgicas, 
contendo receptoresde NMDA, mas também apresenta, teoricamente, 
experiências notáveis de um ambiente estressante. Estas provocariam a expressão 
anormal ou o silenciamento também anormal de genes perfeitamente normais, 
exatamente na sequência necessária para causar tal doença.
Figura 2. Estrutura dos cromossomos e estrutura dos aminoácidos às proteínas.
 
 
Cromossomo 
DNA em 
espiral 
Dupla hélice de 
DNA 
Esqueleto 
carboidrato e 
fosfato 
As quatro bases 
Guanina 
Timina 
Citosina 
Adenina 
Estrutura 
primária Estrutura 
secundária 
Estrutura 
terciária 
Estrutura 
quaternária 
Sequência de 
aminoácidos 
Alfa-hélice Cadeia de 
polipeptídeo 
Subuidades 
montadas 
Fontes: https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Seresvivos/Ciencias/biogenoma.php; http://lamoreabio2.blogspot.
com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html; http://mestregenoma.com/genomica-genetica-diferenca/cromatina/.
https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Seresvivos/Ciencias/biogenoma.php
http://lamoreabio2.blogspot.com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html
http://lamoreabio2.blogspot.com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html
http://mestregenoma.com/genomica-genetica-diferenca/cromatina/
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UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
Fontes: https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Seresvivos/Ciencias/biogenoma.php; http://lamoreabio2.blogspot.
com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html; http://mestregenoma.com/genomica-genetica-diferenca/cromatina/.
Se quiser entender melhor como as proteínas são sintetizadas a partir 
do DNA, assista aos vídeos dos links a seguir: https://www.youtube.com/
watch?v=bsLtaeETwX8 e https://www.youtube.com/watch?v=6nxRxoGME_I
Essas abordagens podem vir a ser úteis, sobretudo em termos de tratamento 
e prognóstico, uma vez que poderão permitir não só a terapêutica dirigida a 
determinados sintomas, mas também prever a maneira como a doença poderá 
vir a se manifestar em cada indivíduo.
Bom, então existe(m) outro(s) fator(es) que também contribui(em) para o 
desenvolvimento da esquizofrenia: os fatores ambientais. E é sobre eles que 
falaremos no próximo capítulo.
https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Seresvivos/Ciencias/biogenoma.php
http://lamoreabio2.blogspot.com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html
http://lamoreabio2.blogspot.com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html
https://www.youtube.com/watch?v=bsLtaeETwX8
https://www.youtube.com/watch?v=bsLtaeETwX8
https://www.youtube.com/watch?v=6nxRxoGME_I
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CAPÍTULO 2
Fatores ambientais
Atuando em conjunto com os fatores genéticos para o desenvolvimento da esquizofrenia 
estão os fatores ambientais e psicossociais. Nesse sentido, destacam-se: insultos durante 
o desenvolvimento e fatores socioculturais.
Em relação aos insultos durante o desenvolvimento, têm sido apontadas como fatores 
importantes as infecções viróticas durante o período gestacional – o que se relaciona com 
estação do ano do nascimento –, desnutrição acentuada durante as primeiras semanas 
de gravidez, complicações no parto, incompatibilidade de fator Rh e idade parental 
avançada. Entretanto, a influência de alguns desses fatores ainda é controversa.
Já os fatores socioculturais parecem ter papel mais relevante na manifestação do 
transtorno, mais como gatilhos do que como causa. Dentre eles, citamos: crescimento 
em área urbanizada (o que não exclui a possibilidade de haver fatores biológicos 
nessa variável), grupos minoritários e/ou imigrantes (embora os estudos não sejam 
conclusivos em relação a isso), associação com o uso de cannabis e outras drogas e 
traumas durante o desenvolvimento, como história de negligência e/ou abuso (físico, 
psicológico e/ou sexual).
Apesar de a esquizofrenia estar presente em todas as culturas e classes 
socioeconômicas, quando analisamos nações industrializadas, esse transtorno 
parece estar mais presente em classes socioeconômicas mais baixas.
Existem duas hipóteses para isso. A primeira, de “origem social”, diz que o estresse 
encontrado no cotidiano de pessoas de classes mais baixas contribuiria para a 
manifestação da esquizofrenia. Nesse caso, a doença seria uma consequência 
de eventos que estão relacionados com a posição social e cultural. Já a segunda 
hipótese, da “mobilização descendente”, postula que uma vez que a doença se 
manifeste, os indivíduos movem-se para classes mais baixas ou que deixem 
de ascender a classes superiores, em decorrência das limitações impostas pela 
desordem.
42
UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
Nutrição materna e estresse oxidativo
Um dos maiores exemplos de como a nutrição materna pode impactar o desenvolvimento 
de transtornos psiquiátricos é um estudo feito com crianças nascidas de mães que 
sofreram durante o “inverno da fome” na Holanda no início dos anos 1940. 
Durante a Segunda Guerra Mundial, os nazistas bloquearam a Holanda, impedindo-a 
de adquirir qualquer tipo de comida, como forma de represália pelo fato de a Holanda 
resistir à ocupação nazista. Isto afetou completamente o perfil nutricional das pessoas 
que viviam lá nessa época. Muitos anos depois, alguns grupos de pesquisas voltaram 
seus olhos para os indivíduos que foram gerados sob essas condições. Um dos achados 
foi que as taxas de esquizofrenia foram marcadamente maiores nesses indivíduos.
O período gestacional corresponde a uma fase de crescimento, com intensa 
necessidade de aporte nutricional para o feto. A mãe é a porta de entrada para 
tudo o que chega até o feto, sejam coisas boas e necessárias, como os nutrientes e 
oxigênio, como também coisas ruins, como drogas (álcool, fumo, entre outros). 
Nesse sentido, micronutrientes, como o ácido fólico, vitamina B12 e ácidos graxos 
poli-insaturados, têm recebido bastante atenção nos últimos anos. Eles possuem papel 
relevante nos padrões de metilação do DNA, tendo função, portanto, na regulação 
da expressão gênica. O ácido fólico, por exemplo, atua como um cofator essencial na 
síntese de ácidos nucleicos, possuindo um papel importante na transferência de grupos 
CH3 (metil) para as reações de metilação do DNA. Taxas reduzidas de folato têm 
sido associadas com instabilidade genômica, defeitos do tubo neural e hipometilação 
genômica.
Isto é, mecanismos epigenéticos estariam envolvidos no mecanismo pela qual 
a nutrição materna afetaria o desenvolvimento neural. Níveis alterados de 
micronutrientes afetam a neuroplasticidade, tanto durante o desenvolvimento 
como também na idade adulta, incluindo a proliferação e diferenciação celular de 
neurônios e de células da glia, bem como a sobrevivência neuronal. Alguns estudos já 
vêm investigando a associação entre micronutrientes e a esquizofrenia (BALANZÁ, 
2017; BERRIDGE, 2018, MORETTI et al., 2017).
De maneira interessante, a deficiência de micronutrientes, como o ácido fólico e a 
vitamina B12, pode induzir estresse oxidativo. O estresse oxidativo pode ser definido 
como um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e/
ou nitrogênio (ERN) e a capacidade de defesa antioxidante do organismo. O cérebro 
é particularmente vulnerável ao estresse oxidativo e estudos indicam que alterações 
nos mecanismos de defesa antioxidante têm um papel crucial na fisiopatologia de 
43
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE II
transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia, transtorno bipolar e depressão (DAS 
et al., 2019, MITRA et al., 2017; SMAGA et al., 2015). 
Resumidamente, a deficiência de micronutrientes durante a gestação (por exemplo, 
ácido fólico, vitamina B12, vitamina D e ômega-3) é capaz de desencadear estresse 
oxidativo, levando à diminuição dos níveis de ácidos graxos poli-insaturados cerebrais 
ao nascer, o que pode contribuir para a manifestação de sintomas clínicos da 
esquizofrenia tardiamente, participando, então, da patogênese do transtorno. Assim, 
vemos a importância da nutrição materna balanceada a fim deminimizar o impacto do 
estresse oxidativo sobre o desenvolvimento neural.
Além da importância durante a formação do SNC, já foi demonstrado que próximo ao 
primeiro evento psicótico, evento que marca o diagnóstico da esquizofrenia, pacientes 
jovens apresentam alterações nos níveis de micronutrientes, entre eles o ácido fólico. 
Em consonância a isso, já está bem estabelecido na literatura científica que pacientes 
esquizofrênicos apresentam alterações nos níveis de marcadores de estresse oxidativo, 
como o malondialdeido (MDA). Dessa forma, podemos ver que o estresse oxidativo 
interfere em todo o processo de neurodesenvolvimento desde a gestação, podendo 
permanecer durante a vida adulta. 
Complicações no parto e infecções
Dentre as complicações no parto que se relacionam com a esquizofrenia está a hipóxia, 
condição de aporte reduzido de oxigênio durante o parto. Nesse sentido, sabe-se que 
regiões encefálicas, marcadamente alteradas na esquizofrenia, são particularmente 
sensíveis à hipóxia, como o hipocampo por exemplo. 
Quanto às infecções, embora pouco conclusivos, estudos têm apontado que infecções 
virais e bacterianas também parecem estar associadas à esquizofrenia. Um dos trabalhos 
pioneiros nesse sentido data da década de 1950. Esse estudo demonstrou que fetos 
expostos durante o segundo trimestre de gestação ao vírus da influenza A2, durante a 
epidemia de 1957, apresentavam risco mais elevado para esquizofrenia na vida adulta 
do que os não expostos. Outro estudo posterior relatou que havia uma tendência de 
7% a 15% maior de esquizofrenia em indivíduos nascidos no final do inverno ou no 
início da primavera do que em outras épocas do ano. Isso chamou a atenção para o 
vírus influenza, em destaque a gripe epidêmica, que ocorre tipicamente no período de 
inverno. Entretanto, alguns relatos negativos também têm sido encontrados.
44
UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
Outros agentes infecciosos também têm sido associados com a esquizofrenia, como 
o vírus da poliomielite, o da varicela-zoster e o Borna vírus, um RNA vírus com 
neurotropismo, mas os achados são controversos.
Esquizofrenia e dependência química
É um fato bem estabelecido na literatura científica que há um percentual 
acentuadamente maior de uso/abuso de substâncias químicas, de dependência 
química, entre esquizofrênicos quando comparamos com a população em geral. 
Destacando-se o uso de tabaco, álcool, maconha e cocaína.
De modo geral, o uso de drogas como o tabaco e a maconha estão associados à menor 
frequência de sintomas negativos e cognitivos (HENQUET et al., 2008). Esses efeitos 
aparentemente benéficos do uso da droga entre os indivíduos com síndromes psicóticas 
remetem à ideia de um possível uso da substância como uma automedicação. No 
entanto, o uso de maconha é frequentemente associado com um aumento no número 
de recaídas dos sintomas psicóticos.
O uso de drogas durante a adolescência também tem sido apontado como um fator 
relacionado ao desenvolvimento da esquizofrenia. Vários estudos recentes têm 
mostrado a associação entre o uso da cannabis sativa e tabaco e o surgimento posterior 
da esquizofrenia e também relacionados a outras síndromes psicóticas (HENQUET et 
al., 2008; VAN OS et al., 2010). 
Dessa forma, ainda não está claro se o uso de drogas de abuso é uma consequência ou 
se pode ser, sim, um fator desencadeador da esquizofrenia. Um estudo de Castle (2013 ) 
afirmou que a exposição à cannabis pode ser considerada um fator de risco causal para 
a esquizofrenia, que interage com outros componentes causais, mas que, ao mesmo 
tempo, esse fator de risco não deve ser considerado nem uma condição necessária nem 
uma condição suficiente para a gênese do transtorno. Mais uma vez, vemos a ideia de 
interação entre fatores na determinação do desenvolvimento do transtorno.
Assim, as principais teorias que visam explicar a forte associação entre essas desordens, 
a esquizofrenia e a dependência química, se baseiam nas hipóteses da automedicação e 
da vulnerabilidade compartilhada. A hipótese da automedicação sugere que o consumo 
de drogas por pacientes esquizofrênicos seria uma forma de aliviar os sintomas 
negativos e cognitivos resistentes às medicações usuais e/ou de combater os efeitos 
colaterais do tratamento dos sintomas positivos. Contudo surgiram evidências de que 
essa hipótese não explicaria completamente a associação entre a esquizofrenia e a 
dependência: estudos recentes mostram que a dependência frequentemente precede à 
45
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE II
manifestação da esquizofrenia e sugerem uma relação causal inversa daquela proposta 
pela teoria da automedicação entre essas doenças. Nesse contexto, surgiu a teoria da 
vulnerabilidade compartilhada, segundo a qual a comorbidade seria resultado de rotas 
neuropatológicas comuns, isto é, decorreria do fato de que existem fatores genéticos, 
gatilhos ambientais e disfunções neurológicas que são compartilhadas por ambas as 
doenças, assim, uma poderia predispor a outra. 
Como veremos no próximo capítulo, estudos evidenciam que o sistema 
mesocorticolímbico dopaminérgico é marcadamente envolvido na esquizofrenia. Além 
disso, esse mesmo sistema é o centro do mecanismo da resposta às drogas de abuso, 
onde ocorre uma grande liberação de dopamina, associada à sensação de prazer e 
recompensa, constituindo um dos principais componentes do processo da dependência. 
Assim, a adição e a esquizofrenia apresentam uma circuitaria neural em comum, 
na qual sistemas de neurotransmissores interagem. Isso tem fortalecido a teoria da 
vulnerabilidade compartilhada, contudo ainda não estão claros os mecanismos por trás 
dessa associação e nenhuma das duas hipóteses foi refutada ou comprovada.
Estresse e hipotálamo
Toda vez que precisamos nos adaptar a uma situação, seja em condição física ou 
emocional, o hipotálamo é ativado. Essa região é responsável pela ativação do sistema 
nervoso autônomo (simpático) bem como do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. De 
maneira resumida, estímulos estressantes são processados no hipotálamo e este leva 
a ativação da glândula adrenal, que, por sua vez, irá liberar cortisol e adrenalina. O 
cortisol é conhecido como hormônio do estresse, e o sistema nervoso autônomo é aquele 
que atua nas condições de luta ou fuga. 
Fisiologicamente, a ativação dessas respostas é um mecanismo importante que 
permite que nos adaptemos a diferentes condições (frio, calor, ameaças), entre elas, 
eventos emocionais aversivos como traumas. No entanto, a ativação persistente 
desse eixo conduz à condição de hipercortisolemia e é capaz de produzir muitos 
efeitos adversos, como imunossupressão, atraso do crescimento, inibição da libido, 
alterações do padrão de sono e alimentação e alterações do humor, estando, inclusive, 
diretamente associada com os transtornos psiquiátricos como ansiedade, transtornos 
depressivos e a esquizofrenia.
Há mais detalhes sobre o funcionamento desse eixo em outros materiais do 
curso, como no de transtornos depressivos e transtornos ansiosos.
46
UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
Diversos estudos têm associado a hipercortisolemia à disfunção cognitiva e também ao 
primeiro evento psicótico da esquizofrenia. Em linha com esses estudos, a regulação da 
atividade do hipotálamo é feita, entre outras regiões, pelo hipocampo, região esta que 
está envolvida em processos de memória e possui um menor volume, tanto em pacientes 
com esquizofrenia, mas também com transtorno depressivo bipolar e unipolar.
Resumidamente, a exposição a gatilhos ambientais de estresse repetido pode levar à 
condição de hipercortisolemia, e essa condição tem sido implicada como participante 
do desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. 
Vimos nesta unidade que o desenvolvimento da esquizofrenia depende 
da interação de muitos fatores, sendo que nenhum deles é decididamente 
necessário nem suficientepara a manifestação da esquizofrenia.
Esses fatores são divididos em genéticos e ambientais. No primeiro grupo, vimos 
que alterações em múltiplos genes estão relacionadas com a esquizofrenia, 
sendo esse fator definido com poligênico e não determinante. De modo geral, 
genes relacionados com a neurotransmissão glutamatérgica e dopaminérgica 
estão envolvidos, bem como genes com participação no desenvolvimento, 
maturação e neuroplasticidade do SNC. 
Vimos também que fatores internos e externos são capazes de regular a 
atividade genética, silenciando ou ativando genes, fenômeno conhecido como 
epigenética. Dessa forma, tais fatores irão influenciar a expressão de proteínas, 
o que sabemos pode mudar completamente a atividade de um sistema de 
neurotransmissão.
Dentre os fatores ambientais, vimos que complicações no parto, como a hipóxia, 
podem contribuir para o desenvolvimento da esquizofrenia, mas não só isso. 
A má nutrição materna, por meio da epigenética e do estresse oxidativo, pode 
promover prejuízos no desenvolvimento neural. Infecções maternas durante a 
gestação também podem comprometer o desenvolvimento saudável do feto.
Além disso, eventos que ocorrem durante a vida como exposição às drogas e 
também a eventos estressantes continuamente podem levar a mecanismos que 
interajam com outros fatores, levando ao desenvolvimento da esquizofrenia. 
A esquizofrenia, como muitos transtornos mentais, é resultado de predisposição 
genética somada a gatilhos ambientais. Quando esses fatores interagem, 
temos a manifestação da doença. Sem os gatilhos, os genes, por si só, não 
promoveriam a esquizofrenia. Da mesma forma, sem os genes latentes, sem o 
“desenho de fábrica” que predispõe ao transtorno, os gatilhos ambientais, os 
eventos estressantes, não seriam, por si só, capazes de fazer a doença emergir. 
47
UNIDADE IIINEUROBIOLOGIA 
DA ESQUIZOFRENIA
CAPÍTULO 1
Alterações macroscópicas e 
funcionais
Para estudar a neurobiologia, isto é, os mecanismos neurais envolvidos na 
esquizofrenia, temos que ter acesso ao cérebro, assim, o conhecimento acerca desse 
tópico vem de estudos com neuroimagem ou de estudos com modelos animais.
É importante mencionar que os estudos com humanos esquizofrênicos muitas vezes 
são de difícil conclusão, isso porque a doença é tão debilitante que além de o indivíduo 
apresentar a desordem mental, que é o objeto de estudo, muitos outros fatores como má 
alimentação ou desnutrição, desenvolvimento em condição de privação social, estresse 
social, também podem estar presentes. Apesar de eles serem uma consequência da 
esquizofrenia, eles podem também contribuir para o desfecho que está sendo observado. 
Isso quer dizer que nem todas as alterações ou nem toda a magnitude da alteração 
observada nos encéfalos de esquizofrênicos são decorrentes da esquizofrenia por si só, 
o que torna o trabalho ainda mais difícil. 
Os pacientes selecionados para participarem de um estudo devem passar por um 
processo de triagem rigoroso, de forma a evitar ao máximo a interferência desses fatores 
nos resultados obtidos. Caso algum fator não possa ser excluído, ele deve ser levado em 
consideração na análise e interpretação dos resultados.
Vamos relembrar rapidamente um pouquinho de neuroanatomia... o nosso córtex, 
ou neocórtex, constitui a superfície do encéfalo e é formado por quatro lobos: o 
frontal, parietal, temporal e occipital. Esses lobos circundam um espaço, que são 
os ventrículos. Possuímos quatro ventrículos e entre eles há um espaço, que é 
preenchido com o fluido cerebroespinal.
O fluido cerebroespinal (ou líquor ou líquido cefalorraquidiano) tem função de: 
48
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
a. Nutrição, pois traz nutrientes;
b. Proteção, pois age como um amortecedor em caso de lesões, 
reduzindo o impacto; 
c. Tem ação de flutuabilidade, pois todo o tecido está imerso nesse 
fluido, por isso esse líquido é capaz de suavizar o peso do encéfalo 
sobre a base do crânio e também de reduzir ou prevenir traumas, uma 
vez que o encéfalo não está em contato direto com a superfície óssea;
d. Excreção, porque o movimento desse fluido é unidirecional, assim, 
depois da sua passagem pela SNC, ele é direcionado para o sangue, 
retirando impurezas, drogas, metabólitos ou qualquer outra 
substância. Ele vai passando e vai limpando;
e. Endócrina, pois transporta hormônios.
O volume de fluido cerebroespinal no SNC é de aproximadamente 150ml e são 
produzidos de 400 a 500 ml todos os dias.
Além do neocórtex e desse espaço produzido pelos ventrículos, temos as regiões que 
compõem o sistema límbico (amígdala, hipotálamo, hipocampo), os gânglios da base, o 
tronco encefálico e o cerebelo.
De um modo geral, o lobo frontal está envolvido em funções como memória de trabalho 
e atenção, enquanto o lobo parietal está envolvido com o processamento do ambiente 
espacial em que estamos inseridos. Os lobos temporais têm sido implicados na memória, 
bem como na compreensão da linguagem e na informação auditiva e os lobos occipitais 
estão associados com o processamento da visão.
No mesencéfalo, encontramos uma série de feixes de neurônios que são bastante 
relevantes para o tema desta disciplina e estão relacionados com neurotransmissores, 
como a dopamina e serotonina. A amígdala está envolvida na emoção; o hipocampo, 
com a memória e os gânglios da base, que estão envolvidos nos processos cognitivos, 
emocionais e motores.
Essas são as principais estruturas das quais falaremos a respeito da esquizofrenia.
Muito do que se sabe sobre a esquizofrenia vem de estudos com neuroimagem. Nesse 
sentido, os primeiros exames com neuroimagem são da década de 1930. Naquela 
época, o único exame de imagem disponível era o raio-x, mas esse tipo de exame 
tem baixíssima sensibilidade. Não era possível distinguir matéria branca da matéria 
cinzenta nem onde tinha ou não fluido. 
49
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
Para contornar essa limitação, o neurocirurgião Walter Dandy teve a ideia de retirar 
parte do fluido cerebroespinal e inserir uma bolha de ar. Essa bolha segue o fluxo 
do fluido, indo até os ventrículos e depois saindo do SNC. Com essa técnica, Dandy 
conseguia produzir uma imagem na qual era possível distinguir algumas estruturas e 
com isso importantes observações foram feitas.
A primeira delas e a mais marcante em relação à esquizofrenia é o alargamento 
dos ventrículos, observou-se também que o volume de regiões, como o lobo frontal 
e temporal, era menor, os giros eram mais finos e os sulcos mais grossos. Juntos, 
esses dados revelam uma menor massa encefálica nos indivíduos com 
esquizofrenia. 
Por volta da década de 1980, surgiu a ressonância magnética nuclear, e essa técnica 
revolucionou o conhecimento sobre os transtornos mentais, incluindo a esquizofrenia. A 
física por trás dessa técnica é bastante complexa, mas de forma resumida, a ressonância 
magnética consiste em posicionar a cabeça em um campo magnético e esse campo força 
átomos de hidrogênio a girar em torno de um eixo. Esses átomos são encontrados em 
maior abundância onde tem água. Um pulso de radiofrequência é administrado, e isso 
faz com que esses átomos de hidrogênio absorvam e liberem energia. O grau de energia 
liberado é uma pista de onde estão localizados níveis mais altos ou mais baixos de água 
no cérebro. Esses níveis de água nos permitem distinguir a massa cinzenta, que são os 
corpos celulares dos neurônios, da matéria branca, que são os axônios dos neurônios. 
Ou seja, a ressonância magnética permite uma imagem muito mais detalhada do tecido 
cerebral, com ela já é possível identificar regiões subcorticais como o hipocampo e 
amígdala.
A partir desses estudos, observações consistentes foram feitas em pacientes 
esquizofrênicos comparados a sujeitos controle:
 » Há redução, de aproximadamente 5%, do córtex pré-frontal e do córtex 
temporal;
 » Os ventrículos laterais e o 3o ventrículo são em média 20 a 30% maiores;
 » Há aumentodos gânglios da base.
Os dados relativos ao córtex e ventrículos são independentes da técnica utilizada, até 
mesmo em análises de tecidos post-mortem os mesmos resultados são encontrados. Isto 
demonstra a robustez dessas observações. Com relação aos achados sobre o aumento 
dos gânglios da base, interessantemente, esse aumento parece estar relacionado com o 
uso de antipsicóticos (quantidade e frequência).
50
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Também podem ser utilizados estudos com ressonância magnética funcional, em que o 
objetivo não é analisar a estrutura, mas a funcionalidade em determinadas áreas. Nesse 
caso, a medida é baseada nos níveis de oxigênio, pois quanto maior a atividade em uma 
região, maior será o aporte de oxigênio destinado a ela. Geralmente, é solicitado ao 
paciente que ele execute uma determinada tarefa e observa-se que áreas do encéfalo são 
ativadas para execução daquela tarefa. 
Estudos de neuroimagem funcional também foram reveladores sobre a neurobiologia 
da esquizofrenia, principalmente acerca de funções cognitivas como atenção e memória 
de trabalho. A atenção pode ser definida como a capacidade de se concentrar em um 
estímulo específico ou ser capaz de se concentrar em um estímulo específico e ignorar os 
estímulos que causam distração. A memória de trabalho inclui a capacidade de lembrar 
de coisas durante um curto período de tempo, segundos ou minutos, e ainda mais 
importante, a capacidade de manipular essa informação. O exemplo mais utilizado é se 
lembrar de um número de telefone, mas também ser capaz de revertê-los na sua cabeça. 
Uma das avaliações feitas com a neuroimagem funcional é o teste de desempenho 
contínuo, no qual uma série de estímulos é apresentada. Dentre eles, muitos são 
estímulos distratores e, periodicamente, um estímulo alvo é apresentado. Vimos 
esse teste na Unidade I, quando abordamos os sintomas cognitivos e a atenção. De 
forma bastante clara, foi identificada uma ativação reduzida de uma área do córtex 
frontal, o córtex pré-frontal dorsolateral, em pessoas com esquizofrenia em 
comparação com controles. Além disso, essa observação é feita mesmo em pessoas 
recém-diagnosticadas com esquizofrenia (o que demonstra estar de acordo com a 
ideia de que os sintomas cognitivos são manifestados precocemente, antes mesmo do 
diagnóstico) e que possuíam exposição mínima à medicação antipsicótica. 
Além do TDC, diversas outras tarefas podem ser realizadas em associação com exames 
de neuroimagem. Nesses casos, os estudos têm apontado para uma hipoatividade 
do CPF durante a execução de tarefas cognitivas e mnemômicas. Alterações em áreas 
motoras também foram identificadas durante a execução de movimentos. 
Do ponto de vista funcional, a redução de atividade no CPF compromete a seleção de 
circuitarias apropriadas para a execução de tarefas rotineiras, pois, como veremos mais 
à frente, é no CPF que encontramos a base para as funções cognitivas complexas como 
o raciocínio, o planejamento, além de possuir uma função importante sobre o controle 
emocional e a personalidade.
Estudos com ressonância magnética têm demonstrado que pode haver associação 
entre as alucinações e alterações no giro temporal superior, onde estão localizadas 
diversas áreas corticais relacionadas com o processamento da linguagem bem como 
51
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
alterações no giro parahipocampal, CPF e outras partes do lobo frontal com os 
sintomas negativos e cognitivos. 
Assim vemos que na esquizofrenia há uma disfunção cortical generalizada e há uma forte 
indicação de que essas alterações tenham início em fases iniciais do desenvolvimento 
humano, o que levaria a esquizofrenia a ser uma doença do desenvolvimento. 
Vimos anteriormente que alterações genéticas dão suporte à teoria de que 
a esquizofrenia é uma doença do neurodesenvolvimento, associada a um 
progresso neurodegenrativo. Tais alterações são referentes a genes relacionados 
com a síntese de proteínas essenciais ao desenvolvimento, maturação e 
plasticidade do SN. 
A deficiência dessas proteínas em estruturas como o hipocampo e o córtex 
pré-frontal, que são determinantes para a desenvolvimento cognitivo, têm sido 
apontadas como fatores de risco para a esquizofrenia.
Essa teoria teve início a partir de estudos que correlacionaram a presença dos 
sintomas negativos e cognitivos com alterações na via mesocortical prévias à 
manifestação dessas disfunções comportamentais. Por motivos que não se 
conhecem bem ainda, embora as alterações neuroquímicas e neurobiológicas 
já estejam presentes em fases iniciais do desenvolvimento, os sintomas só se 
manifestam a partir de um determinado ponto de maior desenvolvimento do 
SNC e dependem da interação com fatores ambientais como o estresse e a 
exposição às drogas de abuso.
Outra característica da esquizofrenia é a ausência dos padrões normais de 
lateralidade hemisférica, resultando na chamada assimetria hemisférica (AH). 
A AH refere-se ao fato de que algumas funções cognitivas são processadas de formas 
diferentes pelos hemisférios cerebrais direito e esquerdo. 
Cada hemisfério cerebral apresenta uma tendência a desempenhar funções 
específicas. Por exemplo, a área de Broca está relacionada com o processo de produção 
de linguagem em ambos os hemisférios, contudo as funções desempenhadas por 
essa área no hemisfério esquerdo não são as mesmas no hemisfério direito. No 
esquerdo, encontramos o processamento relacionado à estrutura e ao conteúdo 
das frases. No direito, está presente a função chamada de prosódia, isto é, nele há 
processamento da entonação e do ritmo do discurso, estes, por sua vez, revelam o 
conteúdo emocional da fala.
52
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Estudos comportamentais mostraram que há uma redução da dominância da 
linguagem no hemisfério esquerdo não somente na esquizofrenia, mas também em 
pessoas com esquizotipia. Além disso, exames de neuroimagem associados com o 
teste do TDC revelam que em esquizofrênicos os prejuízos encontrados nesse teste 
estão associados com alterações no tálamo, giro angular e supramarginal, giros 
inferior e pós-central. Essas alterações estão presentes apenas no lado esquerdo. 
Assim, na esquizofrenia, observa-se que o desenvolvimento da AH está prejudicado. 
53
CAPÍTULO 2
Estruturas encefálicas envolvidas na 
esquizofrenia
 Córtex pré-frontal 
O córtex pré-frontal (CPF) é o mais elevado nível da hierarquia cortical dedicada à 
representação e execução de ações. Por isso, ele está interligado com diversas regiões 
corticais que recebem informações dos sistemas sensoriais e motores e também com 
várias estruturas subcorticais. É a parte mais anterior do lobo frontal, sendo subdividido 
em três regiões: orbital, medial (que inclui a porção ventromedial e o giro cingulado 
anterior) e dorsolateral. 
A porção dorsolateral é o centro das funções executivas, que serão descritas mais à 
frente, e por isso tem várias funções cognitivas associadas a ela como a atenção, o 
planejamento de ações, a memória de trabalho e a flexibilidade mental. Funções estas 
que estão prejudicadas na esquizofrenia. A divisão orbital está relacionada com aspectos 
emocionais e também com o controle inibitório e a personalidade. A porção medial está 
associada com aspectos motivacionais. Dessa forma, disfunções do CPF podem levar a 
diferentes tipos de alterações comportamentais. É importante lembrar que essas áreas 
também estão interligadas.
Através das funções executivas, o CPF pode controlar, organizar e coordenar várias 
funções, permitindo ao indivíduo solucionar problemas e antecipar consequências de 
uma determinada ação. As funções executivas têm como papel fundamental a organização 
temporal do comportamento, envolvendo também a linguagem e o raciocínio. Para isso, 
elas usam como base duas funções cognitivas: a memória de trabalho, que manipula as 
informações necessárias para atingir objetivos; e os ajustes preparatórios, responsáveispela preparação para a execução e antecipação de consequências das ações. Assim, 
podemos dizer que as funções executivas participam da adaptação ativa do indivíduo 
ao ambiente.
Vimos que a atenção é um domínio cognitivo que está alterado na esquizofrenia 
e que particularmente o mecanismo de filtro atencional de cima para baixo está 
prejudicado em esquizofrênicos. A neurobiologia do filtro de cima para baixo está 
no córtex frontal enquanto que a do de baixo para cima está no tronco encefálico, 
em regiões como o colículo superior para informação visual e colículo inferior 
para informação auditiva. Isto quer dizer que pelo CPF podemos voluntariamente 
54
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
selecionar para qual estímulo estaremos mais focados, em detrimento de outros, 
para atingir um objetivo. Isso acontece porque o CPF pode modular a atividade 
de outras regiões associadas ao processamento sensorial, exercendo esse filtro 
chamado de cima para baixo, pois envolve a atividade de um nível hierárquico 
superior, o CPF, sobre outros de níveis inferiores.
Uma forma de avaliar o processamento cima para baixo em pacientes é 
o teste dicótico. Nele são apresentadas sílabas diferentes, porém com a 
mesma vogal, para cada um dos ouvidos. Os pacientes são orientados a 
dizer o que puderam ouvir ou o que identificaram especificamente com 
um dos dois ouvidos. Assim, testa-se a capacidade de privilegiar uma 
fonte sensorial em detrimento de outra, e isso é mediado pelo mecanismo 
cima para baixo, afinal, escolhe-se voluntariamente qual ouvido será o 
privilegiado e receberá maior atenção. 
Na primeira condição, quando é requerido que digam o que ouviram (ou 
seja, uma percepção gerada pela informação vinda dos dois ouvidos), há uma 
vantagem do ouvido direito. Isto faz sentido, pois a informação sensorial é 
processada no lado contralateral, isto é, a informação vinda do ouvido direito 
é processada no hemisfério esquerdo, onde são encontradas estruturas 
neurais voltadas para a comunicação verbal (uma assimetria normalmente 
encontrada em humanos). Durante as alucinações, há uma vantagem do 
ouvido esquerdo, demonstrando um processamento alterado, já que o 
esperado seria uma propensão à sílaba apresentada ao ouvido direito.
As três divisões do CPF estão associadas aos processos de atenção. A divisão 
dorsolateral relaciona-se com atividades de atenção dividida, o CPF orbital 
parece estar associado com a atenção sustentada, uma vez que lesões nessa área 
resultam em distratibilidade associada à hiperatividade e hiperreatividade, e 
o córtex cingulado anterior, a porção medial do CPF, está relacionado com a 
atenção seletiva e também com a atenção sustentada, estando envolvido na 
resistência à interferência de estímulos distratores.
A atenção é uma função cognitiva que contribui para o funcionamento das 
capacidades executivas. Fuster (2005) aponta dois tipos de atenção: uma 
direcionada para acontecimentos do passado e que faz parte da memória de 
trabalho, e uma dirigida para o futuro ou focada na antecipação das consequências 
de eventos e ações do presente, que está relacionada com o ajuste preparatório. 
Este último é uma função prospectiva na qual a atenção seletiva está dirigida para 
a preparação da ação, priorizando os estímulos sensoriais e as respostas motoras 
55
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
que levam à execução de tal ação. Assim, há a supressão de interferências (externas 
e internas) irrelevantes para o desenvolvimento da ação. 
Além disso, o CPF também está relacionado com a memória de trabalho. O CPF 
dorsolateral desempenha um papel fundamental nos processos de memória implicados 
nas estratégias de codificação e manipulação de informação. Ele também se encontra 
envolvido na recuperação da informação memorizada e armazenada no hipocampo e 
lobos temporais mediais, e na memória contextual, que é a capacidade de situar no 
tempo e no espaço, quando e onde se aprendeu determinada informação. Lesões no 
CPF impedem que o indivíduo consiga situar tanto no espaço como no tempo a fonte 
da informação, ou seja, a pessoa evoca a informação memorizada, mas não consegue 
associar ao contexto ou situação em que aprendeu essa informação, o que a impede 
de usar a informação que foi evocada de maneira apropriada. Isto faz com que o CPF 
tenha papel não só na memória de curto-prazo, a memória de trabalho, mas também 
contribui para a memória de longo prazo, a memória episódica. 
Agora que vimos as funções sediadas no CPF e que os estudos de neuroimagem 
demonstram que há redução da atividade dessa região em pacientes esquizofrênicos, 
conseguimos entender os sintomas cognitivos tão marcantes nesse transtorno mental. 
Além disso, a magnitude dos sintomas negativos já foi correlacionada positivamente 
com o nível de hipoatividade nessa região. Não podemos esquecer que existem autores 
que defendem que os sintomas positivos também teriam origem na disfunção cortical. 
Falaremos mais sobre isso quando abordarmos as circuitarias.
Irmãos não afetados de pacientes com esquizofrenia podem ter o mesmo 
processamento ineficiente da informação dos pacientes esquizofrênicos no CPF 
dorsolateral, embora em grau muito menor. Isso foi observado com exames de 
neuroimagem durante a realização de tarefas cognitivas. Os irmãos não afetados 
devem compartilhar alguns dos genes de susceptibilidade para a esquizofrenia 
com o irmão afetado, porém não um número suficiente desses genes de risco para 
apresentar a síndrome completa da esquizofrenia. A neuroimagem funcional 
também revelou processamento ineficiente da informação em pacientes pré-
sintomáticos clinicamente silenciosos destinados a evoluir para a síndrome 
completa da esquizofrenia. 
Movimentos sacádicos são movimentos oculares rápidos que permitem o 
redirecionamento do foco da nossa visão para o estímulo que está sendo 
focalizado. O objetivo é centralizar um estímulo na fóvea, parte da retina que 
apresenta maior acurácia para a formação da imagem. 
56
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Mas o que os movimentos sacádicos dos olhos estão fazendo aqui, em um 
material sobre esquizofrenia? Bom, alguns estudos utilizam os movimentos 
sacádicos dos olhos como forma de avaliar o controle motor, cognição e memória. 
Isso ocorre porque o controle dos movimentos sacádicos pode ser voluntário ou 
não. Quando é voluntário, envolve partes do córtex frontal, como, por exemplo, 
o CPF, para o planejamento da ação de focar a visão e consequentemente 
a atenção em um estímulo, mas também áreas motoras, que irão realizar a 
movimentação dos olhos. Eles também podem ser manifestados reflexamente, 
nesse caso, estruturas do tronco encefálico serão responsáveis por essa ação. 
Mais uma vez vemos aqui os mecanismos de cima para baixo e de baixo para 
cima. Lembrando que estruturas hierarquicamente superiores podem controlar 
a atividade de estruturas inferiores. Além disso, esquizofrênicos apresentam 
disfunções nos movimentos oculares. Assim, os movimentos sacádicos são uma 
forma de avaliar processos cognitivos e também representam um traço clínico 
da esquizofrenia. 
Quando um alvo se move com direção e velocidade previsíveis, em indivíduos 
normais ocorre a chamada perseguição lenta, que consiste em perseguir um 
alvo com os olhos a fim de mantê-lo no foco visual. Em esquizofrênicos, esses 
movimentos de busca, de perseguição lenta estão disfuncionais. A diminuição 
na exploração visual tem sido correlacionada a prejuízos funcionais no córtex 
frontal. Em contrapartida, esquizofrênicos apresentam maior percentual de 
movimentos sacádicos reflexos, o que seria esperado uma vez que o córtex 
frontal, que pode modular esses movimentos desencadeados por estruturas 
de níveis hierárquicos inferiores, está com a sua atividade e funcionalidade 
alteradas na esquizofrenia. Além disso, essa disfunção dos movimentos oculares 
pode estar envolvida nos prejuízos exibidos porpacientes esquizofrênicos em 
reconhecimento facial.
Também pode ocorrer na esquizofrenia prejuízos na capacidade de identificar 
e interpretar emoções com acurácia. Esse prejuízo pode ser decorrente de um 
processamento ineficiente da informação no CPF ventromedial e na amígdala. Uma 
forma de avaliar isso é por meio de exame de neuroimagem, associando uma tarefa 
de análise de expressão facial com a atividade da amígdala. A amígdala costuma 
ser ativada quando o indivíduo olha para faces assustadoras e ameaçadoras, 
enquanto que os pacientes com esquizofrenia podem não ter essa capacidade. 
Isso pode representar uma distorção da realidade, bem como um prejuízo no 
reconhecimento de emoções negativas e na decodificação de emoções negativas 
na esquizofrenia. A incapacidade de elaborar a resposta emocional “normal” a um 
57
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
rosto assustador também pode levar à incapacidade de interpretar pistas sociais e 
a distorções de julgamento e raciocínio na esquizofrenia. 
Em contrapartida, um rosto neutro provoca pouca ativação da amígdala em pessoas 
que não têm esquizofrenia. Contudo, pode causar uma reação excessiva no paciente 
com esquizofrenia, o qual pode julgar de forma errada pessoas de modo negativo. 
O processamento emocional inadequado na amígdala pode estar relacionado com 
sintoma paranoia e levar a prejuízo do funcionamento interpessoal. 
Alterações no córtex orbitofrontal estão relacionados aos sintomas agressivos.
Hipocampo
O hipocampo (HP) é uma estrutura cortical localizada no lobo temporal, 
bilateralmente. Ele é considerado a sede das memórias, sendo responsável pela 
conversão da memória de curto para longo prazo, e alterações nessa área impedem 
que a pessoa construa novas memórias. 
O HP também tem papel importante na percepção de estímulos, pois utilizamos nossa 
experiência prévia, armazenada no HP, para o processamento de informações. Além 
disso, o HP possui grande densidade de receptores para glicocorticoides endógenos 
como o cortisol, sendo por isso um ponto de interação com a exposição ao estresse.
Em esquizofrênicos, muitas vezes seu tamanho está reduzido, em especial no hemisfério 
dominante. Não é de hoje que se sabe do envolvimento de alterações no hipocampo na 
fisiopatologia desse transtorno. Contudo, com o avanço dos exames de neuroimagem, 
mais atenção tem sido dada ao HP. 
Ele envia projeções diretamente para o CPF dorsolateral, com isso, já é de se imaginar 
que ele seja uma região importante na esquizofrenia. De forma interessante, em modelos 
animais, a lesão do HP durante fases iniciais do desenvolvimento leva a alterações 
estruturais nas circuitarias do CPF, além de produzir prejuízos cognitivos que, assim 
como em humanos, só se manifestam após a puberdade. Assim, surgiu a teoria de que 
um distúrbio precoce nas interações entre o HP e CPFdl seria o ponto central 
na fisiopatologia da esquizofrenia.
Ainda na década de 1990, um estudo com gêmeos idênticos, porém discordantes 
na esquizofrenia, a neuroimagem por PET (tomagrafia por emissão de pósitrons) 
mostrou que quanto maior era a diferença de tamanho entre o HP esquerdo entre 
os gêmeos, maior era a diferença na ativação do CPFdl durante a execução de um 
teste cognitivo (WEINBERGER et al., 1992). Essa alteração na conectividade entre 
58
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
essas duas regiões não é encontrada apenas em pacientes crônicos, mas também 
em pacientes de primeiro episódio e em indivíduos considerados de alto risco à 
esquizofrenia (BAHNER; MEYER-LINDENBERG, 2017).
Núcleos da base 
Os núcleos da base são o estriado dorsal (formado pelo caudado e putâmen) e ventral 
(núcleo accumbens), globo pálido, núcleo subtalâmico e a substância negra. Apesar 
de envolver diferentes estruturas, os núcleos da base funcionam como uma unidade, 
desempenhando diversas funções sobre o sistema motor, emoção, cognição e avaliação 
de recompensa. Podemos dizer que os núcleos da base são um importante sítio de 
processamento de informação, pois praticamente todas as regiões corticais emitem 
fibras destinadas ao corpo estriado: as que chegam ao caudado são provenientes das 
regiões associativas, como o CPF, enquanto as que terminam no putâmen são geralmente 
originárias das regiões sensoriais e motoras.
Eles fazem parte de um circuito juntamente com áreas corticais e o tálamo. Esse 
circuito tem início nas regiões corticais, segue para os núcleos da base; deles, segue 
para o tálamo e este se comunica com outras áreas corticais. Assim, o circuito é córtex-
núcleos da base-tálamo-córtex (CNTC). Embora pareça “simples”, esse circuito é 
bastante complexo. Há a participação de vários neurotransmissores como glutamato, 
GABA e dopamina, além de outros neuromoduladores. Pouco se conhece sobre as 
ações de muitos neurotransmissores e neuromoduladores ativos nos circuitos dos 
núcleos da base. Para complicar ainda mais, muitas vezes uma estrutura vai inibir uma 
segunda estrutura, cuja saída (output) também é inibitória para uma terceira estrutura. 
O resultado dessa sequência é o de desinibir, ou aumentar, a atividade da terceira 
estrutura, porque a inibição da segunda estrutura reduz sua saída inibitória. Sim, é 
muito complexo, mas, de uma forma resumida, podemos dizer que os núcleos da base 
funcionam como um filtro, impedindo o tálamo de enviar informações sensoriais para 
certas partes do córtex. Esse filtro só é retirado a partir de comandos do próprio córtex, 
vindos de outras áreas corticais.
Cinco alças se destacam em relação à esquizofrenia:
 » Alça das funções executivas, envolvida com a resolução de problemas, 
representação e manutenção de objetivos, alocação de recursos 
atencionais;
 » CPFdl --- núcleo caudado superior --- tálamo --- CPFdl;
59
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
 » Alça da atenção seletiva;
 » Córtex cingulado dorsal – estriado ventral – tálamo – córtex cingulado 
dorsal;
 » Alça das emoções, envolvida com medo e inclusive com os transtornos 
depressivos;
 » Córtex cingulado anterior (ubgenual ventral) --- núcleo caudado inferior 
– tálamo – Córtex cingulado anterior (ubgenual ventral);
 » Alça da impulsividade; 
 » Córtex orbitofrontal – núcleo caudado inferior --- tálamo --- córtex 
orbito-frontal
 » Alça da atividade motora;
 » CPF e córtex pré-motor – putâmen e estriado lateral – tálamo – CPF e 
córtex pré-motor.
Sabemos que esquizofrênicos apresentam uma menor atividade no CPF e 
considerando que essa é uma região que se comunica com os núcleos da base, 
podemos inferir que a comunicação estaria comprometida. Nesse sentido, em 
1990, Carlsson e Carlsson, demonstraram que alterações neste circuito poderiam 
estar envolvidas nos sintomas positivos da esquizofrenia, na psicose. Eles 
propuseram que uma diminuição nas aferências glutamatérgicas do CPF para o 
estriado bem como o aumento da atividade dopaminérgica nas vias mesolímbica 
e nigroestriatal, ambos característicos da esquizofrenia, levariam a uma redução 
do filtro produzido pelos núcleos da base sobre o tálamo. Essa seria a origem dos 
sintomas positivos, das alucinações e delírios.
Dentre os núcleos da base, o núcleo accumbens tem sido particularmente associado 
com a esquizofrenia. Ele também recebe projeções glutamatérgicas vindas do CPF e 
também de outras áreas límbicas como a amígdala e o HP. Do Nac partem projeções 
para os núcleos da base de saída, especialmente o globo pálido. Além disso, o Nac 
recebe projeções dopaminérgicas vindas da área do tegumento ventral (ATV). Estudos 
demonstraram que as aferências GLU e DA convergem sobre os mesmos espinhos 
dendríticos dos neurônios presentes no Nac.
Assim, vimos que o CPF, HP e o Nac são regiões encefálicas que estão 
particularmente envolvidas na fisiopatologia da esquizofrenia e que a interação 
entre eles envolve basicamente, mas não só, os sistemas GLU e DA. Eles estão 
envolvidos nas duas principais teorias existentes que tentam explicar a origem 
da esquizofreniae que veremos a seguir.
60
CAPÍTULO 3
Vias e circuitarias envolvidas na 
esquizofrenia
Agora que conhecemos as principais estruturas encefálicas envolvidas na 
esquizofrenia, vamos entender mais a fundo a fisiopatologia desse transtorno ou, pelo 
menos, o que se sabe até agora. Nesse ponto, iremos abordar as circuitarias neurais 
e os sistemas de neurotransmissores que estão associados com a esquizofrenia. 
Nesse sentido, o conhecimento dos mecanismos de ação dos fármacos utilizados 
no tratamento dessa desordem e os modelos animais utilizados para o estudo da 
esquizofrenia contribuíram bastante para as hipóteses existentes que tentam 
explicar as alterações encontradas em pacientes esquizofrênicos.
Hipóteses dopaminérgicas
A teoria mais difundida para explicar a esquizofrenia é a teoria dopaminérgica. 
A hipótese dopaminérgica da esquizofrenia surgiu basicamente a partir de duas 
observações. Uma delas é a de que agonistas dopaminérgicos, como a anfetamina, 
podiam levar à indução de sintomas psicóticos em pessoas saudáveis e exacerbavam 
esses sintomas em esquizofrênicos. Além disso, os antipsicóticos típicos, os 
primeiros a serem utilizados, reduzem os sintomas positivos. Foi descoberto que 
esses fármacos atuam bloqueando os receptores de dopamina do subtipo 2 (D2) e que 
quanto maior a capacidade da droga em bloquear o receptor, melhores os efeitos de 
regressão dos sintomas. Assim, o neurotransmissor não produz mais seus efeitos, já 
que seus receptores estão bloqueados, ao menos esse subtipo. É importante lembrar 
que o receptor D2 está principalmente expresso em áreas subcorticais do sistema 
límbico, como o estriado.
Daí surgiu a primeira hipótese dopaminérgica da esquizofrenia: a da “hiperatividade 
dopaminérgica” na via mesolímbica.
O sistema de neurotransmissão dopaminérgica apresenta um circuito bastante restrito 
no SNC. Tem origem nas áreas subcorticais: área do tegumento ventral, hipotálamo 
e substância negra; e projetam-se para diversas áreas do córtex e também para áreas 
relacionadas com o controle motor e endócrino. 
61
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
Existem 4 vias dopaminérgicas principais: 
 » A nigroestriatal, que vai da substância negra do mesencéfalo para a parte 
dorsal dos núcleos caudado e putâmen e está envolvida na coordenação 
sensório-motora, habituação e iniciação dos movimentos (faz parte do 
sistema motor extrapiramidal); 
 » A via mesolímbica, que tem origem na área do tegumento ventral 
(ATV) do mesencéfalo e se projeta para estruturas límbicas como o 
núcleo acumbens, a amígdala, o hipocampo e o giro do cíngulo; essa 
via desempenha um importante papel em vários comportamentos 
emocionais, inclusive os sintomas positivos da esquizofrenia, além de ser 
importante para a motivação, o prazer e a recompensa;
 » A via mesocortical, cujo conjunto de fibras tem origem na ATV e se projeta 
para algumas áreas do córtex pré-frontal; e
 » A tuberoinfundibular, que vai do núcleo arqueado à eminência média do 
hipotálamo e está envolvida na regulação da secreção de prolactina pela 
hipófise. 
A quinta via dopaminérgica surge de múltiplos locais, como substância cinzenta 
central, parte ventral do mesencéfalo, núcleos hipotalâmicos e núcleo parabraquial 
lateral, e projeta-se para o tálamo. Sua função atualmente não está bem elucidada.
Somente as vias mesolímbica e mesocortical estão relacionadas à neurobiologia 
da esquizofrenia, mas o entendimento das outras vias será importante para 
compreendermos os efeitos colaterais dos antipsicóticos típicos. 
O sistema dopaminérgico é considerado um sistema modulador, sendo tanto inibitório 
como excitatório. Isso porque sua ação depende do tipo receptor que é ativado pela 
DA. Os receptores dopaminérgicos podem ser divididos em dois grupos: receptores do 
tipo D2 (D2, D3 e D4) e do tipo D1 (D1 e D5). É interessante notar que a expressão dos 
receptores dopaminérgicos apresenta diferentes padrões ao longo do desenvolvimento. 
Os receptores D2, D4 e D5 são altamente expressos na infância, declinando com o 
passar do tempo. Já o receptor D1 apresenta um padrão de expressão diferente, sendo 
mais expresso no SNC maduro (CATTS et al., 2013). 
Além disso, receptores D2, no cérebro maduro, estão principalmente expressos em 
áreas subcorticais como estriado e Nac.
62
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
É importante lembrar que os receptores D2 podem ser pré-sinápticos, atuando como 
autorreceptores, ou pós-sinápticos. Os receptores D2 pré-sinápticos atuam de forma 
a inibir a liberação de dopamina, logo, quando não estão ocupados, pela DA ou por 
algum ligante exógeno, a liberação de DA ocorre normalmente. Os pós-sinápticos estão 
associados a uma maquinaria de segundos mensageiros (proteína G) que leva a inibição 
da neurotransmissão DA pós-sináptica.
Relembre as vias dopaminérgicas e os subtipos de receptores desse sistema 
de neurotransmissão no material referente à disciplina de Introdução à 
Neurofisiologia e Farmacologia.
Vimos que o CPFdl está implicado na esquizofrenia. Estudos mostram menor 
concentração de DA no córtex frontal e maior concentração na via mesolímbica e maior 
sensibilidade de D2 nessas vias.
O CPFdl além de receber aferências glutamatérgicas vindas do HP, recebe também 
aferências DA oriundas do VTA, pela via mesocortical. No CPFdl, os receptores DA 
estão expressos nos neurônios GLU, assim a ativação de D1 leva à ativação desses 
neurônios, enquanto que a ativação de D2 os inibe. Vários estudos têm mostrado uma 
diminuição na expressão do receptor D1 – provavelmente relacionada a alterações na 
função executiva – e um aumento na expressão de receptores D2 no CPFdl (CATTS et 
al., 2013).
Contudo, existem outras vias dopaminérgicas, não é mesmo? Nesse sentido, a via 
mesocortical apresenta ramos que seguem para o córtex pré-frontal dorsolateral 
e regulam a cognição e as funções executivas e ramos que atingem as porções 
ventromediais, regulando as emoções e o afeto. 
Pois é, tem sido proposto que os sintomas negativos – embotamento afetivo, alogia, 
isolamento social – e cognitivos – déficits de atenção, memória de trabalho, cognição 
social – da esquizofrenia sejam causados por uma diminuição da liberação de dopamina 
na área pré-frontal do córtex, isto é, envolveria a via mesocortical. De fato, o baixo 
desempenho apresentado por pacientes esquizofrênicos em testes cognitivos também 
tem sido associado com uma hipoatividade dopaminérgica no CPFdl (D1).
Nesse contexto, surgiu a segunda hipótese DA da esquizofrenia: a teoria de 
“hipoatividade dopaminérgica” na via mesocortical. Essa teoria supõe que exista 
uma diminuição na atividade dopaminérgica no córtex pré-frontal, que levaria aos 
sintomas negativos. O córtex pré-frontal possui função modulatória sobre as áreas 
subcorticais, assim, em condição de hipoatividade dopaminérgica no CPF, isso alteraria 
a sua função, impedindo que exerça o controle inibitório sobre a via mesolímbica, que, 
63
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
por sua vez, em decorrência disso, entraria em modo de hiperatividade, levando aos 
delírios e alucinações.
Pacientes com esquizofrenia apresentam perda de motivação e anedonia. Esses 
sintomas são considerados negativos, mas também podem estar relacionados 
com um funcionamento deficiente da via dopaminérgica mesolímbica, e não 
apenas função deficiente da via dopaminérgica mesocortical. 
Um fato que corrobora essa ideia é que o tratamento com os antipsicóticos típicos 
provoca piora dos sintomas negativos e causa um estado de “neurolepsia”, que 
se assemelha muito aos sintomas negativos da esquizofrenia. 
Isso significa que uma possível deficiência de funcionamento dentro do 
sistema dopaminérgico mesolímbico resulta em mecanismos de recompensa 
inadequados, na forma de comportamentos, como anedonia, além de sintomas 
negativos, manifestados por falta de interação social gratificante e pela falta de 
motivação geral e de interesse. 
Talvez a incidênciamuito maior de uso abusivo de substâncias psicoativas na 
esquizofrenia, em comparação com adultos saudáveis, particularmente de 
nicotina (tabaco), mas também de estimulantes e outras substâncias, seja 
explicada, em parte, como uma tentativa de reforçar a função dos centros 
dopaminérgicos mesolímbicos de prazer deficientes, possivelmente à custa da 
ativação de sintomas positivos.
De fato, já foi demonstrado que pacientes com esquizofrenia liberam maior 
quantidade de dopamina do que controles quando submetidos a mesma dose de 
anfetamina, ou seja, esquizofrênicos apresentam um sistema dopaminérgico 
hiperresponsivo (LARUELLE et al., 1996). A ativação de D2 está associada ao 
surgimento ou piora dos sintomas psicóticos.
Abi-Darghan et al. (1992) mostraram que a liberação de dopamina foi mais intensa 
nos pacientes que estavam na fase de exacerbação dos sintomas psicóticos, sugerindo 
que esse fenômeno está diretamente implicado na ocorrência de sintomas positivos. 
Além disso, a hiperresponsividade do sistema dopaminérgico é transitória, pois nas 
fases de remissão de sintomas psicóticos o sistema dopaminérgico se comporta como 
o de indivíduos sem o transtorno. Esses dados fortalecem a ideia de que as disfunções 
do sistema dopaminérgico não são uma consequência de um problema primário dos 
neurônios dopaminérgicos, mas uma alteração nas vias neuronais que controlam do 
fluxo de DA. Isto tem atraído bastante atenção para sistemas modulatórios do sistema 
DA, como o sistema glutamatérgico.
64
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Sabemos que a observação de que antagonistas D2 produziam melhoras nos sintomas 
psicóticos contribuíram para a formulação da teoria dopaminérgica da esquizofrenia. 
Contudo, alguns estudos fizeram observações reveladoras quanto à associação entre a 
resposta clínica e bloqueio de receptores. 
Os estudos vêm demonstrando que um certo nível de bloqueio de receptores é 
necessário (>65%), mas não suficiente para garantir resposta clínica. Isso porque 
muitos pacientes exibem altos níveis de bloqueio dos receptores D2 sem apresentar 
resposta clínica adequada. Além disso, fármacos como a clozapina e a quetiapina, 
antipsicóticos atípicos, são eficazes no tratamento da esquizofrenia, apesar de seu 
mecanismo de ação envolver a atuação em outros receptores, além dos dopaminérgicos, 
como, por exemplo, receptores serotoninérgicos. Isso demonstra que outros sistemas 
de neurotransmissores estão envolvidos na neurobiologia da esquizofrenia bem como 
podem ser explorados na psicofarmacologia desse transtorno.
Os receptores de dopamina 1, 2, 3 e 4 são todos bloqueados por alguns antipsicóticos 
atípicos. No entanto, ainda não foi esclarecido até que ponto a ação sobre esses 
receptores contribui para as propriedades clínicas desses fármacos.
Hipótese glutamatérgica
Apesar de a disfunção dopaminérgica estar bem estabelecida em relação à fisiopatologia 
da esquizofrenia, alterações em outros sistemas de neurotransmissão, como o 
glutamatérgico, também têm sido apontadas como contribuintes para o desenvolvimento 
dessa doença. 
Kim et al. (1980) demonstraram que pacientes com esquizofrenia apresentavam uma 
diminuição nos níveis de glutamato do líquido cerebroespinal. Embora esse dado 
não tenha sido consistentemente reproduzido por outros trabalhos, ele estimulou a 
investigação da relação desse sistema com a esquizofrenia, sendo, por isso, o pontapé 
inicial para a teoria glutamatérgica da esquizofrenia. 
Essa hipótese também ganhou força a partir da observação de que drogas como 
a cetamina e a fenciclidina produziam sintomas psicóticos. A fenciclidina (PCP), 
um anestésico dissociativo, foi muito utilizada como droga de abuso (“pó de 
anjo”) e induzia psicose em seus usuários. Alguns anos depois, descobriu-se que 
o mecanismo de ação do PCP é o bloqueio de receptores glutamatérgicos do tipo 
NMDA. Foi demonstrado que outros antagonistas do NMDA, como a cetamina e o 
MK-801, provocavam psicose também. Assim, surgiu a teoria da “hipoatividade 
65
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
glutamatérgica”, uma vez que a psicose era induzida pelo bloqueio da ação do 
glutamato em seus receptores do tipo NMDA.
Os antagonistas NMDA não produzem apenas os sintomas positivos, mas também os 
negativos e cognitivos, tanto em humanos como em modelos animais. Por isso, tornou-se 
um modelo extensamente utilizado na literatura científica para estudar a esquizofrenia. 
Além disso, este fato fortalece a hipótese glutamatérgica da esquizofrenia frente à 
hipótese dopaminérgica. Afinal o uso de agonistas dopaminérgicos como a anfetamina 
mimetiza apenas os sintomas positivos da doença e não o quadro de sintomas em geral. 
Ademais, a hipótese gluamatérgica explica as alterações dopaminérficas características 
desse transtorno, como veremos mais à frente.
Nesse sentido, um trabalho interessante desenvolvido por Mohn et al. (1999) utilizou 
uma espécie de camundongo que, por alterações genéticas, expressa apenas 5% dos 
níveis normais da subunidade NR1 do receptor NMDA. Essa é a subunidade funcional 
expressa em todos os subtipos de receptor NMDA. Esses animais apresentaram alterações 
comportamentais associadas à esquizofrenia, como aumento da atividade locomotora, 
comportamento esteriotipado e déficit em interação social. Tais comportamentos foram 
revertidos com tratamento com antipsicóticos típico e atípico (haloperidol e clozapina). 
Assim, vemos que a disfunção ou desrrgulação da neurotransmissão glutamatérgica 
mediada pelos receptores NMDA está envolvida no desenvolvimento da esquizofrenia. 
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Ao contrário do 
sistema dopaminérgico, o sistema glutamatérgico é amplamente distribuído pelo 
SNC. Ele participa de inúmeras funções, inclusive de funções cognitivas, como 
atenção, memória e aprendizado. 
Existem sete vias glutamatérgicas específicas que são particularmente importantes 
para a psicofarmacologia e também para a neurobiologia da esquizofrenia. São elas: 
a. entre o córtex e o tronco encefálico; 
b. corticoestriatal; 
c. Via hipocampoestriatal; 
d. talamocortical; 
e. corticotalâmica;
f. corticocortical (direta) e 
g. corticocortical (indireta)
As vias glutamatérgicas entre o córtex e o tronco encefálico envolvem neurônios 
piramidais corticais que se projetam para os centros neurotransmissores do tronco 
encefálico, como o núcleo da rafe para a serotonina, a área tegumental ventral e a 
66
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
substância negra para a dopamina e o locus coeruleus para a noradrenalina. Essas vias 
constituem uma forma de regulação da liberação desses neurotransmissores pelo CPF, 
que pode tanto estimular a liberação dos neurotransmissores, por meio de inervação 
direta, quanto inibir, por meio de inervação indireta (esses neurônios glutamatérgicos 
se comunicam com neurônios gabaérgicos que, por sua vez, inibem a liberação dos 
neurotransmissores pelos seus respectivos núcleos). 
Existem projeções piramidais corticais que atingem o estriado dorsal, sendo essa 
a via corticoestriatal, que se projetam para o núcleo accumbens ou estriado ventral 
(via corticoaccumbens). Em ambos os casos, essas vias glutamatérgicas terminam em 
neurônios gabaérgicos, que, por sua vez, se estendem até o globo pálido. Outra via 
glutamatérgica essencial projeta-se do hipocampo para o nucleus accumbens, e ela está 
bastante associada à esquizofrenia. Essa projeção glutamatérgica do hipocampo para o 
nucleus accumbens também termina em neurônios gabaérgicos, que se projetam para 
o globo pálido. 
A via talamocortical transporta a informação do tálamo de volta ao córtex, 
frequentemente para processar informações sensoriais. Existe uma outra via chamada 
de corticotalâmica, que se projeta diretamente de volta ao tálamo, onde pode dirigir 
o modo pelo qual os neurônios reagem à informação sensorial. Finalmente, existe 
um complexo de muitas vias glutamatérgicas corticocorticaisdentro do córtex. Os 
neurônios piramidais podem excitar um ao outro dentro do córtex cerebral por meio de 
impulsos sinápticos diretos de seu próprio neurotransmissor glutamato; assim como 
podem inibir um ao outro por meio de interneurônios que liberam GABA.
Os receptores glutamatérgicos podem ser metabotrópicos (acoplados à proteína G) 
ou ionotrópicos. Os ionotrópicos são o NMDA, AMPA e cainato. O receptor NMDA é 
um receptor heterotetramérico, com subunidades NR1, NR2 (A-D) e NR3 (A-B). Esse 
receptor tem um importante papel na regulação do fluxo de cálcio para o interior do 
neurônio e está envolvido na potenciação e depressão de longo prazo (LTP e LTD). 
Esses eventos estão envolvidos no fortalecimento (LTD) ou no enfraquecimento (LTD) 
nas sinapses e consequentemente na formação ou na perda de circuitarias. Hetem et 
al. (2000) avaliaram os efeitos da cetamina sobre a memória e acharam alterações 
no processo de codificação, mas não no processo de recuperação das informações 
armazenadas. Interessantemente, isso é muito semelhante ao que acontece com 
esquizofrênicos. 
As alterações estruturais e funcionais da sinapse, que a tornam mais eficiente, são 
feitas com o auxílio da disbindina, da DISC-1, e da neurregulina. Na LTP, os receptores 
NMDA medeiam um rápido aumento na concentração de cálcio intracelular. Isso 
67
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
promove a ativação de cascatas de sinalização intracelular que culminam no aumento 
da expressão de receptores AMPA. Esses receptores são importantes para a mediação 
da neurotransmissão excitatória e para a despolarização das sinapses glutamatérgicas, 
promovendo a ativação do receptor NMDA. Lembram-se de que ele precisa dessa 
alteração na voltagem da membrana para expulsar o Mg2+ e enfim permitir o influxo 
de íons positivos? Assim, o aumento de receptores AMPA significa que a sinapse está 
sendo fortalecida. É um ciclo. Mais receptores AMPA, mais ativação pelo NMDA, mais 
despolarização...
As neuregulinas são uma família de fatores de crescimento e diferenciação que 
se ligam à família ErbB de receptores transmembranares de tirosina quinase. 
A neuregulina-1 é expressa no sistema nervoso central e desempenha papel 
crucial na formação de sinapses, migração neuronal e plasticidade sináptica. 
O receptor para a neuregulina-1, ErbB, é colocalizado com o receptor NMDA 
e provavelmente regula as propriedades cinéticas do receptor NMDA pela 
fosforilação da subunidade NR2 (MOGHADDAM, 2003).
Em oposição, um influxo lento de cálcio leva à ativação de outras vias de sinalização, 
que, em última análise, leva à diminuição da expressão de receptores AMPA. Já 
podemos prever que isso prejudicará a ativação dos receptores NMDA, o que leva ao 
enfraquecimento da sinapse.
Os mecanismos envolvidos com a LTP e a LTD da sinapse glutamatérgica nos dão a 
ideia de uma regulação que é dependente de atividade, isto é, dependente do uso dos 
receptores NMDA e daquela sinapse glutamatérgica. Isso ocorre não apenas quando 
essas sinapses se formam pela primeira vez, porém continua durante toda a vida, 
permitindo que possamos nos adaptar, em um processo de remodelagem contínua em 
resposta às experiências vivenciadas.
As sinapses “fortes” com neurotransmissão NMDA eficiente e muitos receptores AMPA 
sobrevivem, enquanto as sinapses “fracas” com poucos receptores AMPA podem ser 
alvos de eliminação. Isso molda os circuitos cerebrais, de modo que as sinapses mais 
críticas não são apenas fortalecidas, mas também sobrevivem ao processo constante 
de seleção, sendo mantidas as sinapses mais eficientes e usadas com mais frequência, 
enquanto são eliminadas as sinapses ineficientes e raramente usadas. 
Mas imagine se houver algo errado com os genes que regulam o fortalecimento 
sináptico (disbindina, DISC-1 e neurorregulina)... é possível que isso cause o uso 
menos efetivo dessas sinapses e torne os receptores NMDA hipoativos, levando a 
uma LTP ineficaz. 
68
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Assim, na esquizofrenia, sinapses críticas podem não ser adequadamente fortalecidas, 
o que pode levar à sua eliminação incorreta, interrompendo o fluxo de informações 
de circuitos agora privados de conexões sinápticas. Durante o desenvolvimento, 
“criam-se” muito mais neurônios do que o necessário. As células sobressalentes serão 
posteriormente perdidas através de um mecanismo chamado de pruning (“poda 
neural”), que ocorre fisiologicamente por apoptose. O pruning ocorre por ação das 
sinapses glutamatérgicas, pelo mecanismo da LTD. Normalmente, quase metade das 
sinapses cerebrais é eliminada na adolescência. Assim, a eliminação competitiva de 
sinapses “fracas”, porém críticas, durante essa fase do desenvolvimento pode explicar 
por que a esquizofrenia tem início nessa fase da vida. 
Afinal, se perdêssemos células importantes em vez daquelas excedentes, graves 
disfunções seriam geradas. Já foi observado que na esquizofrenia pode ocorrer 
migração neuronal atípica, diminuição de conexões sinápticas e perda neuronal que, 
provavelmente, se relacionam a disfunções do sistema glutamatérgico. 
Ademais, é possível que o impacto negativo de sinapses glutamatérgicas anormais 
presentes desde o nascimento seja mascarado pela presença de muitas conexões fracas 
adicionais antes da adolescência, atuando para compensar a conexão glutamatérgica 
deficiente. Quando essa compensação é destruída pela eliminação competitiva normal 
das sinapses na adolescência, surge a esquizofrenia. 
De fato, alterações na expressão dos receptores NMDA já foram identificadas em 
pacientes esquizofrênicos. Foi demonstrado que há uma diminuição da proteína NR1 
no CPF e HP de pacientes com esquizofrenia, além de expressão diminuída de RNAm 
de subunidades NR1 e NR2C. Outro estudo (MEADOR-WOODRUFF et al., 2004) 
descreveu um significativo aumento de RNAm de receptores NR3A, sugerindo que os 
receptores NMDA estão em um estado mais imaturo na esquizofrenia, uma vez que, 
no “cérebro adulto”, há um aumento de NR1 e uma diminuição de NR3A. Isso parece 
ser crucial para o desenvolvimento da esquizofrenia, pois a eliminação ou redução dos 
receptores maduros na vida pós-natal, e principalmente durante a adolescência (fase 
em que ocorre o pruning), resulta em um fenótipo semelhante à esquizofrenia em 
modelos animais.
Assim, a hipótese glutamatérgica da esquizofrenia sugere que a atividade 
glutamatérgica nos receptores NMDA durante a vida adulta encontra-se hipofuncional 
devido a anormalidades na formação de sinapses glutamatérgicas NMDA durante o 
neurodesenvolvimento. Aqui, mais uma vez reforçamos a ideia de que a esquizofrenia é 
um transtorno que tem origem no neurodesenvolvimento.
69
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
Sistema gabaérgico e a esquizofrenia
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório. Seus receptores são o GABA-A e 
GABA-B, que atuam promovendo hiperpolarização em neurônios adultos. Entretanto, 
durante o desenvolvimento esses receptores, promovem despolarização. 
Alterações nas vias gabaérgicas também já foram descritas na esquizofrenia. 
Há redução da GAD67, enzima que transforma o glutamato em GABA, nos 
interneurônios inibitórios de várias regiões corticais, incluindo o CPFdl, indicando 
uma neurotransmissão inibitória prejudicada.
Além disso, alguns estudos têm mostrado um aumento na expressão da subunidade 
alfa-2 dos receptores GABA-A no CPFdl de pacientes com esquizofrenia. Em 
contrapartida, também já foi visto que há uma expressão diminuída das subunidades 
alfa-1 e alfa-5 desses receptores no CPFdl de esquizofrênicos. Essas mudanças 
nas subunidades GABA-A estão de acordo com a teoria de que o córtex cerebral 
na esquizofrenia se encontra em um estado mais imaturo, já que o esperado 
seria encontrar um aumento da subunidade alfa-1 GABA-A e uma diminuição na 
expressão da subunidade alfa-2 dos receptores gabaérgicos GABA-A no cérebro 
adulto (CATTS et al., 2013). 
Esse sistema também interage com o glutamatérgico.É mais prevalente em homens do que em mulheres, aproximadamente em uma 
proporção de 2 para 1. Interessantemente, o sexo também tem influência sobre a 
idade de início, sendo em mulheres o início mais tardio do que em homens. Em 
mulheres, a idade de início é em torno de 25 a 35 anos, enquanto que em homes é 
entre 15 e 25 anos. E não para por ai.... 
O perfil de sintomas manifestados também é diferente entre os sexos. Mulheres 
tendem a experenciar mais sintomas positivos e, como veremos ao longo do curso, 
justamente por isso, apresentam melhor resposta aos tratamentos. Além disso, a 
influência genética em mulheres parece ser mais relevante do que em homens, uma 
vez que mulheres esquizofrênicas são mais propensas a ter um parente que também 
apresente o transtorno. Já homens manifestam mais sintomas negativos, sendo estes 
mais resistentes ao tratamento, o que faz com que o prognóstico de longo prazo seja 
pior quando comparado ao das mulheres.
10
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
A esquizofrenia é extremamente debilitante. Por muitas vezes, essa doença impõe 
tanto sofrimento ao indivíduo que 50% dos esquizofrênicos tentam suicídio em 
algum momento da vida e, infelizmente, aproximadamente 10% realmente cometem. 
A Organização Mundial da Saúde (OMS) a inclui numa lista com as 10 doenças mais 
debilitantes no mundo.
Mais especificamente, houve um estudo feito pela OMS, em 2001. que avaliou 14 países 
em todo o mundo. Esse estudo revelou que a deficiência associada à esquizofrenia, 
na verdade, é classificada como a terceira condição mais incapacitante do mundo. De 
fato, a deficiência psicossocial desse transtorno mental era maior que a cegueira e a 
paraplegia.
A esquizofrenia desde os seus primórdios, e também das instituições 
psiquiátricas, era responsável pela maioria dos internados em hospitais 
psiquiátricos, aqui no Brasil e no mundo. Com o fechamento de muitos deles, 
hoje ela é responsável por muitos rejeitados da sociedade e moradores em 
situação de rua.
Esta desordem é impactante também para a sociedade, mesmo que indiretamente. 
Os custos da esquizofrenia para o sistema de saúde é alto. Isto porque envolve custos 
diretos, como os medicamentos e internações, e indiretos, como os anos nos quais o 
indivíduo não pode trabalhar devido à doença, por exemplo. Para termos uma ideia, 
nos EUA, os custos diretos giram em torno de 750 bilhões por ano. Com isso, vemos 
o quão importante é aprender sobre a doença, pois só assim poderemos desenvolver 
novos tratamentos e efetivamente tratá-la.
O primeiro passo para um tratamento efetivo reside no diagnóstico. Então vamos dar 
uma olhada no histórico dessa desordem, que, como o de outras doenças psiquiátricas, 
remonta aos primórdios dos gregos e romanos. Datam dessa época escrituras que 
descrevem fenômenos que se assemelham ao humor depressivo e mania. Não há certeza 
de que sejam exatamente como o que é diagnosticado atualmente, mas de qualquer 
forma, descrevem doenças psiquiátricas. 
Dois nomes dessa época se destacam: Hipócrates e Galeno. Hipócrates formulou a 
teoria dos humores, na qual existiam 4 humores – bile negra, bile amarela, fleuma e 
sangue – que, quando em equilíbrio, determinavam o estado de saúde saudável. Ainda, 
segundo essa teoria de Hipócrates, a bile negra estava relacionada com o cérebro, que 
seria a sede das emoções. Cabe mencionar que Hipócrates e sua teoria dos humores 
ocorreram por volta do século IV a.C., e esta teoria perdurou até 1500-1600 d.C. 
11
INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
Muitos anos depois, outro nome que se destacou em relação às doenças 
psiquiátricas foi o norte-americano Benjamin Rush. Em 1812, ele publicou o 
livro Doenças da Mente. Nesse livro, os diagnósticos eram feitos com base em 
sintomas específicos. Por exemplo, há uma descrição de “loucura da noite de 
casamento”, como se a ansiedade pré-nupcial fosse uma doença específica e não 
um episódio de ansiedade, um transtorno complexo que pode ter como gatilho 
eventos estressantes, como a proximidade do casamento. Mas notem que nesse 
caso, atualmente, isso não seria diagnosticado e tratado como uma doença, afinal 
episódios de ansiedade e de humor deprimido fazem parte da vida e apenas se 
enquadram como uma desordem quando de fato passam a afetar a rotina do 
indivíduo, sua vida social e profissional.
Conforme avançamos rumo ao final do século XIX e início do século XX, há uma 
mudança nessa concepção de diagnóstico, passando de sintomas isolados para um 
conjunto de sintomas que seria causado por uma patologia central. Duas doenças 
tiveram uma importante contribuição para essa evolução. Uma delas foi a doença 
de Alzheimer. A análise post-mortem dos cérebros dos pacientes que sofreram 
durante a vida de determinados sintomas e a observação de alterações consistentes 
no tecido cerebral destes indivíduos forami determinantes na caracterização de 
doença de Alzheimer. A segunda foi a neurossífilis. A sífilis era muito comum naquela 
época e existem registros de hospitais psiquiátricos em que metade das internações 
era de pacientes com neurossífilis. Essa doença apresenta uma progressão muito 
característica. Depois de mais ou menos 10 anos latente, o Treponema pallidum entra 
no SNC e provoca agitação, alucinações e delírios, seguidos de morte. Esses dois fatos 
juntos, a análise post-mortem dos cérebros dos pacientes com Alzheimer e o fato 
de que um micro-organismo poderia causar sintomas psiquiátricos, conduziram às 
descrições categorizadas das desordens mentais. 
Como fez Emil Kraepelin, o primeiro a descrever o que hoje chamamos de 
esquizofrenia. Naquela época, ele a nomeou de demência precoce. Seu diagnóstico era 
baseado não nos sintomas (que envolviam o isolamento social, alucinações e delírios 
e problemas de atenção e memória), mas no desfecho da doença, que se torna pior à 
medida que avança no tempo, isto é, tem caráter crônico e progressivo. Ele observou que 
as pessoas com essa desordem muitas vezes tinham dificuldades em focar sua atenção e 
em lembrar de coisas. Assim, Kraepelin, em sua descrição inicial da esquizofrenia, que 
ele chamava de demência precoce, falava sobre esses déficits de atenção e memória e 
resolução de problemas, isto é, déficits na cognição. 
No entanto, Eugen Bleuler foi o primeiro a dar o nome “esquizofrenia”. Ele 
rebatizou esta patologia, pois sua posição era diferente da de Kraepelin, uma vez que 
12
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
ele não acreditava que esse transtorno tivesse início precoce e demência terminal, 
mas acreditava que envolvia diversos prejuízos psicológicos, que iam desde os surtos 
agudos de psicose até a dissociação das funções cognitivas e afetivas.
“Esquizo” significa “dividido”, e “frenia” vem de “mente”. Apesar da origem da 
palavra, a esquizofrenia não está relacionada com personalidades fragmentadas. 
Eugene Bleuer descrevia essa desordem como uma partição da percepção e do 
pensamento, ou seja, há uma ruptura de processos mentais específicos, mas não 
de personalidade.
13
CAPÍTULO 2
Sintomatologia 
Bleuler (1911) descreveu a esquizofrenia como tendo seis sintomas principais, os 6 As 
de Bleuler (ELKIS, 2000):
 » Afrouxamento dos nexos associativos ou associações enfraquecidas, ou 
seja, ideias que são associadas de forma errada e com prejuízo da lógica;
 » Autismo (comportamento introspectivo, isolamento social e dificuldade 
de relacionamento e de comunicação com outras pessoas);
 » Alterações na afetividade, podendo estar embotada, com redução das 
expressões emocionais, com mímica facial e gestos comunicativos 
escassos ou artificiais, levando à falta de empatia; ou afetividade 
ambivalente, caracterizada pela contradição de emoções e 
sentimentos em diferentes contextos e situações sociais, levando a 
uma inadequação das expressões afetivas, com reações inesperadas 
de raiva, tristeza e alegria em situaçõesExistem receptores NMDA 
expressos em neurônios gabaérgicos, assim o glutamato pode excitar esses neurônios, 
promovendo um tônus inibitório. Esses neurônios gabaérgicos regulam as vias 
excitatórias glutamatérgicas corticais e subcorticais, especialmente, no sistema límbico. 
Dessa forma, a hipoatividade glutamatérgica do CPF diminui a inibição gabaérgica 
sobre as vias excitatórias glutamatérgicas que saem do CPF para o mesencéfalo (ATV), 
resultando em uma hiperestimulação córtico-límbica. 
Segundo Olney e Farber (1995), estas seriam as vias envolvidas na hipótese 
glutamatérgica da esquizofrenia: com o glutamato do CPF ativando receptores 
NMDA em neurônios GABAérgicos que mantêm o tônus inibitório sobre neurônios 
glutamatérgicos que saem do CPF para outras áreas corticais e subcorticais, como 
o sistema límbico. Assim, a hipoatividade glutamatérgica levaria a uma inibição da 
ação do GABA sobre essas vias, levando a hiperestimulação corticolímbica.
Um ponto que tem sido levantado é que as anormalidades que ocorrem durante o 
neurodesenvolvimento que afetam a formação de sinapses glutamatérgicas ocorram em 
um local específico: em determinados interneurônios gabaérgicos do córtex cerebral.
70
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Ao que tudo indica, pode ter algo errado na programação genética dos interneurônios 
gabaérgicos do CPF que contém parvalbumina, uma proteína de ligação do cálcio. 
Eles são o ponto de chegada dos neurônios glutamatérgicos oriundos do CPF. Devido 
aos problemas no desenho genético desses neurônios, eles podem formar receptores 
NMDA defeituosos. 
Assim, esses interneurônios gabaérgicos contendo parvalbumina apresentam 
receptores NMDA hipofuncionantes em seus dendritos, sinapses defeituosas 
entre os axônios neuronais glutamatérgicos e os dendritos interneuronais 
gabaérgicos e, portanto, informação glutamatérgica defeituosa proveniente do 
interneurônio gabaérgico.
Uma variedade de anomalias genéticas pode interagir e contribuir para a formação 
dessas sinapses glutamatérgicas defeituosas, com receptores NMDA hipofuncionais.
Por isso modelos animais que utilizam o antagonismo dos receptores NMDA 
mimetizam tão bem diferentes sintomas da esquizofrenia. Afinal eles influenciam 
as vias glutamatérgicas que projetam para a ATV. Lembrando que da ATV saem 
duas vias DA: uma que vai para o Nac, a mesolímbica, associada com os sintomas 
positivos da esquizofrenia; e outra para o CPF, a mesocortical, associada com os 
sintomas cognitivos e negativos.
Interação entre os sistemas glutamatérgico, 
dopaminérgico e gabaérgico
Esses sistemas têm uma grande interação no SNC. Já vimos como interagem no CPF, 
mas há um outro sítio de interação: sobre as espinhas dendríticas dos interneurônios 
gabaérgicos localizados no estriado. Lá os receptores NMDA e D2 produzem efeitos 
opostos sobre os interneurônios gabaérgicos. A ativação do NMDA pelo glutamato leva 
à excitação do interneurônio gabaérgico enquanto que a ativação de D2 pela dopamina 
inibe essa célula. Assim, antagonistas gluatamatérgicos e agonistas dopaminérgicos 
levam à inibição do fluxo de saída gabaérgico.
Reparem que nesse cenário, antagonistas D2 são capazes de normalizar o tônus 
gabaérgico, independentemente da origem da desregulação, seja por hipoatividade 
glutamatérgica (considerando que o glutamato via NMDA deveria excitar os 
interneurônios gabaérgicos, a hipoatividade glutamatérgica leva à diminuição da 
atividade gabaérgica) ou por hiperatividade dopaminérgica (a dopamina inibe os 
interneurônios gabaérgicos via D2, assim a hiperatividade dopaminérgica também 
71
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
leva à diminuição da atividade gabaérgica). Em caso de hipoatividade glutamatérgica, 
bloquear o D2 impede que o efeito inibitório seja ainda maior.
Contudo, se considerarmos o CPF, a interação é um pouco diferente. Lá há prevalência 
de receptor D1. Esse receptor, quando ativado, leva à ativação de uma cascata de 
sinalização intracelular, envolvendo o AMPc, que tem efeitos estimulatórios sobre o 
receptor NMDA. Além disso, essa interação leva a um ciclo de retroalimentação positiva, 
pois a ativação do NMDA também está associada a um recrutamento de receptores D1 
para a membrana. Contudo, dependendo das subunidades que compõem o receptor 
NMDA, em alguns casos, principalmente envolvendo a subunidade NR2A, a interação 
entre o D1 e o NMDA leva à diminuição da resposta do receptor NMDA. Assim, a 
depender do efeito predominante, tanto agonistas como antagonistas D1 são capazes 
de produzir efeitos terapêuticos na esquizofrenia.
Tanto em modelos animais (que utilizam antagonistas NMDA) como em pacientes 
esquizofrênicos já foram demonstrados que há diminuição dos níveis de DA no CPF com 
um aumento da expressão de receptores D1. Ao que tudo indica, essa suprarregulação 
dos receptores D1 parece ser uma resposta compensatória aos baixos níveis de DA. 
Esse aumento da expressão de D1 também está associado a prejuízos na memória 
de trabalho. Essa alteração na expressão do D1 somente é encontrada no CPF, e as 
alterações cognitivas da esquizofrenia envolvem outras áreas, então isso, por si só, não 
explica todos os déficits cognitivos desse transtorno mental.
Além do CPF, o tálamo e o lobo temporal também apresentam ativação 
diminuída durante a execução de testes cognitivos por esquizofrênicos. Assim 
como os receptores D1, estudos post-mortem revelaram que há alteração na 
expressão de receptores glutamatérgicos nessas regiões.
Por fim, esses sistemas também interagem por meio de projeções glutamatérgicas 
do CPF com núcleos dopaminérgicos do mesencéfalo, que modulam as atividades 
destes últimos. Essa modulação ocorre por duas vias, uma que estimula e outra 
que inibe os neurônios DA. Essa dupla interação entre excitação e inibição permite 
que o CPF “ajuste” a atividade dopaminérgica. Nesse sentido, os receptores AMPA 
e NMDA desempenham funções diferentes nesse sistema. Através dos receptores 
AMPA, o glutamato promove a regulação tônica (“contínua”) inibitória dos 
neurônios que saem do mesencéfalo para o Nac e uma regulação tônica excitatória 
de neurônios dopaminérgicos que saem da ATV (no mesencéfalo) para o CPF. Por 
outro lado, por meio de receptores NMDA, o glutamato promove respostas fásicas 
(“agudas”) a estímulos que são comportalmentalmente relevantes.
72
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Assim, a perda desses inputs glutamatérgicos do CPF para a ATV pode produzir a 
hiperatividade DA no Nac e a hipoatividade DA no CPF.
Sistema serotoninérgico e a esquizofrenia
A observação de que drogas que diminuem a neurotransmissão serotoninérgica 
provocam alucinações visuais, despersonalização e experiências semelhantes a alguns 
sintomas da esquizofrenia impulsionou a hipótese serotoninérgica. Um exemplo disso 
é o LSD. Ele atua como agonista dos autorreceptores inibitórios (5HT1) presentes no 
neurônio pré-sináptico, reduzindo, assim, a liberação de serotonina (5HT) na fenda 
sináptica. Além disso, ele atua como agonista de receptores 5HT2 nos neurônios pós-
sinápticos e isso também contribui para sua ação como alucinógeno, uma vez que esses 
receptores estão expressos no CPF e Nac.
No entanto, a teoria dopaminérgica ganhou tanta força que essa ideia foi colocada de 
lado e, somente na década de 1980, quando surgiram os antipsicóticos atípicos, ela 
voltou a ganhar espaço. Nesse sentido, já foi demonstrado em modelos animais que 
a administração de ritanserina, um antagonista seletivo de receptores 5HT2, pode 
melhorar sintomas associados aos negativos encontrados na esquizofrenia. Além disso, 
a administração de clozapina, um antipsicótico atípico, reduz a expressão de RNAm do 
receptor 5HT2A no CPF em modelos animais. 
Assim, vemos que há, sim, algum envolvimento do sistema serotoninérgico com 
a esquizofrenia. De fato, o sistema serotoninérgico se relaciona com o sistema 
dopaminérgico, e essa interação se dá de maneira oposta. Por exemplo,a administração 
de drogas psicotogênicas, que reduzem os níveis de serotonina, também causam 
aumento de DA nas vias mesocortical e mesolímbica. Além disso, baixos níveis de 
serotonina estão associados com maior impulsividade e agressividade, e indivíduos 
com essas características comportamentais compartilham semelhanças nas alterações 
estruturais com esquizofrênicos, como o alargamento dos ventrículos e atrofia cortical. 
Dados mais diretos entre o sistema serotoninérgico e a esquizofrenia vêm de estudos 
que mostraram que em esquizofrênicos há redução da expressão do transportador 
pré-sináptico de 5HT no CPF e também do receptor 5HT2A. 
Falaremos mais sobre o sistema serotoninérgico e a esquizofrenia na próxima 
unidade.
73
NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE III
Outros neurotransmissores e a esquizofrenia
Alterações nos receptores nicotínicos colinérgicos (nAChRs) também são 
encontradas em pacientes com esquizofrenia. Avaliações postmortem revelaram 
uma redução da expressão de receptores com subunidades α7 e α4 em 
diferentes regiões cerebrais, como o hipocampo e córtex (PARIKH et al., 2016). 
Estudos utilizando neuroimagem sugerem que esquizofrênicos apresentam 
dessensibilização e turnover alterados do receptor colinérgico nicotínico (nAChR) 
α4β2 nas regiões do córtex, estriado e hipocampo (PARIKH et al., 2016), sendo 
que também já foi demonstrado que a exposição crônica a antipsicóticos em ratos 
afeta a expressão de nAChRs nessas mesmas regiões cerebrais (TERRY et al., 
2003, 2005).
Essa relação é particularmente importante quando consideramos uma comorbidade 
bastante comum: a esquizofrenia e o tabagismo. Isso porque a nicotina, o principal 
componente psicoativo do tabaco, tem como mecanismo de ação primário o 
agonismo de receptores nAChRs. Neurônios DA que saem da ATV e constituem 
as vias mesolímbica e mesocortical expressam nAChRs. Esses receptores são 
ionotrópicos, quando um agonista se liga, seja a acetilcolina (endógeno) ou a nicotina 
(exógeno), promove a entrada de íons positivos, levando à despolarização. Dessa 
forma, a nicotina é capaz de promover aumento da liberação de DA no Nac (sendo 
este o mecanismo pelo qual ela causa a dependência química) e também no CPF. 
Por isso acreditava-se que esquizofrênicos tabagistas usam o cigarro como forma 
de automedicação, para aliviar os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia, 
que não são bem tratados com a medicação antipsicótica.
Já falamos sobre a relação entre a esquizofrenia e a dependência química, 
bem como sobre as teorias que visam explicar essa associação, na Unidade II. 
Atualmente, há uma teoria que vai em sentido oposto ao da automedicação. 
A teoria da vulnerabilidade compartilhada supõe, com base em dados 
epidemiológicos recentes, que muitas vezes o uso precoce de drogas de abuso 
como a maconha e o cigarro, podem antecipar o primeiro evento psicótico.
Outro sistema de neurotransmissão que pode estar envolvido na fisiopatologia 
da esquizofrenia é o de adenosina, que tem ação modulatória sobre os sistemas 
glutamatérgico e dopaminérgico. 
A adenosina é um neurotransmissor inibitório que atua diminuindo a taxa 
de disparo de potenciais de ação no sistema nervoso, além de produzir outros 
efeitos no organismo, como a dilatação dos vasos sanguíneos, redução da 
74
UNIDADE III │ NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
frequência cardíaca, da pressão sanguínea e da temperatura corporal. Muitas 
das ações inibitórias da adenosina podem ser atribuídas à inibição da liberação 
de neurotransmissores excitatórios dependentes de cálcio, sendo esses efeitos 
mediados por receptores acoplados à proteína G, porém a adenosina também 
pode desempenhar ações excitatórias (LOPES et al., 2011). Foram identificados 
quatro subtipos de receptores de adenosina: A1, que são amplamente expressos 
no cérebro, possuindo maior densidade no hipocampo, córtex e cerebelo; A2a, são 
mais prevalentes no estriado e tubérculo olfatório, porém também são expressos 
no córtex, amígdala, hipocampo, tálamo e cerebelo; A2b, são encontrados em 
astrócitos e somente são ativados em altas concentrações de adenosina; A3, 
que majoritariamente são encontrados perifericamente, particularmente em 
mastócitos e testículos. Em relação à esquizofrenia, os receptores A1 e A2A são 
particularmente importantes. 
Durante o desenvolvimento, altos níveis de adenosina têm sido relacionados a 
alterações como o alargamento ventricular e à redução do volume axonal. Sabe-se que 
insultos como hipoxia, convulsões, infecções e traumas podem aumentar os níveis de 
adenosina. Isso pode ser relacionado ao fato de que eventos obstétricos são um fator 
de risco para a esquizofrenia. 
Conforme descrito na revisão feita por Ciruela et al. (2011), um conjunto de publicações 
demonstrou a existência de acoplamentos entre receptores de adenosina e receptores 
dopaminérgicos e glutamatérgicos. Nesse sentido, o receptor A1 forma um dímero com 
o D1 enquanto o A2A forma um dímero com o D2. Nesses casos, em que a interação é 
negativa, a ativação dos receptores de adenosina leva à diminuição da neurotransmissão 
dopaminérgica a partir da interação com seus receptores. Os receptores de adenosina 
podem causar dessensibilização e alterar o tráfego dos receptores DA para a membrana 
do neurônio. 
O A1 e A2A também formam heterodímeros com receptores metabotrópicos de 
glutamato, mGlu1α e mGlu5, respectivamente. No entanto esse acoplamento tem efeitos 
positivos. O receptor mGlu1α parece desempenhar um papel fundamental na prevenção 
da excitotoxicidade do glutamato, enquanto que para mGlu5 uma interação funcional 
sinérgica foi demonstrada em ambos os níveis bioquímicos e comportamentais.
Nesse sentido, já foi demonstrado que tratamentos farmacológicos que aumentam a 
atividade de adenosina têm se mostrado efetivos quanto à redução de sintomas positivos 
em pacientes esquizofrênicos (LARA, et al., 2006).
75
UNIDADE IVPSICOFARMACOLOGIA 
DA ESQUIZOFRENIA
CAPÍTULO 1
Histórico do tratamento da 
esquizofrenia
A história do tratamento está atrelada à “descoberta” da esquizofrenia. Existe uma 
teoria, chamada de teoria da industrialização, que pressupõe que a esquizofrenia é uma 
doença que surgiu devido a um novo patógeno. Com a Revolução Industrial, que ocorreu 
durante os séculos XVIII e XIX, as pessoas passaram a ficar confinadas e em grande 
número nas fábricas, o que teria favorecido a transmissão do tal patógeno, fazendo o 
número de casos crescer. 
Não podemos deixar de lembrar também que até bem pouco tempo antes dos 
psiquiatras, como os que mencionamos aqui, Rush e Kraepelin, além de outros 
tão importantes em sua área, boa parte das doenças mentais estava sob domínio 
religioso ou moral, em vez do âmbito médico, o que pode ter contribuído para que 
os números da doença, antes de 1700 a 1800, fossem menores. Além do fato de que, 
historicamente, registros físicos podem ter se perdido.
Nesse sentido, há uma segunda teoria que acredita que a esquizofrenia está presente 
desde os nossos primórdios enquanto espécie, contudo, apenas por volta dos anos 1800 
é que realmente passou-se a ter condições de diagnosticar tal doença de forma confiável, 
o que fez seu número crescer absurdamente.
Dessa forma, o aumento nos registros de esquizofrenia por volta dos anos 1800 a 1900 
se deve ao advento de formas confiáveis no diagnóstico e ao sub-registro anterior, tanto 
histórico como devido ao fato de que esta doença, como várias outras doenças mentais, 
ainda era tratada com misticismo.
As primeiras formas de “tratamento” que se tem registro envolviam as sangrias, pois 
acreditava-se que era preciso trocar o sangue do paciente. Por volta de meados do século 
XIX, houve um grande movimento iniciado na Europa por nomes como Philippe Pinel e 
76
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
William Tuke conhecido como “Movimento do Tratamento Moral”. Nele, o tratamento 
envolvia a criação de ambientes calmos e relaxantes, às vezes era até referidocomo 
tratamento de ar fresco, com atividades diárias, rotinas bem definidas.
Por volta das décadas de 1920 e 1930, surgiram outros tipos de intervenção. 
A primeira delas foi proposta por Wagner-Jauregg (1917) e surgiu a partir da 
observação de que depois de febres altas em pacientes com desordens psiquiátricas, 
havia remissão dos sintomas. Esse tratamento recebeu o nome de cura pela febre e 
consistia em administrar sangue de pacientes infectados com malária em pacientes 
com transtornos mentais. Os pacientes eram então monitorados, e a febre era 
controlada com quinina, um fármaco usado na época para tratamento da malária. 
De fato, ele identificou melhora nos pacientes com o uso dessa técnica que, inclusive, 
lhe rendeu um Prêmio Nobel. 
Outro tratamento que se difundiu naquela época foi a hidroterapia. Existiam salas 
com diversas banheiras com água em temperaturas diferentes. Acreditava-se que isso 
acalmava os pacientes agitados. Outro tipo de tratamento era o choque de insulina, 
postulado por Manfred Sankel (1927). Os pacientes eram induzidos ao coma por meio 
de choque hipoglicêmico, obtido com a administração de insulina e eram trazidos do 
coma com a administração de açúcar. E por fim as lobotomias frontais, onde partes do 
córtex pré-frontal eram retiradas. 
Algumas das formas citadas são invasivas, inconvenientes, podendo até serem 
consideradas torturas, mas, naquela época, a psiquiatria ainda engatinhava, não havia 
conhecimento disponível, e os estudiosos e médicos da época lidavam com o que havia 
em termos de observação e tentativas.
As coisas realmente começaram a mudar em relação ao tratamento da esquizofrenia e 
também da farmacologia como um todo, quando por acaso, em 1950, o cirurgião francês, 
Henre Laborit, descobriu acidentalmente o primeiro psicofármaco, a clorpromazina.
Laborit era um cirurgião que tinha interesse em novas técnicas cirúrgicas. No entanto, 
nas tentativas de experimentar as novas técnicas, não era incomum que os pacientes 
entrassem em choque. A reação de choque consiste na diminuição da frequência 
cardíaca, diminuição da pressão arterial, diminuição do aporte sanguíneo para as 
extremidades e, em alguns casos, durante a cirurgia, esses pacientes morriam. Por 
isso, Laborit estava muito interessado em desenvolver drogas que combatessem esse 
tipo de reação. 
Em 1949, ele iniciou alguns experimentos com fármacos que pertenciam a uma classe 
(fenotiazinas). Elas possuem propriedades anti-histamínicas e o intuito era utilizá-las 
77
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
na prática anestésica como um agente potencializador e de estabilização autonômica, 
dentre os quais a prometazina mostrou ser o mais eficaz. 
Paul Charpentier e Simone Courvoisier (1950) realizaram, no Laboratório Rhône-
Poulenc – atual Sanofi-Aventis, diversas modificações estruturais na molécula da 
prometazina e testaram a eficácia de vários derivados. Um deles se destacou: a 
clorpromazina, que não se revelou tão eficaz em diminuir a reação de choque, mas, 
curiosamente, deixava os pacientes muito tranquilos e relaxados.
Laborit cogitou que essa droga poderia ser útil em pessoas agitadas, com os sintomas 
da psicose, ou seja, potenciais pacientes com esquizofrenia. Os psiquiatras Jean Delay 
e Pierre Deniker (1952) realizaram os primeiros estudos em indivíduos com doença 
psiquiátrica. Descobriram que, de fato, a administração desta droga diminuía os 
sintomas, tornando os pacientes menos agitados. Esta foi uma descoberta realmente 
entusiasmante, já que naquela época não havia nenhum tipo de tratamento efetivo 
para pessoas com esquizofrenia e outras psicoses. Em 1952, após os bons resultados 
obtidos por Delay e Deniker em pacientes esquizofrênicos, a clorpromazina foi lançada 
inicialmente na França e, em 1954, foi aprovada mundialmente. Desta maneira, 
pequenas modificações estruturais em um anti-histamínico que tinha propriedades 
sedativas como efeito colateral resultaram na descoberta de uma importante classe de 
fármacos, iniciando a psicofarmacoterapia.
Ouro importante fármaco utilizado no tratamento da esquizofrenia é o haloperidol, 
que também foi descoberto ao acaso. Isso ocorreu a partir da tentativa de otimizar 
a atividade analgésica da meperidina. Nesse processo, pesquisadores da Janssen 
Pharmaceuticals – atual Johnson & Johnson, liderados por Paul A. Janssen, obtiveram 
vários compostos análogos que continham em sua estrutura o grupo propiofenona. 
Apesar de apresentarem potência analgésica até 200 vezes maior que à da meperidina, 
eles apresentavam muita similaridade estrutural a outros compostos por outras 
companhias farmacêuticas (Merck e Eli Lilly), e por isso foram deixados de lado. Os 
pesquisadores decidiram substituir o grupo propiofenona pelo grupo butirofenona, 
além de promover modificações pontuais na estrutura que levaram à síntese do 
haloperidol. Nos ensaios clínicos, haloperidol apresentou atividade antipsicótica cerca 
de 50 vezes mais potente que a clorpromazina. Foi lançado na Bélgica, em 1959, e nos 
Estados Unidos em 1969. 
A clorpromazina e o haloperidol são, de modo geral, definidas como antagonistas de 
receptor dopaminérgico do tipo D2. A dopamina somente foi descoberta em 1960. 
Diante do mecanismo de ação dos fármacos antipsicóticos em bloquear a ação da 
dopamina e, assim, promoverem melhora nos sintomas, a teoria dopaminérgica da 
78
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
esquizofrenia foi proposta. Além disso, quanto mais eficazes essas drogas eram em 
bloquear a ação da dopamina, menor era a quantidade da droga que era necessária para 
observar melhora nos sintomas. Da mesma forma, drogas que eram menos eficazes em 
bloquear os receptores de dopamina, doses muito maiores eram necessárias para obter 
os mesmos efeitos que os medicamentos anti-psicóticos mais poderosos. 
Como vimos, outro dado que apoiou a primeira teoria dopaminérgica da esquizofrenia 
foi o uso de anfetaminas. O uso recreativo por longo prazo dessa droga produzia uma 
série de sintomas que em muitos casos era indistinguível da esquizofrenia. Ou seja, 
as pessoas que tomaram anfetaminas por longos períodos de tempo passaram a ter 
delírios e alucinações, isto é, sintomas positivos da esquizofrenia.
Em 1958, a companhia farmacêutica suíça Wander AG (atual Novartis) sintetiza um 
grupo de compostos tricíclicos baseado na estrutura química da imipramina descrito 
como antidepressivos que apresentavam também propriedades neurolépticas. Desses 
estudos surgiu, em 1959, a clozapina. Ela apresentou resultados farmacológicos 
controversos e somente em 1989 foi lançada nos Estados Unidos como o primeiro 
antipsicótico da classe dos atípicos. Embora apresente bons resultados clínicos, 
atualmente ela é utilizada apenas como um fármaco de segunda escolha, devido à 
possibilidade de causar agranulocitose.
Na época surgiu a busca por fármacos que tivessem um mecanismo de ação diferente 
da maioria dos antipsicóticos (isto é, antagonistas dopaminérgicos pós-sináptico - 
D2). Na década de 80, utilizaram a estratégica de estimulação dos autorreceptores 
dopaminérgicos pré-sinápticos. Uma molécula apresentou o perfil de agonista 
dopaminérgico de receptores pré-sinápticos, o que estava sendo buscado, mas também 
agia como antagonista nos receptores pós-sinápticos. Além disso, seu uso em modelos 
animais demonstrou melhora dos sintomas negativos sem causar efeitos extrapiramidais 
(GRADY et al., 2003). Essa molécula foi chamada de aripiprazol.
Anos depois, foi demonstrado que o aripiprazol tem mecanismo diferenciado: ele atua 
também sobre o sistema serotoninérgico. Ele é um agonista parcial dos receptores 
5-HT1A e antagonista 5-HT2A, sendo classificado como um estabilizador do sistema 
dopaminérgico-serotoninérgico. Foi lançado, em 2002, pela farmacêutica Bristol-
Myers-Squibb (MAILMAN, 2007).
No entanto, quando analisamos os tratamentos disponíveis para a esquizofrenia 
vemos uma discrepância em relação ao conhecimento gerado nos últimosanos sobre 
a sua neurobiologia, pois tal conhecimento científico não promoveu um avanço em 
termos de resultados clínicos nos últimos 100 anos. Desde a década de 50, vários 
medicamentos antipsicóticos foram lançados, sem nenhuma inovação radical em 
79
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
termos farmacológicos e, inclusive, clínicos. A grande maioria atua principalmente pela 
modulação de receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos. 
Nesse sentido, os tratamentos com antipsicóticos são muito efetivos sobre os sintomas 
positivos, no entanto, os sintomas negativos e os cognitivos são resistentes ou pouco 
afetados pela medicação. Consequentemente, a busca por novos protótipos é bastante 
intensa, visto que não existe cura para a esquizofrenia e nem todos os pacientes 
conseguem êxito no tratamento. Além disso, é muito importante a conjugação com 
psicoterapias. 
Antes de adentrarmos o estudo dos antipsicóticos típicos e atípicos de forma mais 
detalhada, é importante mencionar que essa classe terapêutica apresenta, possivelmente, 
os mais complexos mecanismos farmacológicos entre qualquer classe de fármacos na 
psicofarmacologia clínica.
80
CAPÍTULO 2
Antipsicóticos Típicos
Os antipsicóticos, também conhecidos como neurolépticos, antiesquizofrênicos ou 
tranquilizantes maiores, são fármacos referentes ao tratamento da esquizofrenia, 
embora sejam utilizados também no tratamento de outras doenças como episódios de 
mania, depressões psicóticas, violência compulsiva e psicoses orgânicas (RANG; DALE, 
2012). 
A “neurolepsia” é uma forma extrema de lentificação ou ausência de movimentos 
motores, bem como indiferença comportamental. Inicialmente, os antipsicóticos 
originais foram descobertos, em grande parte, por sua capacidade de 
produzir esse efeito em animais de laboratório e, por isso, foram chamados de 
“neurolépticos”. Um equivalente da neurolepsia nos seres humanos também é 
causado por esses antipsicóticos típicos e caracteriza-se por retardo psicomotor, 
tranquilização emocional e indiferença afetiva.
Existem duas classes principais: os antipsicóticos típicos ou de primeira geração e os 
atípicos ou de segunda geração. É importante ressaltar que fármacos antipsicóticos 
tratam os sintomas do transtorno, mas não curam a esquizofrenia. Possuem como ação 
principal o efeito sedativo ou tranquilizante. 
São exemplos de antipsicóticos típicos a clorpromazina, haloperidol, flupentixol, 
zuclopentixol, levomepromazina, flufenazina, loxapina, mesoridazina (de segunda linha 
devido a problemas farmacocinéticos), perfenazina, pipotiazina, sulpirida, tiotixeno, 
trifluoperazina, tiorodazina e pimozida (STAHL, 2014). 
Os compostos piperazínicos são geralmente mais potentes e farmacologicamente mais 
seletivos do que os outros. Já o haloperidol apresenta maior potência e menores efeitos 
colaterais autônomos, se destacando entre os típicos. 
Os antipsicóticos típicos têm como mecanismo de ação principal o antagonismo dos 
receptores de dopamina nos sistemas dopaminérgicos (via mesolímbica, mesocortical, 
nigroestriatal e túbero infundibular). Nesse sentido, eles atuam preferencialmente 
sobre D2, contudo podem apresentar afinidade, ainda que menor, pelo D1. 
Além disso, eles atuam sobre uma variedade de receptores de diferentes sistemas 
de neurotransmissores como o de histamina, catecolaminas, acetilcolina e 
81
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
serotonina. Essa ampla atuação inclusive contribuiu para o nome comercial do 
primeiro antipsicótico, a clorpromazina (LargactilR).
Pensando no antagonismo D2, os efeitos terapêuticos dos antipsicóticos típicos na 
esquizofrenia seriam decorrentes de sua ação sobre a via mesolímbica, pois, como 
vimos, os sintomas positivos são associados a um estado hiperdopaminérgico nessa via.
Mas um fármaco não é capaz de distinguir entre o receptor D2 de uma via e o de outra, 
por isso existem muitos efeitos colaterais relacionados ao uso dos antipsicóticos típicos. 
A via nigroestriatal faz parte do sistema nervoso extrapiramidal e controla os 
movimentos motores. Uma boa forma de entender o papel da dopamina nessa via 
com os movimentos é analisando a doença de Parkinson. Nela há uma deficiência 
de dopamina, que provoca rigidez, acinesia/bradicinesia e tremor. Esses distúrbios 
do movimento podem ser mimetizados por fármacos que bloqueiam os receptores 
D2 nessa via, como os antipsicóticos. Por outro lado, a hiperatividade da dopamina 
na via nigroestriatal constitui um dos pilares de vários distúrbios hipercinéticos do 
movimento, como coreia, discinesias e tiques. 
Assim, por bloquear esses receptores na via nigroestriatal, os antipsicóticos causam os 
efeitos adversos motores. Esses efeitos são conhecidos como “efeitos extrapiramidais” 
e recebem esse nome, pois estão associados com vias motoras que não cruzam as 
pirâmides da medula. Tratos motores corticais cruzam a pirâmide medular e comandam 
motoneurônios no lado contralateral, por isso são chamadas de vias piramidais. 
Os efeitos extrapiramidais são transtornos do movimento. Os efeitos extrapiramidais 
mais conhecidos são a discinesia tardia e a distonia aguda. Outros sintomas incluem o 
parkinsonismo, neste caso induzido pela droga, que corresponde à rigidez muscular, 
bradicinesia/acinesia (incapacidade de iniciar o movimento); tremor de repouso 
e instabilidade postural, mais frequente em adultos e idosos; e acatisia que é uma 
incapacidade de se manter imóvel, é como uma agitação, com vontade incontrolável de 
mover-se.
O antagonismo de receptores serotoninérgicos e/ou muscarínicos reduz os 
efeitos extrapiramidais. Antipsicóticos que apresentam esse perfil de ligação 
possuem menos efeitos adversos motores. Veja mais sobre isso na próxima 
Unidade.
A distonia aguda corresponde a movimentos involuntários, incluindo espasmos 
musculares, agitação, olhar fixo para cima, torcicolo e protusão da língua. Geralmente, 
vêm acompanhados de parkinsonismo. Ocorrem nas primeiras semanas de uso do 
82
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
antipsicótico e tendem a diminuir com o tempo e são reversíveis com a interrupção do 
tratamento. Podem ser mais frequentes em crianças.
A discinesia tardia se desenvolve após meses ou anos de uso do medicamento. São 
movimentos involuntários da face, da língua, principalmente, mas também do tronco 
e membros. Pode atingir até 40% dos pacientes que fazem uso dos antipsicóticos de 
primeira geração. Ao contrário da distonia aguda, é incapacitante, irreversível e piora 
com a retirada do tratamento. 
Acredita-se que seja mediada por alterações, por vezes irreversíveis, dos receptores 
D2 da via DA nigroestrital. Especificamente, a hipótese formulada é a de que esses 
receptores se tornam mais sensíveis ou mais expressos. Dessa forma, o bloqueio crônico 
dos receptores D2 nessa via pode resultar em distúrbio de movimento hipercinético, 
conhecido como discinesia tardia induzida por neurolépticos. Na esquizofrenia, a via 
nigroestriatal em pacientes não tratados pode estar relativamente preservada.
Para termos uma ideia, aproximadamente 5% dos pacientes tratados com antipsicóticos 
típicos irão desenvolver discinesia tardia todos os anos e aproximadamente 25% 
desenvolverão dentro de 5 anos. Se considerarmos que a esquizofrenia geralmente 
começa a ser tratada farmacologicamente em torno dos 20 anos de idade e que esse 
tratamento se mantém por toda a vida, as perspectivas não são animadoras.
É importante mencionar que se o bloqueio dos receptores D2 for removido cedo o 
suficiente, a discinesia tardia pode ser reversível. Provavelmente devido a um reajuste 
desses receptores D2. Todavia, após tratamento prolongado, o organismo “perde” 
essa capacidade de se adaptar, e os receptores D2 não podem mais ser reajustados, 
mesmo quando os antipsicóticos são suspensos. Isso resulta em discinesia tardia, que é 
irreversível e continua independentemente da administração ou não de antipsicóticos 
de 1ª geração.Os pacientes que desenvolvem sintomas extrapiramidais no início do tratamento 
podem ter probabilidade duas vezes maior de apresentar discinesia tardia se o 
tratamento com antipsicótico convencional for mantido cronicamente. 
A ação dos antipsicóticos sobre a via tuberoinfundibular tem influência na secreção 
de prolactina. A prolactina é um hormônio produzido e secretado pela adeno-
hipófise. Sua função é estimular a produção de leite pelas glândulas mamárias e o 
aumento das mamas.
A via tuberoinfundibular envolve neurônios dopaminérgicos que saem do núcleo 
arqueado do hipotálamo e se projetam até a eminência medial. Essa região se conecta 
83
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
com a hipófise, onde ocorre a produção e secreção de prolactina. A dopamina liberada 
na eminência medial regula a secreção da prolactina, inibindo a produção e secreção 
desse hormônio.
No estado pós-parto, a atividade desses neurônios dopaminérgicos diminui. 
Assim, os níveis de prolactina podem aumentar durante a amamentação, de modo 
que a lactação possa ocorrer. Se o funcionamento dos neurônios dopaminérgicos 
tuberoinfundibulares for interrompido por lesões ou substâncias, pode ocorrer 
também elevação dos níveis de prolactina. 
Os níveis elevados de prolactina estão associados à galactorreia (secreção da mama), à 
amenorreia (perda da ovulação e dos períodos menstruais) e, possivelmente, a outros 
problemas, como disfunção sexual. 
Assim, o bloqueio dos receptores D2 impede a dopamina de atuar levando à 
hiperprolactinemia, estado de aumento de produção e secreção de prolactina fora 
da gravidez. A hiperprolactinemia causa nas mulheres alteração do ciclo menstrual 
e infertilidade; no homem, provoca impotência sexual (por prejudicar a produção de 
testosterona) e também o aumento das mamas (ginecomastia), por isso encontramos 
esses efeitos adversos com a administração dos antipsicóticos típicos.
Sabemos que por meio dos estudos com modelos animais e de neuroimagem, mais 
recentemente surgiu uma versão mais refinada da hipótese da dopaminérgica.
Essa propõe que, em condições fisiológicas, há um equilíbrio entre a via mesocortical 
e a mesolímbica, no qual a mesocortical exerce um controle sobre a mesolímbica. 
Assim, quando há uma diminuição na atividade do sistema mesocortical, como na 
esquizofrenia, isso gera um desequilíbrio, que promove aumento da atividade no 
sistema mesolímbico.
Assim, a hipótese atual da dopamina argumenta que os sintomas da esquizofrenia 
podem na verdade ser mais bem conceituados em reduções na atividade do sistema 
mesocortical e no aumento na atividade do sistema dopaminérgico mesolímbico.
A diminuição da atividade dopaminérgica no córtex pré-frontal leva aos sintomas 
negativos, como retração social, diminuição da fala, embotamento afetivo, e o aumento 
concomitante da atividade no sistema dopaminérgico mesolímbico leva aos sintomas 
positivos da esquizofrenia, os delírios e alucinações. 
Sabemos também que os próprios antipsicóticos, descobertos antes mesmo da 
dopamina, ajudaram na elaboração da teoria dopaminérgica. A clorpromazina 
e o haloperidol, que apresentaram bons efeitos sobre os sintomas positivos, agem 
84
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
bloqueando os receptores D2. Esse subtipo é mais expresso no sistema dopaminérgico 
mesolímbico e, em menor quantidade, na via mesocortical, ou seja, no CPF.
De fato, esses antipsicóticos possuem efeitos sobre os sintomas positivos e provavelmente 
são resultado do bloqueio dos receptores D2 no sistema mesolímbico. Entretanto, eles 
não estão expressos no córtex pré-frontal, o que corrobora o fato de que esses fármacos 
não apresentam efeitos sobre os sintomas negativos e cognitivos. No CPF, encontramos 
em maior quantidade o receptor D1. No entanto não podemos descartar o fato de que a 
atuação sobre os poucos receptores D2 expressos no CPF podem contribuir para piora 
nos sintomas negativos e cognitivos.
Além disso, os receptores D2 presentes no Nac estão muito relacionados ao reforço 
positivo, a sensação de prazer associada a estímulos recompensadores, prazerosos, 
como comidas, bebidas, sexo, drogas de abuso. O bloqueio desses receptores pela 
medicação antipsicótica pode provocar anedonia, que é a perda da capacidade de 
sentir prazer.
Embora o antagonismo D2 seja o principal mecanismo de ação dos antipsicóticos 
típicos, eles não são seletivos para receptores dopaminérgicos. Eles atuam também 
sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos. 
Veja Tabela 3.
Alguns agentes mais modernos como a amissulprida, sulpirida e remoxiprida 
são seletivos para D2.
Essa atuação em receptores de outros sistemas de neurotransmissão contribui para 
diminuir efeitos adversos do próprio fármaco ou para melhorar sintomas negativos ou 
cognitivos.
Em relação à atuação sobre os receptores serotoninérgicos, os antipsicóticos, tanto 
típicos como atípicos, bloqueiam o 5HT2A. Esse subtipo tem ação inibitória, pois está 
acoplado à proteína Gi/G0, assim, diminui a excitabilidade no soma e a liberação de 
neurotransmissor pelo terminal axonal. 
Esses receptores podem estar expressos em neurônios dopaminérgicos. Por serem 
inibitórios, a ativação deles pela serotonina leva à diminuição da liberação de DA. 
Pensando no contexto da esquizofrenia e da administração de antipsicóticos que são 
antagonistas, D2 e 5HT2A, o bloqueio dos receptores 5HT2A na via nigroestriatal 
contribui para a diminuição dos efeitos adversos extrapiramidais (decorrentes do 
bloqueio D2 nessa via), pois favorece, ou pelo menos não inibe, a liberação de DA.
85
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
O antagonismo do 5HT2A leva a um aumento na liberação de DA. Na via mesocortical, 
isso também tem um efeito benéfico, pois esse bloqueio leva a aumento da liberação de 
DA e glutamato, amenizando a hipoatividade cortical, o que é um ponto positivo, pois 
pode amenizar sintomas negativos e cognitivos.
Já na via mesolímbica, o efeito da combinação do antagonismo D2 e 5HT2A pelos 
antipsicóticos tem um efeito positivo, também contribuindo para diminuição dos 
sintomas positivos.
Alguns fármacos, como a quetiapina, são agonistas 5HT1A. Esse subtipo é 
amplamente expresso no CPF, estando presente nos terminais pré-sinápticos, como 
vimos anteriormente. Dessa forma, por meio desse mecanismo de ação, a quetiapina 
reduz a liberação de 5HT no CPF, contribuindo para a melhora nos sintomas 
cognitivos e negativos, uma vez que a 5HT, por meio dos receptores 5HT2A, atua 
inibindo a liberação de DA.
No estriado, existe ainda a interação do sistema dopaminérgico com o colinérgico. 
Lá, os neurônios dopaminérgicos se comunicam com neurônios colinérgicos, que 
expressam D2 e também receptores muscarínicos. Assim, por meio do D2, a DA é 
capaz de reduzir a atividade do neurônio colinérgico, enquanto que a ativação do 
receptor muscarínico leva à excitação dessa célula. 
O equilíbrio entre a ativação DA e colinérgica no interneurônio colinérgico 
(promovendo um equilíbrio entre a excitação e a inibição deste) é importante para a 
regulação da atividade DA no estriado. 
Quando usamos um antipsicótico que atua bloqueando D2, vemos que esse equilíbrio 
é perdido, pois o antagonismo de D2 leva a um aumento da liberação de acetilcolina 
pelo interneurônio colinérgico. O aumento de acetilcolina na via nigroestriatal pode 
contribuir para os efeitos extrapiramidais.
Assim, o fármaco que possuir afinidade também pelo receptor muscarínico (M1), 
sendo capaz de inativá-lo, reestabelece o equilíbrio da ativação do interneurônio 
colinérgico, reduzindo os efeitos extrapiramidais do antipsicótico em questão. Contudo 
o antagonismo de receptores muscarínicos provoca efeitos colaterais, principalmente 
periféricos, como constipação, boca seca, retenção urinária e embaçamento visual. 
A clorpromazina tem afinidade por receptor muscarínico; e o haloperidol, não. Nesse 
sentido, temos menos efeitos extrapiramidaiscom a clorpromazina do que com o 
haloperidol, mas a clorpromazina produz os efeitos anticolinérgicos.
86
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Por bloquearem receptores de histamina do tipo H1, os antipsicóticos produzem 
sedação e sonolência. Embora o antagonismo de H1 não contribua para a ação 
antipsicótica, seus efeitos podem ser considerados positivos, principalmente em 
casos de agitação.
A ação sobre receptores noradrenérgicos (α1) leva a um efeito adverso chamado de 
hipotensão ortostática, que se refere a uma diminuição brusca da pressão arterial 
quando o indivíduo se levanta, por isso é chamada também de hipotensão postural.
Em relação aos efeitos adversos, uma característica que os antipsicóticos compartilham 
é o aumento de massa corporal. Esse efeito é decorrente da ação dos fármacos sobre 
os receptores histaminérgicos, serotoninérgicos e muscarínicos.
Os antipsicótipicos típicos mais antigos, como a clorpromazina, causam icterícia. 
Geralmente, ela é leve e desaparece com a suspensão do uso do fármaco e substituição 
por outro que tenha perfil químico diferente. A icterícia é a alteração da pigmentação 
da pele para amarelo ou verde, causada por níveis elevados de bilirrubina no sangue.
Antipsicóticos podem causar leucopenia e agranulocitose. A leucopenia é a redução 
dos leucócitos, os glóbulos brancos do sangue, que fazem parte do sistema imune do 
organismo. A agranulocitose é uma forma grave e aguda de leucopenia. Embora sejam 
raras (1 em cada 10.000), com a clozapina esse índice é maior (1 a 2% dos pacientes 
tratados com clozapina). Elas são potencialmente fatais e ocorrem logo nas primeiras 
semanas de tratamento, por isso o uso de clozapina tem ser feito com monitoração 
contínua da contagem de células do sangue. Esse efeito é reversível com a interrupção 
do tratamento. Esse efeito parece estar ausente na olanzapina.
Reações na pele (urticárias) são comuns com o uso de antipsicóticos e geralmente são 
graves. Além disso, pode ocorrer hipersensibilidade à luz ultravioleta.
Por fim, pode ocorrer, de forma rara, a síndrome maligna dos antipsicóticos. É 
semelhante á hipertermia maligna que ocorre com anestésicos. Ocorre rigidez muscular 
acompanhada de aumento da temperatura corporal e confusão mental. De modo geral, 
é reversível, mas pode, sim, levar à morte em 10 a 20% dos casos.
87
CAPÍTULO 3
Antipsicóticos atípicos
Até aqui você deve ter percebido que o uso dos antipsicóticos típicos representa um 
dilema. Afinal, embora não haja dúvidas sobre os efeitos benéficos dessa classe sobre os 
sintomas positivos, o bloqueio dos receptores D2 gera muitos efeitos adversos graves.
O ideal seria ter um fármaco que aumentasse a dopamina na via dopaminérgica 
mesocortical, que além de tratar os sintomas negativos e cognitivos, diminuiria a 
atividade na via mesolímbica, sem alterar o tônus dopaminérgico nas vias nigroestriatal 
e tuberoinfundibular para evitar os efeitos colaterais. É aí que entram os antipsicóticos 
antípicos.
O termo “atípico” é muito utilizado, mas não há uma definição. De maneira geral, 
refere-se a fármacos que apresentam perfil farmacológico diferente dos compostos 
de primeira geração – eles apresentam menor afinidade pelo receptor D2. 
Farmacologicamente, eles podem ser definidos como antagonistas da serotonina-
dopamina, com antagonismo simultâneo dos receptores de serotonina 5HT2A que 
acompanham o antagonismo de D2. 
A distinção entre típico e atípico depende: 
 » Do perfil de receptor ao qual o fármaco se liga e/ou grau de afinidade; 
 » Da incidência de efeitos colaterais extrapiramidais; 
 » Da eficácia em pacientes resistentes; e 
 » Da eficácia sobre outros sintomas, além dos positivos.
Em consequência, produzem em menor escala os efeitos adversos motores 
(extrapiramidais e hiperprolactinemia) e atuam também sobre os sintomas negativos 
e cognitivos e não somente sobre os positivos, como os típicos. Entretanto são de alto 
custo.
Existem várias teorias que tentam explicar o desenvolvimento da discinesia 
tardia com o uso de antipsicóticos. Uma delas propõe que o uso continuado 
do antipsicótico levaria a um aumento gradual da expressão de receptores D2 
no estriado. Outra possibilidade é que o bloqueio crônico do D2 leva à ação 
excitotóxica do glutamato. 
88
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
Antipsicóticos atípicos, como a olanzapina, clozapina e sertindol, dissociam-
se rapidamente do receptor D2 e causam menos efeitos extrapiramidais. 
Isso acontece porque como o fármaco se desliga rapidamente do receptor 
a dopamina endógena, ainda que por breves momentos, é capaz de ativar o 
receptor.
Nesse sentido, o uso de agonistas parciais, como o aripiprazol, causaria uma 
diminuição da hiperatividade dopaminérgica mesolímbica, pois competiria 
com o agonista total endógeno. Ao mesmo tempo, não levaria aos efeitos 
extrapiramidais, consequentes do bloqueio do D2 na via nigroestriatal, pois 
haveria ativação do receptor, ainda que em menor intensidade que a decorrente 
da ativação pela dopamina.
Os antipsicóticos atípicos incluem: clozapina, risperidona, olanzapina, ziprazidona, 
quetiapina, amisulprida, sertindol, zotepina e o aripiprazol. Além de outros 
exemplos, essa lista é bastante extensa. Contudo fármacos antigos, como a sulpirida 
e a tioridazina, também podem ser consideradas atípicas.
A clozapina foi o primeiro antipsicótico atípico. Como vimos, ela foi descoberta na 
década de 1950, mas ela foi “redescoberta” na década de 1980, quando foi utilizada 
em um grande ensaio clínico randomizado. Nesse estudo, foram avaliados pacientes 
com antipsicóticos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber 
clorpromazina por seis semanas ou esse fármaco “novo” – a clozapina. 
Foi observado que 30% desses pacientes resistentes realmente mostraram melhora 
significativa em seus sintomas com a clozapina, o que contrastou com 4% obtidos no 
grupo clorpromazina. 
Esse estudo foi importante, pois mostrou que havia um fármaco que poderia ser usado 
em pacientes resistentes. Além disso, descobriu-se que clozapina não apresentava 
uma afinidade tão alta pelos receptores D2, tendo seus efeitos associados à ação 
em outros receptores. Isso impulsionou o desenvolvimento de outros fármacos, 
surgindo uma variedade de antipsicóticos atípicos. 
Para compreender os antipsicóticos atípicos, é essencial conhecer a farmacologia dos 
receptores 5HT2A, bem como os efeitos biológicos relacionados a eles. 
Como vimos, eles são pós-sinápticos e estão localizados em muitas regiões do cérebro. 
Nos neurônios piramidais corticais, eles são excitatórios e, por isso podem potencializar 
a liberação de glutamato no tronco encefálico, isto é, a serotonina liberada no CPF pode 
excitar neurônios glutamatérgicos dessa região.
89
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
Já sabemos que o neurônio glutamatérgico pode atuar regulando a liberação da 
dopamina no estriado, inibindo-a (lembrem-se dos interneurônios gabaérgicos – o 
neurônio glutamatérgico sendo estimulado pela 5HT via 5HT2A vai levar à ativação 
dos interneurônios gabaérgicos). Dessa forma, por meio do glutamato, os receptores 
serotoninérgicos 5HT2A podem também regular a liberação de dopamina nas vias 
dopaminérgicas, especialmente as mesolímbica e mesocortical.
Assim, o antagonismo de 5HT2A dos neurônios piramidais corticais por um antipsicótico 
atípico interfere na ação da serotonina, agindo como um freio contra a liberação de 
dopamina. Isto fará com que os sintomas positivos da esquizofrenia sejam reduzidos. 
Os receptores 5HT2A também se relacionam com a via nigroestriatal e, portanto, com 
os efeitos extrapiramidais. Os núcleos da rafe projetam neurônios serotoninérgicos para 
a substância negra. Lá a serotonina, por meio do receptor 5HT2A, regula a liberação 
de dopamina pelos neurônios dopaminérgicos que partem da substância negra para o 
estriado. Essa conexão pode ser direta, entre o neurônio serotoninérgico e oneurônio 
dopaminérgico, ou indireta, por meio de um interneurônio gabaérgico. A estimulação 
dos receptores 5HT2A dos neurônios da substância negra bloqueia a liberação de 
dopamina no estriado. Logo o antagonismo desses receptores por um antipsicótico 
atípico estimula a liberação de dopamina no estriado, o que reduz a incidência de 
sintomas extrapiramidais.
Vejam que os antipsicóticos atípicos agem como antagonistas D2 e 5HT2A. 
Pensando no antagonismo D2, se esta fosse a única ação do fármaco, ocorreriam 
sintomas extrapiramidais. Entretanto, devido à ação de antagonista 5HT2A, esses 
efeitos não ocorrem ou ocorrem em grau reduzido.
A serotonina pode atuar também sobre o receptor 5HT1A, o autorreceptor pré-
sináptico que tem ação inibitória. Assim, a ativação deste receptor pode levar 
à desativação da via serotoninérgica dos núcleos da rafe para o estriado. Dessa 
forma, a serotonina não é liberada por esses neurônios e não atuará, entã,o nos 
receptores 5HT2A dos neurônios nigroestriatais, o que levaria à liberação de 
dopamina no estriado. 
Assim, a estimulação dos receptores 5HT1A pré-sinápticos reduz os sintomas 
extrapiramidais. Alguns antipsicóticos atípicos, mas nem todos, apresentam 
propriedades potentes de agonismo parcial de 5HT1A, como o aripiprazol 
Diversos fármacos com ações antidepressivas exercem ação sobre os receptores 
5HT1A, como a buspirona. 
90
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
O mecanismo pelo qual o antagonismo parcial de 5HT1A exerce eficácia 
antidepressiva não é conhecido. Contudo parece estar ligado à liberação de 
dopamina e de noradrenalina no córtex pré-frontal ou à potencialização dos 
níveis de serotonina na presença de um inibidor da recaptação de serotonina.
Os agonistas parciais provocam mais impulsos dos receptores do que os 
antagonistas silenciosos, porém menos do que os agonistas completos. Assim, 
são possíveis muitos que graus de agonismo parcial entre esses dois extremos. 
Os agonistas completos, os antagonistas e os agonistas parciais podem causar 
diferentes mudanças na conformação do receptor.
Todos os antipsicóticos atípicos têm como risco associado ao seu uso o ganho de peso 
e risco de obesidade, dislipidemia, diabetes, doença cardiovascular acelerada, o que 
pode levar à morte prematura. O risco de síndrome metabólica é alto com a clozapina 
e olanzapina; é moderado com a risperidona, paliperidona, quetiapina, iloperidona; e 
baixo com ziprasidona, aripiprazol, lurasidona, iloperidona.
Os mecanismos farmacológicos dos fatores envolvidos na indução da síndrome 
metabólica estão apenas começando a ser elucidados. Sabe-se que começa pelo aumento 
do apetite e pelo ganho de peso e evolui para a obesidade, a resistência à insulina e 
à dislipidemia, com elevação dos níveis de triglicerídios em jejum. Finalmente, a 
hiperinsulinemia evolui para a insuficiência das células β pancreáticas até o diabetes. 
Uma vez estabelecido o diabetes, o risco de eventos cardiovasculares aumenta ainda 
mais, assim como o risco de morte prematura.
Agora vamos abordar algumas particularidades de alguns antipsicóticos atípicos.
Clozapina
É um antagonista dos receptores 5HT2A e D2, considerada o primeiro dos atípicos. 
Caracteriza-se por apresentar um dos mais complexos perfis farmacológicos e por não 
provocar discinesia tardia nem elevação da prolactina. 
É importante mencionar que a clozapina é o único antipsicótico atípico 
reconhecidamente efetivo para casos de resistência a outros antipsicóticos. Por 
isso, é considerada como “padrão-ouro” para a sua eficácia na esquizofrenia e 
destaca-se no tratamento da agressão e da violência em pacientes psicóticos. 
Além disso, é o único antipsicótico documentado como capaz de reduzir o risco de 
suicídio na esquizofrenia e de diminuir a gravidade da discinesia tardia em alguns 
pacientes com esse problema, particularmente com tratamento prolongado. 
91
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
Contudo sempre há o outro lado da moeda... A clozapina também é o antipsicótico 
associado ao maior risco de desenvolver uma complicação possivelmente fatal, a 
agranulocitose, sendo o mecanismo envolvido nessa ação desconhecido. Por esse 
motivo, é necessário monitorar o hemograma desses pacientes enquanto estiverem 
sendo tratados com clozapina. A clozapina também apresenta maior risco de convulsões, 
particularmente em doses altas. 
Assim, a clozapina pode apresentar a maior eficácia, mas também é a que tem mais 
efeitos colaterais entre os antipsicóticos atípicos. Devido aos riscos desses efeitos 
colaterais, não se considera a clozapina como tratamento de primeira linha, apenas nos 
casos de resistência. 
Olanzapina
Apesar de apresentar estrutura química e mecanismo de ação (antagonista 
dos receptores 5HT2A e D2) relacionados com a clozapina, a olanzapina é 
mais potente e apresenta várias características farmacológicas e clínicas que a 
diferenciam da clozapina. 
Não causa sintomas extrapiramidais, mesmo em altas doses. Pode ser um pouco mais 
sedativa em alguns pacientes, pois apresenta propriedades antagonistas nos receptores 
muscarínicos M1, histamínicos H1 e α1-adrenérgicos. 
Não costuma elevar os níveis de prolactina com tratamento prolongado, mas 
está consistentemente associada a ganho de peso, provavelmente por atuar 
como anti-histamínica e antagonistas de 5HT2C. Por isso, apresenta graves 
riscos cardiometabólicos.
A olanzapina melhora o humor não apenas na esquizofrenia, mas também 
no transtorno bipolar e na depressão resistente ao tratamento, em especial 
quando associada a antidepressivos, como a fluoxetina. Talvez as propriedades 
antagonistas de 5HT2C, com as propriedades antagonistas mais fracas de 5HT7 e 
α2 da olanzapina, principalmente quando associadas às propriedades antagonistas 
de 5HT2C do antidepressivo fluoxetina, expliquem alguns aspectos da aparente 
eficácia da olanzapina nos sintomas afetivos.
Quetiapina
A quetiapina também apresenta uma estrutura química relacionada com a clozapina, 
mas ela é interessante, pois seu efeito é dose-dependente, isto é, suas propriedades 
92
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
farmacológicas dependem da doses e também diferem de acordo com as formulações. 
Além disso, a quetiapina possui metabólito ativo, a norquetiapina, que exibe propriedades 
farmacológicas únicas, destacando-se a inibição do transportador de noradrenalina 
(NAT), mas também antagonismo de 5HT7, 5HT2C e α2 e ações agonistas parciais 
de 5HT1A. Todos eles podem contribuir para o perfil clínico global da quetiapina, em 
especial seus efeitos antidepressivos efetivos. 
A quetiapina está disponível em 2 tipos de formulações: a de liberação imediata (LI) e a 
de liberação prolongada (LP). A formulação LI tem início relativamente rápido, contudo, 
seu efeito é de curta duração de ação. De modo geral a medicação é administrada à 
noite e isso é interessante, pois a quetiapina é mais sedativa no pico de sua liberação, 
devido, em grande parte, às suas propriedades anti-histamínicas. O que a um hipnótico 
ideal, mas não um antipsicótico ideal. Já a formulação LP é ideal como antipsicótico, 
apresentando menos sedação no pico da dose e com duração de ação que se estende por 
todo o dia.
A quetiapina tem ação antipsicótica em altas doses (800 mg), idealmente na 
formulação LP. Em doses intermediárias, ela tem ação antidepressiva (300 mg), 
também idealmente na formulação LP. Já em baixas doses, ela age como sedativo 
hipnótico (50 mg), idealmente na formulação LI. 
As doses mais baixas atuam nos receptores que exibem maior afinidade pela quetiapina, 
particularmente as propriedades anti-histamínicas H1. Com a formulação LI, quase 
todos os receptores H1 são bloqueados dentro de poucos minutos após sua administração 
oral. Além disso, com esse tipo de formulação, a ocupação dos receptores H1 diminui 
rapidamente, o que diminui a probabilidade de um efeito de ressaca. Vale ressaltar que 
essas doses não estão aprovadas para usocomo hipnótico, podendo esta ser uma opção 
cara, com riscos metabólicos. 
As doses intermediárias foram uma surpresa. Embora tenha sido desenvolvida como 
antipsicótico, foi observado que a quetiapina exercia efeitos antidepressivos em 
pacientes com depressão bipolar e unipolar, além de ajudá-los no sono. Os efeitos 
antidepressivos são mais consistentes quando comparados a qualquer agente na 
depressão bipolar, contudo isso não fazia sentido, quando se analisava o mecanismo de 
ação da quetiapina. 
Descobriu-se, então, que seu metabólito ativo possui propriedades de bloqueio da 
recaptação de noradrenalina e antagonista de 5HT2C, muito maiores que as da própria 
quetiapina. Esses dois mecanismos podem, individualmente, aumentar a liberação 
tanto de dopamina quanto de noradrenalina. 
93
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
Além disso, a quetiapina tem propriedades de agonista parcial de 5HT1A, e antagonista 
de 5HT7, α2 e 5HT1B/D, também teoricamente ligadas a ações antidepressivas. 
Embora ambas as formulações pareçam ter eficácia antidepressiva, a formulação LP 
apresenta ocupação mais consistente dos receptores 5HT2C e dos transportadores 
de noradrenalina ao longo do dia, bem como de outros receptores-chave. Por esse 
motivo, pode constituir, teoricamente, a formulação preferida para o tratamento da 
depressão. A quetiapina foi aprovada tanto para a depressão bipolar quanto como 
agente potencializador dos ISRS/IRSN na depressão unipolar que não responde 
suficientemente à monoterapia com esses fármacos. 
Doses maiores saturam totalmente ambos os receptores de histamina H1 e 5HT2A 
em ambas as formulações, no entanto a ocupação mais consistente dos receptores D2 
acima de 60% ocorre com a formulação LP. 
Praticamente não provoca nenhum sintoma extrapiramidal em qualquer dose, 
nem elevação da prolactina. Pode causar ganho de peso, particularmente quando 
administrada em doses moderadas a altas, devido ao bloqueio de H1. 
Risperidona
Apresenta estrutura química e perfil farmacológico diferentes dos antipsicíticos 
terminados em “pina”, como os vistos até aqui. Ela é atípica em doses baixas, contudo, 
em doses altas, pode se tornar mais típica, podendo ocorrer sintoma extrapiramidal. 
Pode ser usada também no transtorno depressivo bipolar além de outras condições 
como para o tratamento da irritabilidade associada ao transtorno autístico em crianças 
e adolescentes. Apesar de produzir pouco os sintomas extrapiramidais, mesmo em 
doses baixas causa elevação dos níveis de prolactina. A risperidona apresenta risco 
moderado de ganho de peso e dislipidemia. 
Aripiprazol
Age como um agonista parcial do receptor de dopamina D2, sendo esse um importante 
diferencial farmacológico. Por isso, embora não atue como antagonista 5HT2A e 
D2, produz pouco ou nenhum efeito extrapiramidal e hiperprolactinemia. Também 
exerce ações agonistas parciais de 5HT1A, que são mais potentes do que suas ações 
de antagonismo de 5HT2A, porém menos potentes que sua afinidade de ligação ao 
receptor D2. Essa propriedade contribui para suas propriedades clínicas antipsicóticas, 
conforme já discutido.
94
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
É efetivo no tratamento da esquizofrenia e da mania e também foi aprovado para uso 
em vários grupos de crianças e adolescentes, como aqueles com esquizofrenia, mania 
aguda/mania mista e irritabilidade relacionada com o autismo. Não tem propriedades 
associadas à sedação, bem como pouca ou nenhuma propensão a causar ganho de peso. 
O aripiprazol foi aprovado como antidepressivo para potencializar os ISRS/IRSN no 
tratamento do transtorno depressivo maior resistente ao tratamento. Além disso, 
embora não tenha sido especificamente aprovado, é também usado com frequência 
na depressão bipolar. Suas potentes propriedades de agonista parcial de 5HT1A e de 
antagonista de 5HT7 oferecem explicações para as ações antidepressivas.
Amissulprida
A amissulprida foi desenvolvida e empregada antes do reconhecimento completo do 
conceito de agonismo parcial dopaminérgico. Nesse sentido, acredita-se que ela não 
apenas seja um antipsicótico atípico, mas também tenha essas propriedades clínicas 
por ser um agonista parcial, com atividade muito próxima de agonista total. Apesar de 
causar poucos sintomas extrapiramidais ou hiperprolactinemia, e também de poder 
atuar sobre os sintomas negativos, não tem afinidade apreciável pelos receptores 
5HT2A ou 5HT1A. Todavia atua como antagonista dos receptores 5HT7. 
Sulpirida
A sulpirida é um composto mais antigo, relacionado, estruturalmente, com a 
amissulprida, que foi desenvolvida como antipsicótico típico. Apesar de produzir 
sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia, pode ter eficácia nos sintomas negativos 
da esquizofrenia. 
A risperidona é um dos fármacos mais estudados. A olanzapina, quetiapina, 
amisulprida, ziprasidona e o aripiprazol têm indicações semelhantes às da risperidona, 
no entanto, seus altos custos limitam seus usos. 
95
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
Tabela 3. Características dos fármacos antipsicóticos.
OBS
Fármaco D1 D2 alfa 1 H1 mACh 5HT2A Sedação EEP Outros
Efeitos Colaterais/AdversosAfinidade pelos receptores
+ +++ +++ ++ + ++ +++ Aum de prolactina (Ginecomastia)
Hipotermia
Efeitos anticolinérgicos
Reações de hiperessensibilidade
Icterícia obstrutiva
+ +++ ++ - - + - +++ Como a clorpromazina, sem a icterícia
Menor freq de efeitos anticolinérgicos
++ +++ +++ - + + Aum de prolactina (Ginecomastia)
Agitação
Sulpirida - ++ - - - - + ++ Aum de prolactina (Ginecomastia) Mecanismo de ação é dose-dependente
Clo
rp
ro
ma zin
a
Haloperidol
Flupentixol
+ + ++ ++ ++ ++ ++ - Risc o de agranuloc itose (aprox. 1%) Usada em pac ientes resistentes
monitorizaç ão sanguínea c onstante
Crises c onvulsivas
Sal ivaç ão
Efeitos antic ol inérgic os
Ganho de peso
+ ++ ++ ++ - +++ ++ ++ Ganho de peso Age em D4
Hipotensão
Risco maior de EEP com altas doses
+ ++ ++ + - +++ + Arritmias ventriculares
Ganho de peso
Congestão nasal
- + ++ + + + ++ - Taquicardia Agonista parcial 5HT1A
Agitação
Boca seca
Constipação
Ganho de peso
- +++ + + - ++ + - É um agonista parcial
Agonista parcial 5HT1A
+ ++ ++ ++ - ++ + Ganho de peso
Hipotensão
Arritmias cardíacas
+ ++ ++ + - +++ - + Cansaço
Náusea
Ziprasidona
Clo
za
pina
Ripseridona
Sertindol
Quetiapina
Aripiprazol
Zotepina
Fonte: Adaptado de Rang e Dale (2012) pela autora.
A tendência clínica é de prescrição das drogas mais potentes, embora os efeitos 
sedativos e autônomos dessas drogas sejam menos evidentes, elas apresentam mais 
tendência aos efeitos extrapiramidais agudos.
Segundo a Portaria n° 364 (2013), um protocolo com diretrizes para o tratamento da 
esquizofrenia no Brasil, qualquer antipsicótico, exceto a clozapina, pode ser escolhido 
para o tratamento da esquizofrenia, sem qualquer ordem de preferência. Mas existem 
critérios:
 » Os tratamentos devem ser feitos com um medicamento de cada vez 
(monoterapia), de acordo com o perfil de segurança e a tolerabilidade do 
paciente;
 » Em caso de falha terapêutica (definida como o uso de quaisquer desses 
fármacos, por pelo menos seis semanas, nas doses adequadas, sem 
melhora de pelo menos 30% na escala de Avaliação Psiquiátrica Breve 
(British Psychiatric Rating Scale – BPRS), uma segunda tentativa com 
algum outro antipsicótico deverá ser feita;
96
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
 » A utilização deve ser considerada apenas em situações clínicas nas quais 
existem evidências da sua eficácia.
Clinicamente observamos que cada paciente responde melhor ou pior a um 
fármaco e o que é efetivo para um indivíduo não necessariamente é efetivo para 
outro. Isso acontece por dois motivos: 
 » Cada fármaco tem um perfil diferente de interação com os receptores – a 
combinação de ligação aos receptores difere muito entre os antipsicóticos 
(típicos e atípicos), além do fato de apresentarem afinidades diferentes 
para um mesmo receptor.Por exemplo, a clorpromazina se liga aos 
receptores dos 5 istemas de neurotransmissão, enquanto que o haloperidol 
não se liga a receptores muscarínicos e histaminérgicos. Isso faz com que 
esses fármacos pertencentes à classe dos típicos tenham efeitos bastante 
diferentes;
 » Além disso, o equilíbrio entre os sintomas de cada um dos 3 tipos 
presentes na esquizofrenia varia bastante de paciente para paciente e 
isso influencia a eficácia dos antipsicóticos, pois cada paciente tem uma 
necessidade diferente.
Dessa forma, os critérios de preferência da prescrição dos antipsicóticos devem ser 
bem avaliados e respeitados, uma vez em que cada um dos fármacos apresenta eficácia 
diferenciada. Outros critérios deverão ser levados em consideração como preferência 
do paciente, grau de adesão e intolerância aos efeitos colaterais.
O surgimento da clozapina levou a questões sobre qual dos tipos de antipsicóticos pode 
ser mais eficaz. Os antipsicóticos de segunda geração, os atípicos, são mais eficazes? 
Nesse sentido, não há evidência conclusiva de vantagem dos atípicos. Uma metanálise 
(LEUCHT et al., 2009) mostrou que apenas a amilsuprida, clozapina, olanzapina e 
risperidona são melhores do que os típicos de modo geral. Nesse trabalho, foi observado 
que os outros atípicos não superam os típicos, nem mesmo sobre os sintomas negativos 
e cognitivos.
Nesse sentido, os típicos e atípicos tratam muito bem os sintomas positivos, no entanto, 
mesmo os antipsicóticos atípicos apresentam pouca eficácia sobre os sintomas negativos 
e cognitivos, sendo o tratamento desses sintomas um grande desafio ainda.
Os antipsicóticos são indicados primariamente para tratamento da esquizofrenia, mas 
podem ser usados também no tratamento do transtorno depressivo unipolar, quando 
há sintomas psicóticos; no transtorno depressivo bipolar, por terem efeitos positivos 
97
PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE IV
sobre a mania ou em casos de sintomas psicóticos; podem ter efeitos antidepressivos 
(sulpirida), além de serem utilizados em emergências comportamentais agudas 
(clorpromazina, haloperidol, olanzapina, risperidona), soluço intratável e tiques 
motores. 
Em relação à esquizofrenia, os antipsicóticos têm um alto impacto na redução de 
hospitalização, mas não podemos deixar de ressaltar que nos últimos anos houve uma 
grande mudança, para melhor, na postura dos profissionais de saúde, o que também 
contribui para uma melhor qualidade de vida desses pacientes.
Outro grande desafio da terapia farmacológica atualmente são os pacientes resistentes. 
Não se sabe ao certo o motivo da resistência à terapia tradicional e porque a clozapina é 
eficiente nesses casos, mas acredita-se que esteja relacionado a polimorfismos genéticos 
nos receptores serotoninérgicos e dopaminérgicos.
Têm sido investigados diversos novos alvos farmacológicos para tratamento da 
esquizofrenia. Agonistas de receptores glutamatérgicos metabotrópicos do tipo II 
(mGluR2 e mGluR3) já se mostraram eficazes sobre os sintomas positivos. Agonistas de 
receptor mGluR5 melhoraram sintomas positivos, negativos e cognitivos, o que levantou 
a hipótese da utilização de moduladores alostéricos de receptores glutamatérgicos, a 
fim de aumentar a ação do glutamato endógeno.
Além disso, estudos com esquizofrênicos fumantes apontaram um papel importante 
dos receptores colinérgicos nicotínicos do subtipo α7 sobre os sintomas cognitivos, o 
que tem feito com que moléculas agonistas desse receptor venham sendo estudadas 
para tratamento da esquizofrenia.
A estimulação dos receptores 5HT2C é uma abordagem experimental para um novo 
antipsicótico. Os receptores 5HT2C são pós-sinápticos e regulam a liberação tanto 
de dopamina quanto de noradrenalina. Esse mecanismo parece suprimir a liberação 
de dopamina com maior intensidade na via mesolímbica do que na via nigroestriatal. 
Também é uma abordagem experimental no tratamento da obesidade, visto que 
resulta em perda de peso em estudos tanto pré-clínicos quanto clínicos. Vale ressaltar 
que alguns antipsicóticos atípicos têm propriedades antagonistas de 5HT2C potentes, 
particularmente os antipsicóticos “pina”, como aqueles com ação antidepressiva 
conhecida, como a quetiapina e a olanzapina. 
Os receptores 5HT6 também são pós-sinápticos e podem constituir reguladores 
essenciais da liberação de acetilcolina e dos processos cognitivos. O bloqueio desse 
receptor melhora a aprendizagem e a memória em modelos animais. Os antagonistas 
dos receptores 5HT6 foram propostos como novos agentes pró-cognitivos para os 
98
UNIDADE IV │ PSICOFARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA
sintomas cognitivos da esquizofrenia, quando acrescentados a um antipsicótico 
atípico. Alguns antipsicóticos atípicos são potentes antagonistas dos receptores 5HT6 
(clozapina, olanzapina, asenapina) com relação à ligação aos receptores D2, enquanto 
outros apresentam ligação moderada ou fraca aos receptores 5HT6 em comparação 
com os receptores D2 (quetiapina, ziprasidona, iloperidona, aripiprazol, brexpiprazol). 
Todavia, ainda não foi esclarecido como essa ação contribui para qualquer de seus 
perfis clínicos.
Embora este curso seja dedicado à psicofarmacologia, é cada vez mais evidente 
que as psicoterapias podem ser combinadas com antipsicóticos para alavancar a 
eficiência desses agentes. A psicoterapia cognitivo-comportamental juntamente com 
os antipsicóticos podem aumentar a capacidade de cognição do paciente, utilizando 
exercícios mentais e auto-observação, colaborando para torná-lo capaz de lidar melhor 
com os sintomas positivos residuais, o que aumenta a probabilidade de ter uma vida 
independente.
O apoio familiar e externo é de importância fundamental para promover interações 
sociais positivas, que, por sua vez, podem ajudar a manter os delírios sob controle. Esse 
apoio é essencial para a adesão aos antipsicóticos e também ajuda no reconhecimento 
dos primeiros sinais de recidiva ou efeitos colaterais. 
99
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REFERÊNCIAS
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Sites
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good-puss
https://illustrationchronicles.com/Cute-Cats-and-Psychedelia-The-Tragic-Life-of-
Louis-Wain.
https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Seresvivos/Ciencias/biogenoma.php;
http://lamoreabio2.blogspot.com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html;
http://mestregenoma.com/genomica-genetica-diferenca/cromatina
https://www.davidbrassrarebooks.com/pages/books/01144/louis-wain-artist/the-good-puss
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http://lamoreabio2.blogspot.com/2013/07/estrutura-e-funcoes-das-proteinas.html
	_Hlk13154041
	_MON_1627717402
	Apresentação
	Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa
	Introdução
	Unidade I
	Introdução e Caracterização Psicopatológica da esquizofrenia
	Capítulo 1
	Epidemiologia e histórico da esquizofrenia
	Capítulo 2
	Sintomatologia 
	Capítulo 3
	Outros transtornos associados à esquizofrenia 
	Unidade II
	Fatores que influenciam o desenvolvimento da esquizofrenia
	Capítulo 1
	Fatores genéticos
	Capítulo 2
	Fatores ambientais
	Unidade III
	Neurobiologia da esquizofrenia
	Capítulo 1
	Alterações macroscópicas e funcionais
	Capítulo 2
	Estruturas encefálicas envolvidas na esquizofrenia
	Capítulo 3
	Vias e circuitarias envolvidas na esquizofrenia
	Unidade IV
	Psicofarmacologia da esquizofrenia
	Capítulo 1
	Histórico do tratamento da esquizofrenia
	Capítulo 2
	Antipsicóticos Típicos
	Capítulo 3
	Antipsicóticos atípicos
	Referênciasem que aquela resposta 
afetiva não é esperada;
 » Avolição, que significa ausência de vontade, com comportamento 
desmotivado e apático, sem interesse ou persistência em atividades 
corriqueiras ou com aumento do ócio.
 » Ambitendência, querer e não querer coisas ao mesmo tempo;
 » Atenção prejudicada.
Atualmente, temos duas principais fontes nosológicas sobre os transtornos mentais: 
o Manual de diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, 5ª edição (DSM-V) e a 
Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a 
Saúde, 10ª edição (CID-10). 
A CID-10, desenvolvido pela Organização Mundial da Saúde, utiliza nove sintomas 
principais para o diagnóstico da esquizofrenia. Veja a tabela abaixo:
14
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
Tabela 1: Grupos de sintomas relacionados no CID-10 para diretrizes diagnósticas.
A) Eco do pensamento, inserção ou roubo do pensamento, irradiação do pensamento;
B) Delírios de controle, influência ou passividade claramente referindo-se ao corpo ou movimentos dos membros ou pensamentos específicos, 
ações ou sensações, percepção delirante;
C) Vozes alucinatórias comentando o comportamento do paciente ou discutindo entre elas sobre o paciente ou outros tipos de vozes 
alucinatórias vindos de alguma parte do corpo;
D) Delírios persistentes de outros tipos que são culturalmente inapropriados e completamente impossíveis, tais como identidade política ou 
religiosa ou poderes e capacidades sobre-humanas (p. ex., ser capaz de controlar o tempo ou de se comunicar com alienígenas de outro 
planeta);
E) Alucinações persistentes de qualquer modalidade, quando acompanhadas por delírios “superficiais” ou parciais, sem claro conteúdo afetivo, ou 
por ideias sobrevaloradas persistentes ou quando ocorrem todos os dias, durante semanas ou meses continuadamente;
F) Intercepções ou interpolações no curso do pensamento, resultando em discurso incoerente, irrelevante ou neologismos;
G) Comportamento catatônico, tal como excitação, postura inadequada ou flexibilidade cérea, negativismo, mutismo e estupor;
H) Sintomas “negativos”, tais como apatia marcante, pobreza do discurso e embotamento ou incongruência de respostas emocionais, 
usualmente resultando em retraimento social e diminuição do desempenho social; deve ficar claro que esses sintomas não são decorrentes de 
depressão ou medicação neuroléptica;
I) Uma alteração significativa e consistente na qualidade global de alguns aspectos do comportamento pessoal, manifestada por perda de 
interesse, falta de objetivos, inatividade, uma atitude ensimesmada e retraimento social.
 
Fonte: Adaptado de CID-10 pela autora.
Por exemplo, na primeira classe, encontramos sintomas como a irradiação do 
pensamento, que consiste em acreditar que seus pensamentos são ouvidos por outras 
pessoas, eles não ficam contidos no seu cérebro, mas irradiam. No segundo, temos o 
delírio de que os movimentos ou pensamentos são controlados por entidades que não o 
próprio indivíduo. Na classe C, encontramos as alucinações auditivas, que geralmente 
envolvem comandos ou comentários sobre o comportamento do paciente. Na quarta 
classe, temos delírios que envolvem questões culturais, sendo muitas vezes impossíveis 
de ocorrem e que estão associadas a poderes. A classe E inclui alucinações. Na classe F, 
começamos a ver a desorganização do pensamento. Na sétima classe, temos a catatonia, 
que pode se manifestar de várias formas, como, por exemplo, a flexibilidade cérea, que 
nada mais é do que, quando colocado em uma posição, o paciente permanece nela, 
imóvel, por muito tempo. Nas últimas classes, temos os sintomas negativos e a avolia, 
a falta de interesse.
É importante termos em mente que o mais comum é que haja uma mistura dos 
sintomas. A diretriz segundo o CID-10 é que haja um mínimo de um sintoma claro 
(e, em geral, dois ou mais, se são menos claros) pertencente a qualquer um dos 
grupos listados como (a) e (d), acima, ou sintomas de pelo menos dois dos grupos 
referidos como (e) a (h) devem estar claramente presentes pela maior parte do 
tempo durante um período de 1 mês ou mais. As condições que preenchem essas 
exigências sintomatológicas, porém de duração menor do que 1 mês (tratadas ou 
não), devem ser diagnosticadas em primeira instância como transtorno psicótico 
esquizofreniforme agudo e reclassificadas como esquizofrenia, se os sintomas 
persistirem por períodos mais longos.
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INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
Existem outros subtipos de acordo com o CID-10, como o paranoide, no qual o transtorno 
é marcado por delírios de perseguição. O subtipo hebefrênico, que está associado a 
uma profunda desorganização do pensamento, incluindo a “salada de palavras”, 
distúrbios do pensamento lógico. Há um terceiro subtipo, marcado pelos sintomas 
negativos, como a avolia, isolamento social. E, por fim, a esquizofrenia simples. Nela 
não estão presentes sintomas positivos exuberantes como alucinações e delírios, que 
são de fácil diagnóstico, mas há uma redução gradual e marcante da interação social, 
da comunicação.
O DSM-V é um manual sobre desordens psiquiátricas desenvolvido nos EUA e 
enquadra a esquizofrenia juntamente com outros transtornos, como, por exemplo, a 
personalidade esquizotípica. Isso porque esses transtornos apresentam sintomas em 
comum que são delírios, alucinações, discurso desorganizado, sintomas classificados 
como negativos e catatonia ou comportamento grosseiramente desorganizado.
A Tabela 2 mostra outros transtornos, além dos ilustrados abaixo, o DSM-V também 
menciona transtornos psicóticos ou catatonia decorrentes de outras condições médicas 
ou do uso de substâncias. Falaremos um pouco sobre os outros subtipos de transtornos, 
mas o foco deste material é na esquizofrenia.
Tabela 2: Transtornos incluídos no espectro da esquizofrenia.
Espectro da esquizofrenia
Transtorno da personalidade esquizotípica
Transtorno delirante (com subtipos)
Transtorno psicótico breve
Transtorno esquizofreniforme
Esquizofrenia
Transtorno esquizoafetivo (com subtipos)
Fonte: Adaptado de DSM-V pela autora.
É importante mencionar que há bastante sobreposição entre os manuais. No DSM-V, 
também é necessário pelo menos um mês de um desses sintomas: alucinação, 
delírio, discurso desorganizado ou comportamento grosseiramente desorganizado 
ou catatonia (critério A). Contudo esse manual ainda leva em consideração o nível 
de funcionamento em áreas importantes como o trabalho ou autocuidado; requer 
que as perturbações tenham seis meses de persistência.
Mas diante de todos esses tipos, subtipos e diferentes manuais, o que fica, o que 
marca a esquizofrenia? De um modo geral, a esquizofrenia é marcada pela perda de 
16
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
contato com a realidade, pela presença de graves prejuízos cognitivos e por 
alterações emocionais.
Assim, podemos ver que a esquizofrenia é constituída pela combinação de 3 tipos de 
sintomas: os positivos, negativos e os cognitivos. Vamos entendê-los melhor... 
Sintomas positivos
Os sintomas positivos são caracterizados pelas alucinações e delírios. As alucinações 
são experiências sensoriais que não ocorreram de fato. O indivíduo tem uma percepção 
associada a um estímulo sensorial que não aconteceu. 
É por meio dos nossos sistemas sensoriais (visão, audição, olfato, paladar e somestesia 
– que inclui o tato, a propriocepção, a sensibilidade térmica e de dor) que obtemos 
informações sobre o mundo ao nosso redor e também sobre nosso estado interno. 
Transformamos esses diferentes estímulos sensoriais em impulsos nervosos – sensação 
– e os processamos em nosso córtex, atribuímos a eles valores subjetivos, o que 
caracteriza a “percepção”. Dessa forma, vemos que a nossa relação com o ambiente se 
dá pelo processamento e pela interpretação adequados desses estímulos. Normalmente, 
a percepção vem acompanhada da sensação,mas na esquizofrenia, não. É daí que vem 
a perda de contato com a realidade, pois a psicose (caracterizada pelas alucinações 
e delírios) impede que o indivíduo se relacione de forma apropriada com o mundo. 
O indivíduo pode processar de forma errada, ou seja, processa um estímulo que não 
ocorreu, ou quando o estímulo de fato ocorre, o indivíduo pode interpretá-lo de forma 
distorcida. 
A principal forma de alucinação é a auditiva, mas elas podem ser táteis, visuais, 
olfativas e gustativas também. O indivíduo ouve vozes que comentam o seu 
comportamento ou que lhe dão ordens, o que pode influenciar bastante na qualidade 
de interação social desse indivíduo. Algumas alucinações são consideradas bizarras, 
como, por exemplo, achar que seus órgãos foram retirados e substituídos por outros.
Existe um tipo de alucinação chamada de liliputiana, no qual um objeto se 
apresenta em tamanho muito menor do que o normal. Já na gulliveriana, os 
objetos são gigantescos. Esses nomes tiveram inspiração no livro As viagens de 
Gulliver. 
Outra forma é a extracampina, na qual o paciente vê coisas que não estão 
de fato no seu campo de visão, como por exemplo, ver alguém atrás e uma 
parede ou algo atrás de si próprio.
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INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
Os delírios estão associados a crenças ou ideias irracionais ou incompatíveis com a 
norma cultural. Eles são classificados de acordo com o foco de preocupação do paciente. 
Geralmente, eles são de grandiosidade como, por exemplo, achar que é um agente de 
Deus ou o próprio Deus ou Jesus ou ainda de que possuem poderes especiais que os 
diferenciam das outras pessoas; ou persecutórios (paranoide), nos quais os indivíduos 
acreditam que estão sendo perseguidos por outras pessoas, às vezes por entidades 
policiais como a CIA.
Outra forma de delírio é a de referência. Nesse tipo, o indivíduo acredita que sempre 
estão falando dele ou se referindo a ele. Então ele assume, por exemplo, que coisas 
faladas no rádio ou na televisão estão sendo ditas diretamente para ele ou por causa 
dele. Os delírios podem ser somáticos, quando os pacientes acreditam sentir uma 
eletricidade pelo seu corpo, por exemplo. E por fim, alguns podem relatar estarem 
sendo controlados em um nível assustador como, por exemplo, que seus pensamentos 
estão sendo retirados ou inseridos.
Com isso, vemos o quanto esses sintomas positivos podem ser incapacitantes e 
causadores de sofrimento, pois eles ocasionam a perda de contato com a realidade, 
o indivíduo não sabe mais o que é real ou o que é resultado de alterações graves, que 
geram esses sintomas.
A psicose pode ser definida como um conjunto de sintomas no qual a 
capacidade mental, a resposta afetiva e a capacidade do indivíduo de 
reconhecer a realidade, de se comunicar e de se relacionar com o ambiente ao 
seu redor e com as pessoas estão comprometidas. 
A esquizofrenia é considerada um transtorno psicótico. Esses transtornos 
apresentam sintomas psicóticos como características definidoras, contudo 
existem outros transtornos nos quais pode haver sintomas psicóticos, porém sua 
presença não é necessária para o diagnóstico.
Além da esquizofrenia, transtornos que exigem a presença de psicose como 
característica necessária para o diagnóstico são os transtornos psicóticos 
induzidos por substâncias, transtorno esquizofreniforme, transtorno 
esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve e transtorno 
psicótico devido à condição médica geral, como observado no CID-10 e no 
DSM-V. Já aqueles que podem ou não apresentar sintomas psicóticos como 
características associadas são a mania e a depressão, bem como vários 
transtornos cognitivos, como a doença de Alzheimer.
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UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
A psicose pode ser de vários tipos (paranoide, desorganizada/excitada ou 
depressiva), contudo, em qualquer uma delas, podem ocorrer distorções 
perceptivas e distúrbios motores. 
Os distúrbios motores consistem em posturas rígidas peculiares; sinais claros de 
tensão; sorrisos ou risadas inadequados; gestos peculiares repetidos; conversar, 
sussurrar ou resmungar consigo mesmo; ou olhar ao redor como se estivesse 
ouvindo vozes.
O delirium é outra desordem na qual sintomas psicóticos podem estar 
presentes. É um distúrbio da consciência, podendo ocorrer redução da clareza 
da consciência quanto ao ambiente, prejuízos atencionais, desorientação 
quanto ao tempo e espaço, há tendência de confundir o novo com o familiar, 
alucinações, entre outros sintomas.
Pinturas feitas por um artista chamado Louis Wain ficaram muito conhecidas. 
Ele costumava desenhar cenas típicas do cotidiano, porém utilizando gatos. Por 
isso, os desenhos são chamados de gatos antropomorfizados, pois remetem a 
situações humanas realizadas por gatos. 
Seus desenhos ficaram muitos famosos na Inglaterra e nos Estados Unidos da 
América por volta do início dos anos 1900. Por volta das décadas de 20 e 30 do 
século XX, Louis Wain começou a desenvolver alguns sintomas psicóticos. Existe 
uma discussão sobre qual era o transtorno que ele desenvolveu, há quem diga 
que ele apresentava a Síndrome de Asperger, contudo seus sintomas são muito 
consistentes com o que hoje é descrito como esquizofrenia.
Após o início desses sintomas, ele foi encaminhado para um hospital 
psiquiátrico. Ele continuou a pintar, porém seus desenhos mudaram bastante 
e passaram a apresentar sinais da mudança do seu comportamento. Ele passou 
a desenhar gatos com olhos grandes, o que poderia ser resultado de paranoia 
e, em algumas pinturas, é até difícil reconhecer o desenho, o que poderia ser 
resultado de alterações na sua percepção do mundo.
Esse caso é bastante interessante e dele podemos pontuar duas características 
dessa desordem. A primeira é que geralmente há uma oscilação na gravidade 
dos sintomas ao longo do tempo. A outra é que essa é uma patologia com 
forte alteração de função cognitiva (alteração no processamento sensorial, na 
interpretação de estímulos, comprometendo a percepção do mundo ao redor; 
de prestar atenção; de lembrar de coisas).
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INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
Figura 1: Algumas pinturas de Louis Wain.
Fontes: Retirado de: https://www.davidbrassrarebooks.com/pages/books/01144/louis-wain-artist/the-good-puss e https://
illustrationchronicles.com/Cute-Cats-and-Psychedelia-The-Tragic-Life-of-Louis-Wain.
Mas a esquizofrenia não é composta apenas de sintomas positivos. Ela é mais do que 
um transtorno psicótico.
Sintomas negativos
Os sintomas negativos são caracterizados por prejuízos comportamentais, 
geralmente ausência de um comportamento. Um tipo de sintoma é a avolição, que 
é uma inabilidade de manter uma rotina ou de se automotivar a manter uma rotina, 
de realizar tarefas cotidianas. A alogia também está presente e pode ser definida 
como uma inabilidade ou um empobrecimento na linguagem, na fala. Alguns 
esquizofrênicos podem ficar semanas sem falar nada. A anedonia é caracterizada por 
uma incapacidade de sentir prazer frente a situações que normalmente despertariam 
efeitos positivos. Os indivíduos também podem apresentar dificuldade de 
interação social, o que pode ser uma parte bastante devastadora do transtorno, 
pois eles param ou reduzem muito o contato com amigos ou familiares, passando 
muito tempo sozinhos. Uma das consequências disso, é que o autocuidado fica muito 
prejudicado, a própria higiene é afetada. Dentro dessa classe de sintomas, também 
está inserido o embotamento afetivo, uma dificuldade de expressar sentimentos.
Uma característica marcante dos sintomas negativos e dos cognitivos, que veremos 
adiante, é que eles se mantém durante o curso da doença e tendem a piorar. Além disso, 
são bastante resistentes aos tratamentos disponíveis, por isso, têm despertado bastante 
interesse dos que trabalham e estudam a esquizofrenia.
Em esquizofrênicos,a atribuição de valor hedônico real ou o valor emocional 
dos estímulos em nosso ambiente está intacta. Isto quer dizer que diante de 
interação social positiva ou quando se come ou bebe algo do qual se gosta, 
https://www.davidbrassrarebooks.com/pages/books/01144/louis-wain-artist/the-good-puss
https://illustrationchronicles.com/Cute-Cats-and-Psychedelia-The-Tragic-Life-of-Louis-Wain
https://illustrationchronicles.com/Cute-Cats-and-Psychedelia-The-Tragic-Life-of-Louis-Wain
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UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
o sentimento prazeroso é igualmente reconhecido em esquizofrênicos e 
indivíduos sem a doença. 
Acredita-se que a capacidade de representar o que esses estímulos são e o que 
podem proporcionar no futuro, isso sim está alterado, isto é, o processamento 
da sensação está comprometido, alterando a percepção do estímulo como 
recompensador.
Sintomas cognitivos
A terceira classe de sintomas é definida como sintomas cognitivos, que são alterações 
no pensamento. Podemos incluir como áreas da cognição a atenção, abstração, 
memória verbal, memória espacial, linguagem e habilidades sensoriais e motoras. 
É interessante que indivíduos com esquizofrenia apresentam prejuízos em todas 
essas áreas quando comparados a indivíduos sem o transtorno. Isso significa que 
eles apresentam déficits de atenção, prejuízos na memória, dificuldade na 
resolução de problemas. Esquizofrênicos também apresentam redução de QI, 
em média de 15 a 30 pontos em relação à média de indivíduos sem a doença. 
Vemos que há uma ampla faixa de sintomas que se enquadra nessa classe, no entanto 
as funções cognitivas afetadas e o nível de alteração em cada uma delas irão variar 
de paciente para paciente. É interessante notar que a heterogeneidade entre os 
indivíduos ocorre não somente em relação aos sintomas classificados como cognitivos, 
mas também em relação à combinação de sintomas, por exemplo, algumas pessoas 
apresentam déficits severos na cognição, outras têm déficits muito leves ou não 
têm déficits na cognição, outras apresentam prevalência de sintomas positivos em 
detrimento de outros.
De modo geral, esses sintomas resultam em uma desorganização generalizada, 
seja comportamental, seja de pensamento e incluem também funções emocionais e 
enquadramento social. Em alguns casos, ao receber notícias ruins, o indivíduo pode rir. 
Assim, entendemos que os sintomas cognitivos também apresentam impacto bastante 
negativo sobre o desempenho profissional, social e individual do paciente, isto é, os 
déficits cognitivos têm uma relação próxima com o resultado funcional, aqueles com os 
déficits mais graves geralmente são os que encontramos em instituições psiquiátricas. 
A desorganização pode ser tão intensa que existe um tipo bem severo de 
sintoma cognitivo conhecido como salada de palavras, onde o esquizofrênico 
junta aleatoriamente palavras que não fazem sentido nenhum para quem está 
ouvindo.
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INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
Kraepelin (1909-1913) e Bleuler (1911) já falavam destes déficits, que hoje 
enquandramos como os sintomas negativos e cognitivos (ELKIS, 2000; NET; ELKIS, 
2ª edição). Contudo, apenas nos últimos 20 a 30 anos é que fato passamos a estudar 
e investigar as alterações na cognição e no afeto encontrados na esquizofrenia. 
Como vimos, a atenção é uma função cognitiva. Atenção é quando utilizamos nossos 
recursos neurais para acompanhar melhor, com foco, algum determinado fenômeno, 
seja ele externo ou interno. Pode ser definida como nossa capacidade de manter o foco 
em um estímulo, diminuindo o nível de consciência de outros estímulos. Por exemplo, 
quando estamos muito focados assistindo a algo na televisão, por vezes não percebemos 
o telefone tocar ou não percebemos que tem alguém falando ao nosso lado. É como se 
fosse um filtro... Não é que elimine um processo sensorial para “valorizar” outro, mas 
diminui a demanda cognitiva dispensada ao primeiro e aumenta em relação àquele que 
se torna objeto da atenção naquele momento.
É difícil sustentar a atenção em determinado evento ou estímulo por mais de 1 
hora, a menos que este seja prazeroso ou que represente risco ao indivíduo.
Existem 3 mecanismos atencionais já bem conhecidos: a atenção sustentada, a dividida 
e a seletiva.
A atenção sustentada consiste em sustentar, manter a atenção, o estado de alerta, o 
foco, em um estímulo por um longo período de tempo. O teste mais utilizado para 
estudar esse tipo de atenção em esquizofrênicos é o teste de desempenho contínuo 
(TDC). Nele, são apresentados vários cartões em sequência, quando o cartão que 
contém o item determinado previamente (uma letra, um número ou uma imagem) é 
apresentado, o paciente aperta um botão e sinaliza para o experimentador. Este teste 
tem demonstrado déficits de atenção sustentada em esquizofrênicos. 
A atenção dividida se refere à capacidade de uma pessoa em desempenhar mais de uma 
atividade ao mesmo tempo. Temos também a atenção seletiva, que é a capacidade de 
escanear eventos e selecionar aquele que é relevante, o que envolve alterar o foco de 
atenção em curto espaço de tempo. Envolve direcionar a atenção para um estímulo 
enquanto os demais são desprezados.
A atenção pode ser direcionada a um estímulo por duas formas de processamento: 
de baixo para cima ou de cima para baixo. No primeiro, um estímulo sensorial 
não processado direciona a nossa atenção a ele. Nós somos levados a prestar 
atenção nele, é como um reflexo. O oposto acontece com o processamento de cima 
para baixo. Nesse caso, nós prestamos atenção em um estímulo de forma ativa 
22
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
e consciente, queremos direcionar nossa atenção, nosso estado de alerta, para 
um determinado evento. É uma filtragem do processamento de baixo para cima. 
Podemos dizer que o processamento de cima para baixo é um processo voluntário, 
no qual queremos realçar o valor de determinado estímulo.
Por exemplo, enquanto você lê este material, provavelmente tem algum som ao seu 
redor (seja de um ventilador ou ar-condicionado ou talvez carros passando na rua), 
no entanto, apesar de existir esse estímulo sensorial capaz de ativar o processamento 
de baixo para cima, é como se esse estímulo “não estivesse presente”, pois você está 
filtrando as aferências sensoriais e por uma decisão sua, você se mantém focado na 
leitura. Esse é processamento de cima para baixo. No entanto, se ocorrer uma explosão 
ou uma batida de carro, por mais que a leitura esteja muito prazerosa, imediatamente 
sua atenção será voltada para esse evento. Aí teremos um processamento de baixo para 
cima. Veja que, em ambos os casos, os exemplos envolveram estímulos sonoros, porque 
essa filtragem é possível e necessária, mas dependendo do estímulo e principalmente 
da intensidade do estímulo sensorial, este irá direcionar a nossa atenção até ele.
Considerando a atenção no processamento de informação visual, como em 
esquizofrênicos o mecanismo de filtro de cima para baixo está prejudicado, isso tem 
consequências negativas sobre a seleção de detalhes em imagens. Os pacientes ficam 
reativos a todas as informações visuais e não se atêm aos detalhes. Em contrapartida, 
esses pacientes apresentam uma maior orientação reflexiva, desempenhada pelo 
mecanismo baixo para cima. Assim, qualquer estímulo sensorial é capaz de atrair 
a atenção deles. De forma similar, encontramos maior resposta reflexiva a outras 
modalidades sensoriais, como a audição. Acredita-se que alterações nessa transição 
entre os processamentos de atenção estejam envolvidas também nos sintomas 
positivos, como as alucinações auditivas. 
Dessa forma, vemos que a atenção está intimamente relacionada com o processamento 
sensorial, com o nível de consciência que este atinge (diante da nossa filtragem ativa) 
e, consequentemente, está envolvida na apreensão da percepção desses estímulos (o 
que eles representam paracada um de nós) e é inclusive necessária para a formação de 
memória. Déficits atencionais têm sido relacionados a problemas no processamento de 
informações sensoriais.
Diversos autores defendem a ideia de que a origem de todos os sintomas encontrados 
na esquizofrenia reside em alterações nos substratos neurais envolvidos com as 
funções cognitivas. Essas teorias começaram a surgir por volta da década de 1990. 
Veremos esses mecanismos neurobiológicos mais à frente.
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INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
Déficits na atenção seletiva são marcantes na esquizofrenia. Em indivíduos normais, 
rapidamente há a acomodação a estímulos que são familiares ou estímulos que não 
têm uma grande consequência. A resposta ocorre apenas aos estímulos relevantes 
ou inesperados. Na esquizofrenia, essa capacidade de discriminar ou não estímulos 
significativos está comprometida, assim, o barulho do ventilador na sala pode ter a 
mesma importância que a voz de uma pessoa. Isso acontece também com os pensamentos 
dos esquizofrênicos.
Alterações na atenção não são exclusividade da esquizofrenia.
Indivíduos com TDAH apresentam dificuldade em manter a atenção em um 
estímulo. Em alguns casos, eles até conseguem manter, mas apenas se o paciente 
julgar aquela atividade prazerosa. Nessa desordem, o processamento de baixo 
para cima está mais acentuado.
Já em casos de ataque de pânico, o nível de alerta está elevado, o que prejudica 
a flexibilidade atencional, uma vez que o indivíduo só consegue sustentar o foco 
naquele evento que dispara o ataque.
A memória também é bastante estudada nesse transtorno. Uma função cognitiva 
comumente avaliada em esquizofrênicos é a memória episódica, que são memórias 
formadas rapidamente, mas que também desaparecem rapidamente, ou seja, são de 
curto prazo. Um exemplo seria pensar sobre o que você comeu no café da manhã. Você 
provavelmente vai lembrar, no entanto, lembrar-se do café da manhã do dia anterior 
é mais difícil, se for o de duas manhãs atrás é mais difícil ainda. A memória episódica 
tem a característica de estar relacionada a um contexto, envolvendo um tempo e 
um lugar e é uma memória acessada de forma consciente.
Geralmente, utiliza-se dois tipos de tarefas para avaliar esse tipo de memória. Um deles 
são tarefas de aprendizado de lista e no outro tipo uma história é lida para um paciente e 
ele precisa lembrar o máximo possível da história. Os estudos que analisaram a memória 
episódica mostraram fatos interessantes. Esquizofrênicos apresentam prejuízos nessa 
memória, contudo o déficit parece estar na codificação e não na consolidação ou 
recuperação. Isto é, logo após uma informação ser apresentada a um esquizofrênico, 
ele demonstrará dificuldade de se lembrar dessa informação ou de processá-la. 
Inicialmente, lembremos dos déficits atencionais encontrados em esquizofrênicos.
Curiosamente, após um período necessário para que a informação seja armazenada, 
consolidada, a informação é acessada, ou seja, o armazenamento não está prejudicado 
na esquizofrenia. Assim, esquizofrênicos apresentam déficits na admissão e 
no processamento da informação, o que pode estar relacionado com os déficits 
24
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
de atenção que esses indivíduos apresentam, mas a capacidade de armazenar essas 
informações ao longo do tempo parece estar intacta. Achados semelhantes foram 
encontrados para memória episódica não verbal.
A linguagem também é avaliada em esquizofrênicos como forma de acessar déficits 
cognitivos. Um exemplo de teste é o que se fornece uma letra do alfabeto aos indivíduos 
e após algum tempo é solicitado que recitem o máximo de palavras possível contendo 
essa letra. Esquizofrênicos apresentam prejuízos nessa tarefa, além de déficits em 
habilidades como a fluência verbal. Outra forma de avaliar a linguagem é por meio de 
teste de ambiguidade nas sentenças. Nele, é avaliado se o indivíduo é capaz de formar 
significado a partir do contexto no qual a sentença está incluída ou o significado global 
está frequentemente prejudicado. 
A memória de trabalho também tem recebido bastante atenção. Ela envolve a coleta 
de informações e a manipulação dessas informações de alguma forma. Por exemplo, em 
esquizofrênicos, ela pode ser avaliada por uma tarefa na qual uma série de números é 
lida e, em seguida, o paciente precisa se lembrar dos números e repeti-los em ordem 
inversa. De maneira geral, os déficits de memória de trabalho, na verdade para quase 
todas as funções cognitivas, giram na faixa de um a dois desvios padrão quando 
comparadas com indivíduos saudáveis. 
Vimos que o processamento sensorial também se mostra prejudicado em 
esquizofrênicos. Em comparação com indivíduos controle (sem o transtorno), já 
foi demonstrado que pacientes com esquizofrenia apresentam uma deficiência 
na capacidade de detectar pequenas mudanças na frequência de um estímulo 
auditivo ou pequenas mudanças na duração de um estímulo auditivo ou visual. 
A idéia é que, se o processamento sensorial elementar básico do ambiente 
estiver prejudicado, pode ser muito difícil criar representações desses eventos 
na memória. 
A cognição social pode ser definida como a maneira pela qual percebemos ou 
interpretamos nosso mundo social. Ao avaliar a cognição social, o objetivo é verificar 
o processamento de informações, a maneira como pode-se estar inclinado a perceber 
certos estímulos do ambiente, ignorando outros. A cognição social pode ser dividida em 
quatro categorias principais:
 » Percepção de afeto – capacidade de reconhecimento de emoção facial, 
processamento do tom de voz, tipo de paralinguística ou demonstrações 
não verbais de emoção. 
25
INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
 » Percepção social – capacidade de adequação às regras sociais em um 
ambiente específico. 
 » Teoria da mente – capacidade de exteriorizar intenções ou pensamentos 
precisos. 
 » Estilo de atributo – capacidade de atribuir corretamente eventos a si 
próprio, a terceiros ou ao ambiente.
Esses quatro domínios da cognição social começaram a ser mais bem estudados nos 
últimos 15 a 20 anos. A cognição social está associada com o processamento emocional 
e também com a percepção dos estímulos relacionados ao convívio social. Os estudos 
revelaram que há déficits em todas essas áreas diferentes da cognição social. Geralmente, 
utiliza-se estímulos faciais, interações sociais e outros tipos de estímulos relacionados 
à sociedade.
Do ponto de vista cognitivo, temos, então, os déficits relacionados à memória 
de trabalho, habilidades motoras e sensoriais, de atenção, de linguagem e 
os déficits associados à cognição social. 
Não é difícil perceber que os déficits cognitivos são os principais causadores 
de dificuldades funcionais nesses pacientes e por isso têm atraído a atenção da 
comunidade científica. O objetivo é estudar e conhecer as bases neurobiológicas 
da doença para que tratamentos mais efetivos venham a estar disponíveis, pois 
melhorar a funcionalidade cognitiva desses pacientes significaria uma melhoria 
no cotidiano social desses indivíduos, afinal essas funções estão associadas com 
a independência e com um senso de convívio social.
Isto porque a cognição prejudicada (déficits de atenção, memória episódica, 
memória de trabalho) pode levar a repetidas falhas em experiências cotidianas. 
Com essas repetidas experiências de fracasso, esses déficits cognitivos 
elementares produzem crenças disfuncionais. Por exemplo, um esquizofrênico 
acha que necessariamente vai fracassar em uma tarefa e isso acaba levando 
a uma retração da interação social, uma retração de tentar aprender novas 
habilidades ou de se envolver em novos ambientes.
Existem teorias psicológicas baseadas nas disfunções cognitivas que tentam explicar a 
esquizofrenia.
A primeira delas foi proposta por Christopher Frith, na década de 1990.
26
UNIDADEI │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
Segundo essa teoria, existem três tipos centrais de sintomas na esquizofrenia, e eles 
levariam a todos os outros sintomas. São eles: 
 » Déficits na ação voluntária;
 » Distúrbio na atribuição correta da geração dos próprios pensamentos; e
 » Déficit na capacidade de interpretar os pensamentos dos outros. 
Por esse ponto de vista, a desordem na ação voluntária, que seria uma incapacidade 
de gerar comportamentos, levaria aos sintomas negativos – alogia, retirada social, 
diminuição de qualquer tipo de comportamento motivado. A incapacidade de identificar 
os pensamentos como próprios levaria a experiências de inserção de pensamento e eles 
também poderiam estar envolvidos no surgimento de alucinações, afinal o indivíduo é 
incapaz de marcá-lo como se fosse seu, então esse pensamento se torna uma voz de fora. 
E, finalmente, a incapacidade de fazer as devidas atribuições sobre o comportamento 
de outras pessoas pode levar a ilusões paranoicas. Ou seja, se você não puder monitorar 
o comportamento de outras pessoas corretamente, isso conduzirá a interpretações 
imprecisas e negativas do comportamento de outras pessoas.
Essa ideia de que os déficits cognitivos podem estar por trás das alucinações auditivas 
na esquizofrenia é conhecida na psicologia como “modelo de monitoramento de fonte”, 
uma vez que esses indivíduos possuem alterações na capacidade de monitorar a origem 
de suas experiências psicológicas. 
Experimentalmente, tem-se tentando acessar essa hipótese dando um feedback 
auditivo distorcido. Nesse paradigma, solicita-se a um esquizofrênico, que apresenta 
alucinações auditivas, a dizer coisas e depois se ouvir dizendo. No entanto, esse 
feedback é enviado com alguma alteração, às vezes no tom da voz, na duração da fala. 
Pegue como exemplo aquelas ligações ruins com atraso e nas quais ouvimos nossas 
próprias vozes. É bem esquisito, não é?
A ideia por trás desse experimento é que se as pessoas com esquizofrenia realmente 
têm dificuldade em identificar suas próprias vozes geradas, elas serão menos 
perturbadas por esse feedback auditivo alterado. Contudo, foi demonstrado que elas 
são mais afetadas por esse feedback alterado, sugerindo que não seja esse tipo de 
inconveniente cognitivo que está levando ao surgimento de alucinações auditivas.
Outra proposta foi a de que existam dois conjuntos principais de processos cognitivos:
 » Um deles é a função cognitiva direcionada por objetivos, que envolve 
esforço da nossa parte de orientar nosso comportamento. Envolve 
27
INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
sintonizar nossos sistemas sensoriais e motores à situação apropriada 
em que estamos. 
 » O segundo sistema cognitivo é um sistema reativo, que reage 
automaticamente a estímulos no ambiente. 
Vejam que é bem parecido com o que vimos sobre o processamento atencional. Pense 
numa ida ao mercado com uma lista de coisas que você precisa comprar, por exemplo, 
arroz e feijão. Este é o seu objetivo. Você está usando sua memória de trabalho para 
manter esses itens em sua cabeça e executar a sua tarefa. Esse é um tipo de atividade 
cognitiva dependente de contexto e direcionada a um objetivo. 
Mas no meio das suas compras, você encontra um amigo e sua atenção se vira para esse 
novo estímulo, prejudicando a memória de trabalho. A manutenção do seu objetivo 
está temporariamente interrompida, contudo, após o encontro, você ainda é capaz de 
se lembrar da sua lista e voltar a fazer suas compras. Para alguém com esquizofrenia, 
esse sistema dirigido por objetivos é tão prejudicado que ela não conseguirá retornar à 
lista de itens de compras. 
Paul e John Lysaker (2008) propuseram um outro modelo, no qual consideram que 
na esquizofrenia ocorra uma ruptura da experiência subjetiva do eu, de si mesmo. A 
autoexperiência de cada um de nós surge a partir de nossas interações com as pessoas 
e com o ambiente que nos cerca. Segundo esses autores, desenvolvemos as chamadas 
autoposições, somos maridos ou esposas, mas ao mesmo tempo somos professores 
ou motoristas, ou seja, possuímos diferentes posições dependendo do contexto, por 
exemplo, pessoal e profissional. Isso envolve um senso de identidade, e para cada 
autoposição desempenhamos comportamentos diferentes. A ideia é que pessoas 
saudáveis fazem essas mudanças nas autoposições com muita facilidade.
De acordo com esse modelo, as pessoas com esquizofrenia têm uma disfunção na 
mudança dessas autoposições, que podem estar interrompidas de maneiras diferentes. 
Um exemplo de disfunção na autoposição é uma pessoa ficar presa em uma posição 
específica e ser incapaz de mudar para outras. Outro exemplo seriam casos nos quais a 
pessoa com esquizofrenia sequer consiga desenvolver uma posição própria. Em função 
disso, desenvolvem uma extrema retirada e isolamento social, porque eles são incapazes 
de ter alguma noção de si mesmo. Por meio da psicoterapia ou outras intervenções 
psicossociais, as pessoas com esquizofrenia possam de fato desenvolver autoposições. 
De um modo geral, podemos dizer que os sintomas positivos têm predomínio 
em indivíduos jovens. Os sintomas negativos estão mais presentes em pessoas 
mais velhas, contudo, estes e os sintomas cognitivos têm início anterior ao 
28
UNIDADE I │ INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA
diagnóstico de esquizofrenia, começando a serem manifestados precocemente. 
Isto quer dizer que eles têm caráter prodrômico.
O diagnóstico da esquizofrenia precisa da identificação clínica dos sintomas 
positivos para ser realizado. Eles se manifestam apenas tardiamente, geralmente 
ao final da adolescência/início da idade adulta, enquanto que os negativos e 
cognitivos ocorrem mais precocemente.
Embora eles não preencham os critérios diagnósticos para esquizofrenia, é 
importante detectar e monitorar ao longo do tempo estes sintomas prodrômicos 
em pacientes de alto risco, de modo ao tratamento ser iniciado aos primeiros 
sinais de psicose. 
O tratamento dos sintomas cognitivos e negativos é mais difícil, e o prognóstico 
desses sintomas é pior. Os atuais tratamentos com agentes antipsicóticos são 
limitados em sua capacidade de tratar os sintomas negativos, porém intervenções 
psicossociais, com os antipsicóticos, podem ser úteis para reduzir os sintomas 
negativos. Existe até mesmo a possibilidade de que a instituição do tratamento 
para os sintomas negativos durante a fase prodrômica da esquizofrenia retarde 
ou evite o início da doença, mas isso ainda continua sendo objeto de pesquisa.
A idade de início costuma ser um fator que caracteriza a evolução da doença 
como crônica e progressiva.
Contudo, é importante salientar que o perfil de sintomas (dentro dos grandes 
tipos) apresentados tem característica individual, isto é, varia bastante de 
paciente para paciente.
Em alguns livros encontraremos ainda outras duas dimensões de sintomas: 
agressivos e afetivos. Quanto aos sintomas afetivos, pode ser bem difícil distingui-
los dos sintomas de disfunção cognitiva e dos sintomas negativos.
Os sintomas agressivos (ofensas, comportamentos verbalmente abusivos e 
violência), podem ocorrer junto com os delírios e alucinações, sendo confundidos 
com os próprios sintomas positivos. As intervenções comportamentais são 
particularmente úteis para evitar a violência associada à impulsividade, o que reduz 
as provocações provenientes do ambiente. Alguns antipsicóticos atípicos, como a 
clozapina, ou doses muito altas de antipsicóticos típicos podem ser úteis para os 
sintomas agressivos e a violência demonstrados por alguns pacientes.
É comum as pessoas acharem que indivíduos diagnosticados com esquizofrenia 
são altamente violentos. Parte disso se deve a casos famosos de assassinatos, 
29
INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
principalmente nos Estados Unidos da América, nos quais os indivíduos que 
realizaram o ataquepossuíam diagnóstico de esquizofrenia. 
Como exemplo, citamos o ataque que ocorreu em Tucson, no Arizona em 2011, no 
qual Jared Lee Loughner atirou contra pessoas reunidas em um ato político e deixou 
5 mortos. Outro ataque ocorreu em 2012, em Aurora, Colorado. O atirador James 
Holmes, de 24 anos, abriu fogo durante uma sessão de cinema.
Mas isto não é uma verdade... Os índices de agressividade e violência em pessoas 
com esquizofrenia são apenas um pouco maior do que a população em geral, sendo 
estes índices mais altos em outros transtornos, como, por exemplo, os transtornos 
depressivos.
Além disso, muitas vezes esses indivíduos, devido aos seus sintomas, tornam-se mais 
vulneráveis a sofrer violência do que praticá-la.
Os sintomas cognitivos da esquizofrenia não incluem os sintomas da demência e os 
distúrbios de memória, mais característicos da doença de Alzheimer, mas enfatizam 
“disfunção executiva”. Isso envolve problemas no estabelecimento e na manutenção 
de metas, na alocação dos recursos de atenção, na avaliação e no monitoramento do 
desempenho e no uso dessas habilidades para a resolução de problemas. É importante 
reconhecer e monitorar os sintomas cognitivos da esquizofrenia, visto que constituem 
o único e mais forte correlato de funcionamento no mundo real, ainda mais nítido do 
que os sintomas negativos.
30
CAPÍTULO 3
Outros transtornos associados à 
esquizofrenia 
Segundo o DSM-V, em relação aos transtornos que envolvem sintomas psicóticos, temos, 
além da esquizofrenia, o transtorno de personalidade esquizotípica, o esquizofreniforme 
e o esquizoafetivo. Mais uma vez, ressalto que o foco desta disciplina está na esquizofrenia, 
mas vamos brevemente abordar cada um desses outros transtornos relacionados.
O transtorno esquizofreniforme pode ser grosso modo entendido como uma 
esquizofrenia mais branda, de menor duração. O transtorno esquizofreniforme 
compreende os mesmos sintomas da esquizofrenia, porém manifestados por um 
período entre um e seis meses. Caso os sintomas permaneçam por mais de seis meses, 
o diagnóstico deve ser alterado para esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou até 
mesmo para um transtorno de humor. 
O transtorno esquizoafetivo é caracterizado por uma combinação ou sobreposição de 
sintomas da esquizofrenia e dos transtornos de humor. Existem várias teorias para 
tentar explicar o seria esse transtorno, mas há bastante controvérsia. Há aqueles que 
digam que é uma forma atípica de esquizofrenia, isto é, uma esquizofrenia associada à 
alteração no humor. Outros dizem que é o oposto, um transtorno de humor atípico, no 
qual é encontrado também perda de contato com a realidade.
Estudos recentes têm apontado que talvez haja um continuum entre os transtornos de 
humor e a esquizofrenia, e o transtorno esquizoafetivo estaria no meio dessa transição, 
entre uma desordem e outra. O transtorno esquizoafetivo é mais comum em mulheres 
e apresenta uma prevalência de 0,3% para a população geral durante toda a vida.
O tratamento farmacológico desse transtorno inclui antipsicóticos, estabilizadores do 
humor e antidepressivos. 
Por fim, o transtorno da personalidade esquizotípica é melhor enquadrado dentro de 
transtornos de personalidade. O DSM-V caracteriza transtorno de personalidade como 
comportamentos e experiências subjetivas que destoam da cultura na qual o paciente está 
inserido, de forma persistente e padronizada. No caso da personalidade esquizotípica, 
o padrão comportamental e de experiências internas está associado com desconforto 
nas relações íntimas, havendo também alterações cognitivas e de percepção, além de 
excentricidades e bizarrices no comportamento e pensamento. É como se estivesse “no 
meio do caminho entre o transtorno de personalidade esquizoide e a esquizofrenia”.
31
INTRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO PSICOPATOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA │ UNIDADE I
O transtorno de personalidade esquizoide é caracterizado pela presença de 
sintomas negativos associados à esquizofrenia. São eles: embotamento afetivo, 
isolamento social, falta de iniciativa, pensamento empobrecido e falta de 
interesse. Não há presença de sintomas positivos, do tipo psicótico.
O que marca esse transtorno são os prejuízos relacionados à parte afetiva. De 
modo geral, são indivíduos que não apresentam relação de casal, tendem a 
trabalhar em funções que não exijam muito contato interpessoal. 
32
UNIDADE II
FATORES QUE 
INFLUENCIAM O 
DESENVOLVIMENTO 
DA ESQUIZOFRENIA
CAPÍTULO 1
Fatores genéticos
Achados importantes sobre a esquizofrenia vieram de estudos genéticos. De forma 
semelhante a outras desordens mentais, os estudos comparam a prevalência entre 
gêmeos, adotados e parentes próximos, como forma de verificar o papel da genética e 
da hereditariedade nessas doenças. Então vamos dar uma olhada no que esses estudos 
já revelaram.
Quando consideramos a população em geral, isto é, sem considerar subpopulações 
com características genéticas semelhantes (como, por exemplo, parentes próximos ou 
gêmeos), a prevalência é de cerca de 1%.
Contudo, se o indivíduo possuir um parente de 1º grau (pais ou irmãos) com 
esquizofrenia, a probabilidade de ele vir a desenvolver também esse transtorno mental 
aumenta consideravelmente, pois a prevalência nesses casos é de 10%. 
Em casos de gêmeos monozigóticos, os gêmeos idênticos, que compartilham 100% 
do material genético, a probabilidade é de 50%, ou seja, se um deles tiver, há 50% de 
chance de o irmão vir a desenvolver também. Mas há estudos que relatam que essa 
concordância pode chegar a 80% em gêmeos monozigóticos. Em gêmeos dizigóticos, a 
concordância é de 10-15%.
Com o intuito de se estabelecer uma separação entre fatores de risco genéticos e fatores 
de risco ambientais, estudos com adoção são realizados. São estudados dois grupos: 
o primeiro inclui indivíduos adotados cujos pais biológicos são esquizofrênicos, mas 
criados por pais adotivos “normais”, o segundo grupo é composto por indivíduos 
adotados cujos pais são “normais”, mas são criados por pais diagnosticados com a 
esquizofrenia. Bem, no primeiro grupo a probabilidade dessa criança vir a manifestar 
a esquizofrenia é de aproximadamente 20%, já no segundo é de 10%. Isto mostra que 
33
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE II
tanto a herança genética quanto fatores ambientais com esquizofrenia constituem um 
fator de risco para a síndrome, embora sugira que os fatores de risco genéticos tenham 
um impacto maior que os fatores de risco ambientais.
Embora a esquizofrenia esteja associada com um decréscimo da geração de 
descendentes, devido às suas características sociais e comportamentais, a 
prevalência desse transtorno permanece praticamente inalterada a mais de um 
século. 
Por ser considerada uma desordem de caráter genético, seria esperado que 
com a diminuição do repasse para as gerações seguintes, a prevalência viesse a 
diminuir ao longo dos anos, no entanto, não é isso o que acontece, constituindo 
um enigma a ser desvendado.
De qualquer forma, esses dados sugerem a participação dos genes no desenvolvimento 
da esquizofrenia. No entanto, estudos que tentaram identificar e associar genes 
específicos ao desenvolvimento dessa desordem mental, encontraram resultados que 
tendem a ser controversos. Isso porque muitas vezes os achados de um estudo, embora 
pareçam evidentes, dificilmente são replicados em outro estudo. 
Existem várias formas de se estudar a participação do genótipo no desenvolvimento 
de uma determinada patologia. Um tipo de estudo são os chamados estudos de ligação 
(linkage), que tentam associar o genótipo dos pacientes, com alterações restritas a um 
ou a poucos genes, à patologia estudada. 
Além desses, existem também os estudos de associação, que buscam a identificação 
de locus que aumentam a susceptibilidade à doença estudada, associando uma 
variação gênica ao fenótipo do transtorno. Eles são estudos genéticos complexos, pois 
consideram um grande número de variáveisgenéticas – que, combinadas entre si e com 
outras variáveis – ambientais – culminam no desenvolvimento do transtorno. Esse tipo 
de estudo é mais indicado para doenças de herança poligênica, que como veremos, é o 
caso da esquizofrenia. Com o objetivo de investigar essa associação entre a genética e 
as doenças psiquiátricas, está sendo realizado um grande projeto de mapeamento do 
genoma humano com foco nos transtornos mentais, o GWAS (genome-wide association 
studies – estudo de associação genômica ampla). Esse projeto reuniu dezenas de grupos 
de pesquisa em várias partes do mundo e ainda está em andamento. 
Esses estudos de associação buscam pelas CNVs (copy number variations), que são 
variações estruturais resultantes de perda (deleção) ou ganho (duplicação) de bases 
do DNA e por polimorfismos genéticos, que são variabilidades na sequência de DNA. 
Esses mecanismos estão envolvidos na variabilidade genética normal, mas também 
34
UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
estão envolvidos nas mutações associadas a fatores de risco para doenças, anomalias 
do desenvolvimento e os mecanismos mutacionais presentes na evolução. Combinadas, 
essas mudanças sequenciais no material genético seriam responsáveis pelo risco para 
determinadas doenças, entre elas, a esquizofrenia.
Um dos primeiros destaques dos estudos com marcadores genéticos é que a contribuição 
é poligênica e não determinante, no qual o risco hereditário seria resultado da 
interação de diferentes variações genéticas combinadas, cada qual com um impacto 
relativo sobre o risco total. Isto demonstra a complexidade envolvida nesse campo 
de estudo e revela que o fator genético está associado com aumento da probabilidade 
do desenvolvimento do transtorno. Quando consideramos que a exposição à variação 
genética pode ocorrer desde os estágios iniciais do desenvolvimento humano, vemos 
que o risco genético está presente logo no início da cadeia de eventos que conduz ao 
desenvolvimento do transtorno, representando o primeiro elemento de um processo 
complexo e que envolve múltiplos fatores.
Um dos genes alterados frequentemente associados com a esquizofrenia é o gene 
DISC-1 (disrupted-in-schizophrenia 1 – alterado na esquizofrenia-1). Esse gene 
foi relacionado pela primeira vez com a esquizofrenia em 2001, mas pode estar 
associado também com o transtorno depressivo bipolar e o autismo. O DISC-1 tem 
papel importante em várias etapas do desenvolvimento, estando envolvido com a 
proliferação e diferenciação celular, com migração neuronal, crescimento e organização 
dos dendritos, transporte mitocondrial e adesão celular, ou seja, está envolvido com 
o desenvolvimento e a maturação do SNC. Além disso, também afeta o transporte 
de vesículas sinápticas nos terminais nervosos glutamatérgicos pré-sinápticos e 
que regula a sinalização do cAMP, o que afetaria as funções da neurotransmissão 
glutamatérgica mediada por receptores metabotrópicos de glutamato. 
Em modelos animais, a proteína codificada por esse gene, que recebe o mesmo nome, 
tem sido associada com o desenvolvimento do córtex frontal, por atuar regulando a 
proliferação celular nessa área e também no giro denteado, uma das camadas que 
formam o hipocampo. Ambas regiões estão alteradas em pacientes esquizofrênicos e 
vamos falar bastante sobre elas na Unidade III.
De forma consistente também têm sido apontadas alterações em genes relacionados 
com a neurotransmissão glutamatérgica e dopaminérgica. Vale ressaltar que as 
hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica são as principais teorias que visam explicar a 
esquizofrenia atualmente. Foram encontrados polimorfismos nos genes que codificam 
as enzimas de degradação MAO-A, MAO-B e COMT e também o receptor D2, o que 
demonstra que a neurotransmissão dopaminérgica deve estar alterada. 
35
FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA│ UNIDADE II
Em relação à via glutamatérgica, foram relatados polimorfismos nos genes NOS1AP, 
ERBB4, GRID2, GRM1, RELN e NRG1. Destacamos o gene RELN, que codifica a 
relina, uma glicoproteína presente em neurônios gabaérgicos com função importante 
sobre o posicionamento correto dos neurônios durante o desenvolvimento, e que está 
diminuída em pacientes esquizofrênicos; o gene NRG1 codifica a neurorregulina-1, que 
é uma proteína de adesão celular também associada com a plasticidade sináptica; o 
gene ERBB4 codifica um receptor (receptor de proteína tirosina cinase) que é ativado 
pela neurorregulina. Interessantemente, esse receptor está localizado com os receptores 
NMDA, interagindo com a densidade pós-sináptica de sinapses glutamatérgicas e 
podendo inclusive estar envolvidos na mediação da neuroplasticidade desencadeada 
por receptores NMDA.
Outro gene associado com a sinapse glutamatérgica, que está alterado na esquizofrenia, 
é o gene para o DAOA (ativador da D-aminoácido oxidase). Ele codifica uma proteína 
que ativa a enzima DAO (D-aminoácido oxidase), que degrada o cotransmissor 
D-serina. Esse cotransmissor atua nas sinapses glutamatérgicas e nos receptores 
NMDA. Outro gene de susceptibilidade para a esquizofrenia, diretamente relacionado 
com as sinapses glutamatérgicas, é o RSG4 (regulador da sinalização da proteína G). 
Ele tem influência sobre a sinalização do receptor metabotrópico de glutamato, por 
meio do sistema de transdução de sinais acoplado à proteína G.
O gene DTNBP1, que codifica a proteína disbindina, também tem sido correlacionado 
com a esquizofrenia. Essa proteína está presente principalmente em regiões como o 
cerebelo e hipocampo. A disbindina está envolvida na formação de estruturas sinápticas 
e na regulação da atividade do transportador vesicular de glutamato (vGluT).
Além disso, genes relacionados ao sistema imunológico como: CSMD1 e CSMD2, que 
codificam proteínas do sistema complemento, e genes da interleucina 10 (IL10) e IL1beta 
encontram-se alterados em pacientes esquizofrênicos. O envolvimento do sistema 
imunológico sugere papel importante do processo inflamatório no desenvolvimento da 
esquizofrenia. 
Por fim, polimorfismo no gene do BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) é 
encontrado em pacientes esquizofrênicos. É um dado consistente na literatura, até 
mesmo em modelos animais, que na esquizofrenia a expressão de BDNF está diminuída. 
Esse fator tem papel crucial na sobrevivência neuronal e também na neurogênese, 
sendo principalmente expresso no córtex e hipocampo.
Em relação às CNVs, existe a hipótese das “múltiplas variações raras”, que são 
alterações robustas no DNA que predisporiam ao transtorno devido à perturbação 
da função gênica, mais do que devido à alteração estrutural. Essas variações raras 
36
UNIDADE II │ FATORES QUE INFLUENCIAM O DESENVOLVIMENTO DA ESQUIZOFRENIA
parecem ser significativamente mais comuns em pacientes esquizofrênicos. Foram 
identificadas associações entre perda de material genético nos cromossomos 1q21.1, 
3q29, 15q13.3 e 22q11.2, bem como duplicações em 16p11.2 e 16p13.1 e o diagnóstico 
de esquizofrenia. No entanto, a prevalência dessas alterações é de, respectivamente, 
0,2% e 0,3%. 
Além disso, têm sido apontados mecanismos epigenéticos envolvidos na esquizofrenia. 
A epigenética relaciona o material genético, herdado dos nossos pais, com os fatores 
ambientais. De forma mais exata, é o campo que estuda como fatores ambientais 
podem ser capazes de influenciar a atividade genética, culminando na determinação 
das características comportamentais exibidas pelo indivíduo. Assim, a epigenética 
surge como ferramenta para entender as bases moleculares da origem dos transtornos 
mentais. 
A genética refere-se ao código do DNA pelo qual uma célula pode transcrever 
RNA ou traduzir proteínas específicas. Existem mais de 20.000 genes no genoma 
humano, mas nem todos são expressos. A epigenética determina se um gene é 
expresso ou se é silenciado. De forma metafórica, a genética seria o dicionário, 
e a epigenética seria a “história” que resulta