Depressão (fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento)

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SP 1.1 “ Retrato…”
Estudar epidemiologia, fatores de risco, fisiopatologia e quadro clínico da depressão.
Epidemiologia
A depressão é uma condição comum, e o risco do episódio depressivo maior durante a vida é de
aproximadamente 15%. É uma doença progressiva, que tende a recorrência e cronicidade: 25% dos pacientes
apresentam recaídas nos primeiros 6 meses e 85% em um período de até 15 anos. A idade média de início varia
entre 24 e 35 anos, e a prevalência dos transtornos depressivos é 1,6 a 3,1 vezes maior em mulheres, o que pode
estar relacionado com alterações hormonais, gestação, parto e estressores psicossociais. A depressão maior
ocorre em cerca de 17 a 37% dos pacientes de cuidados primários com 65 anos ou mais, e 12 a 30% dos idosos
que vivem em instituições. O risco de suicídio deve ser sempre avaliado. Entre 20 e 40% dos pacientes com
transtorno afetivo apresentam tentativas de suicídio, e 15% dos pacientes com depressão grave cometem
suicídio. Dentre os que cometem suicídio, até 70% procuram seus clínicos gerais dentro de 6 semanas antes do
episódio.
Fatores de Risco
Eventos de vida específicos têm sido associados a um risco maior de depressão ao longo da vida, como
separação conjugal ou divórcio, menor nível educacional, desemprego e dificuldades financeiras.7 Histórico de
traumas na infância também representam maior risco de depressão ao longo da vida adulta.8 Eventos adversos
durante o desenvolvimento, como morte, separação ou depressão nos pais foram relacionados a um aumento
do risco de depressão.9 Em contrapartida, cuidados parentais positivos apresentam efeitos protetores ao longo
da vida.10 Evidências confirmam maior prevalência de depressão em populações clínicas, como ambulatórios
de especialidades médicas (prevalência entre 17 e 53%, com média de 27%)11 ou internações hospitalares
(prevalência entre 5 e 34%, com média de 12%).12 Em países em situação de extrema violência, guerras ou
conflitos armados, a prevalência de depressão é também duas a três vezes maior do que em outras populações,
com prevalência pontual de 10,8% (8,1 a 14,2%), sendo 2,9% dos casos moderados a graves.13 A identificação
dos fatores de risco para TDs pode ser importante para indicar a necessidade de screening de depressão,
especialmente na atenção primária.
A associação entre doenças clínicas e depressão é comum e ocorre principalmente em portadores de doenças
crônicas, como diabetes melito, doença cardiovascular, disfunção tireoidiana e distúrbios neurológicos. Por
outro lado, sintomas depressivos podem ser secundários a uma condição orgânica, sendo fundamental a
abordagem terapêutica da causa de base, além do quadro psiquiátrico.
Doenças clínicas podem contribuir para o desenvolvimento de quadros depressivos por meio de mecanismos
diretos (lesão cerebral, hipotireoidismo) ou de mecanismos fisiológicos relacionados com o estresse (ativação
do eixo HPA e do sistema imunológico). A hiperfunção do eixo HPA e o aumento dos níveis de citocinas
pró-inflamatórias são comuns em condições clínicas, as quais, adicionadas a fatores psicossociais podem
contribuir para a associação com os transtornos de humor.15 A presença de doenças clínicas em pacientes com
depressão leva a pior prognóstico, por causa de menor adesão ao tratamento, maior morbimortalidade e taxas
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de mortalidade.15 Por outro lado, a depressão provavelmente aumenta a morbidade das doenças clínicas por
meio de mecanismos biológicos, como aumento da atividade do eixo HPA, da estimulação simpática e dos
níveis de citocinas pró-inflamatórias. Doenças cardiometabólicas são causa comum de mortalidade prematura
no paciente deprimido.
Fisiopatologia
Manual de Psiquiatria
Depressão é um transtorno neurobiológico complexo que, assim como outras condições, por exemplo doenças
cardiovasculares, câncer e diabetes tipo 2, é produzida por múltiplas alterações de genes e suas interações com
fatores ambientais, que podem aumentar o risco, como o estresse, ou conferir proteção, como o apoio social.6
Experiências adversas precoces (maus-tratos, abuso físico ou psicológico e falta de suporte social) podem
aumentar o risco de depressão em indivíduos vulneráveis. O estresse ambiental influencia o desenvolvimento
inicial da depressão em indivíduos suscetíveis, mas uma vez estabelecido o padrão de vulnerabilidade, novos
episódios podem surgir ao longo do tempo, cada vez mais facilmente, sem que seja necessária a presença do
estressor ambiental. Este conceito é semelhante ao modelo de progressão neurológica na epilepsia conhecido
como kindling. Em um grande estudo de gêmeos do sexo feminino (N = 2.395), Kendler et al. demonstraram
que, depois de quatro episódios de depressão, a ocorrência dos episódios depressivos têm menor relação com
os estressores ambientais. A neurobiologia da depressão está associada a cinco áreas importantes do cérebro:
córtex pré-frontal (inclui o córtex orbitofrontal, dorsolateral e cingulado anterior), a amígdala e o hipocampo,
que fazem parte do sistema límbico. O córtex pré-frontal está envolvido em funções executivas (resolução de
problemas, abstração, planejamento e julgamento). O córtex orbitofrontal regula os impulsos, compulsões e
motivação e é relevante para vínculo e interação social. O cingulado anterior é uma área crítica para a
valorização ou antecipação de recompensa e regulação de emoções. A amígdala é um ponto-chave de
retransmissão para o processamento de estimulação afetiva positiva e negativa, e o hipocampo é importante
tanto para a recuperação e o armazenamento de novas memórias, quanto na inibição de feedback do eixo
hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que está envolvido na resposta ao estresse. Sheline et al. estudaram o
volume da substância cinzenta no hipocampo de pacientes com depressão e encontraram uma relação inversa
entre o número de dias de depressão não tratada e volume do hipocampo, isto é, quanto maior o tempo que os
pacientes permaneceram sem tratamento, menor seu hipocampo. A perda de volume em estruturas cerebrais
frontolímbicas de pacientes com depressão pode ser o resultado de uma redução do volume neuronal e da
densidade das células da glia, que é a característica mais proeminente da patologia celular na depressão. As
células da glia fornecem glicose para os neurônios e proteção contra os efeitos deletérios de aminoácidos
excitatórios, como o glutamato. Elas também participam da modulação da neurotransmissão e facilitam a
reparação neuronal e sua sobrevivência por meio da síntese e liberação fatores neurotróficos. A redução do
número e volume de células gliais pode levar à redução de volume neuronal e também de conectividade.
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GENÉTICA
As primeiras evidências de que fatores genéticos estão associados ao desenvolvimento da depressão vêm de
estudos realizados há mais de 70 anos, mostrando que familiares de pacientes deprimidos apresentam maior
risco de desenvolver depressão quando comparados à população geral. Atualmente, considera-se que a
depressão é resultante de uma interação gene versus ambiente. Ou seja, o surgimento do transtorno em um
indivíduo resulta da combinação de predisposição genética com fatores ambientais. Um estudo clássico
realizado por Caspi e colaboradores reforçou a plausibilidade desse modelo na depressão. Os autores
identificaram que indivíduos submetidos a múltiplos eventos estressores apresentavam maior probabilidade
de desenvolver depressão se fossem portadores do alelo S em um polimorfismo do gene do transportador da
serotonina (5-HTTLPR), quando comparados aos homozigotos para o alelo L.16 Esse achado foi confirmado
em uma metanálise recente.17 É provável que o peso de cada um desses componentes seja diferente de
indivíduo para indivíduo. Em alguns casos, os fatores genéticos são mais determinantes, enquanto em outros,
o transtorno deve-se principalmente a fatores ambientais. Ainda assim, umametanálise de estudos familiares
estimou que, em média, a herdabilidade do TDM está em torno de 37%, e um familiar de um portador de TDM
tem razão de chance (RC) para desenvolver o transtorno de 2,84 em relação à população geral.18 Uma das
estratégias iniciais para identificar os genes associados à predisposição para o TDM foi o estudo de genes
candidatos. Algumas dessas pesquisas mostraram associação entre TDM e polimorfismos em genes de
transportadores e receptores de monoaminas, do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês
brain-derived neurotrophic factor) e de marcadores inflamatórios. Entretanto, mesmo quando
estatisticamente significativo, o tamanho do efeito de cada um desses polimorfismos é muito pequeno.
Atualmente, entende-se que cada polimorfismo explica uma parte muito pequena desse componente genético,
e o efeito cumulativo de muitos polimorfismos (centenas a milhares) é responsável pela suscetibilidade
genética para a depressão.
NEUROBIOLOGIA
A apresentação clínica do TDM é heterogênea, e as evidências atuais indicam que sua neurobiologia também
seja – a fisiopatologia é composta por interações complexas entre mecanismos distintos, como neurológicos,
endócrinos e imunes. Dificilmente um único substrato biológico está por trás dos sintomas de todos os
indivíduos com o transtorno, sendo provável que alguns mecanismos tenham maior participação em alguns
casos do que em outros. É possível, inclusive, que diferentes causas e fisiopatologias sejam responsáveis por
diferentes episódios depressivos de um mesmo indivíduo. Teoricamente, é possível que diferentes mecanismos
fisiopatológicos resultem em uma apresentação clínica semelhante, bem como que uma mesma fisiopatologia
resulte em sintomas distintos em diferentes pessoas. Por isso, o estudo da biologia da depressão é bastante
complexo, e ainda estamos longe de atingir uma compreensão acurada dos seus mecanismos. Ainda assim, a
pesquisa nessa área tem avançado significativamente e permite uma compreensão, ao menos parcial, de
muitos desses mecanismos.
■ EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é um componente fundamental da resposta neuroendócrina ao
estresse. Estressores na infância levam a um aumento da resposta do cortisol a novos estressores, que persiste
até a vida adulta, sendo uma causa provável de transtornos psiquiátricos associados a traumas, incluindo o
TDM. A aparente relação causal entre cortisol, estresse e TDM foi descrita inicialmente na década de 1950,22
e, desde então, a associação entre o HHA e o TDM vem sendo consistentemente demonstrada. A resposta do
cortisol ao estresse é maior em pacientes com TDM tanto durante os episódios agudos quanto após a remissão.
Muitos pacientes deprimidos apresentam hipersecreção crônica do hormônio liberador de corticotrofina
(CRH), resultando em hiperatividade do HHA. Uma deficiência no mecanismo de feedback negativo mediado
pelos receptores glicocorticoides também contribui para essa disfunção. Os níveis de cortisol tendem a ser
mais elevados nos subtipos melancólico e psicótico de depressão, enquanto uma associação robusta não foi
encontrada para a depressão atípica. A secreção prolongada ou excessiva de glicocorticóides está relacionada
com outros mecanismos importantes para o TDM, e pode levar à atrofia do hipocampo e à supressão da
neurogênese, além de alterações nos receptores serotonérgicos. Essa disfunção do HHA embasou o uso do
teste de supressão por dexametasona para o diagnóstico de depressão. Entretanto, esse instrumento
demonstrou ter baixa sensibilidade e especificidade, além de não ser efetivo em predizer a resposta ao
tratamento,27 sendo abandonado da prática clínica. A ação de fármacos antidepressivos também está
associada ao HHA. O uso agudo de antidepressivos inibidores da recaptação das monoaminas provoca um
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aumento nos níveis séricos de cortisol, enquanto o uso continuado leva a uma normalização desses níveis.
Diversas drogas com efeito no HHA estão em estudo para o tratamento da depressão. Muitas destas
apresentam resultados promissores nos estudos pré-clínicos, mas, até o momento, nenhuma delas teve sua
eficácia avaliada em ensaios clínicos de fase 3.
■MONOAMINAS
Os primeiros antidepressivos surgiram há cerca de 60 anos, fruto da observação clínica dos efeitos sobre o
humor de fármacos utilizados em outras patologias. Após essas descobertas, estudos laboratoriais
identificaram o efeito dessas medicações nos níveis das monoaminas (serotonina, noradrenalina e dopamina)
na fenda sináptica. Esses achados levaram ao desenvolvimento da teoria monoaminérgica do TDM, que sugere
que a depressão é causada por uma deficiência da neurotransmissão monoaminérgica, e os antidepressivos
agem aumentando a disponibilidade de monoaminas na fenda sináptica, corrigindo essa disfunção.28
Entretanto, não levou muito tempo até que se percebessem as limitações da teoria monoaminérgica. Embora o
efeito neuroquímico de aumento da concentração de monoaminas na fenda sináptica ocorra horas após a
administração dos antidepressivos, o efeito clínico é observado apenas após algumas semanas. Estudos
posteriores avaliaram o efeito dos antidepressivos nos receptores monoaminérgicos. Foi demonstrado que o
uso de antidepressivos tricíclicos (ADTs) e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) provocava
downregulation dos receptores β-adrenérgicos pós sinápticos,29 e o uso dos inibidores seletivos da recaptação
de serotonina (ISRSs) levava a uma dessensibilização dos autorreceptores de serotonina 5 HT1A .30 Esses
achados levaram à hipótese de que o intervalo entre o início da administração dos antidepressivos e o início da
melhora clínica representa o tempo necessário para que ocorram as adaptações nos receptores das
monoaminas. Novas descobertas sobre outros mecanismos biológicos envolvidos na depressão demonstraram
que sua fisiopatologia e os mecanismos de ação dos antidepressivos são mais complexos e vão além das
alterações na concentração dos neurotransmissores na fenda sináptica e dos efeitos destes na concentração ou
sensibilidade dos seus receptores. A evolução na compreensão dos mecanismos celulares e moleculares que
regulam a função neuronal permitiu identificar cascatas de sinalização intracelular, expressão gênica e
tradução de proteínas como mecanismos centrais para o efeito dos antidepressivos. Entretanto, o
entendimento desses mecanismos ainda não resultou em avanços significativos na clínica. Em geral, todos os
antidepressivos desenvolvidos até hoje têm como foco a potencialização da neurotransmissão
monoaminérgica. Com isso, embora tenham sido desenvol vidas drogas mais seguras e bem toleradas, a
eficácia dos ADTs não foi superada pelos novos medicamentos.
■ ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO E GLUTAMATO
O ácido gama-aminobutírico (GABA, do inglês gamma-amino butyric acid) e o glutamato são os principais
neurotransmissores inibitório e excitatório do sistema nervoso central (SNC), respectivamente. Diversos
estudos demonstraram a associação desses neurotransmissores à fisiopatologia do TDM. As alterações
observadas variam dependendo da região cerebral e, além da atividade isolada de cada um, a interação entre
eles também é relevante para a depressão. Pacientes deprimidos apresentam níveis elevados de glutamato e
reduzidos de GABA no córtex occipital, aumento do glutamato nos gânglios da base e redução do glutamato e
de GABA no córtex pré-frontal.31,32 A quetamina é um antagonista dos receptores N-metil D-aspartato
(NMDA) do glutamato. A demonstração de efeito antidepressivo rápido e significativo de doses subanestésicas
dessa medicação estimulou novos estudos sobre o glutamato na depressão e ampliou a compreensão do papel
desse neurotransmissor no transtorno. Estudos mostrando que o estresse agudo aumenta a concentração
extracelular de glutamato no córtex pré frontal medial e no hipocampo levaram à hipótese de que esse
aumento seja responsávelpela atrofia de neurônios dessas regiões por meio de um mecanismo conhecido
como excitotoxicidade.
■ NEUROTROFISMO E NEUROPLASTICIDADE
As neurotrofinas são reguladores fundamentais da proliferação, migração, maturação e sobrevivência das
células durante o desenvolvimento, mas também são expressas no cérebro adulto regulando a plasticidade
sináptica, a função e a sobrevivência dos neurônios. As mais bem estudadas pertencem à família do fator de
crescimento neural (NGF, do inglês nerve growth factor), entre as quais, a mais expressa é o BDNF. Outras
proteínas dessa família são o próprio NGF, a neurotrofina-3 e a neurotrofina-4. Exposição crônica a estressores
tem como consequência diminuição da expressão de BDNF no córtex pré-frontal e no hipocampo, resultando
em redução de sinapses e atrofia neuronal nessas regiões. Além disso, o TDM está associado à atrofia nessas
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mesmas regiões cerebrais. Já o uso de antidepressivos resulta em aumento do BDNF em tais regiões. Esses
achados embasam a teoria neurotrófica da depressão, descrita inicialmente em 1997. Segundo essa hipótese, a
exposição crônica a estressores diminui a expressão do BDNF no córtex pré-frontal e em regiões límbicas,
como o hipocampo, resultando em perda de sinapses e atrofia de neurônios.33 Estudos avaliando os efeitos
dos antidepressivos sobre o BDNF corroboram essa hipótese. O uso agudo dos antidepressivos
monoaminérgicos não altera os níveis de BDNF, os quais só aumentam após sua administração continuada, o
que é consistente com o período necessário para esses fármacos produzirem efeito nos sintomas clínicos. Em
contrapartida, tratamentos antidepressivos de efeito mais rápido, como a eletroconvulsoterapia (ECT) e a
quetamina, estão associados com um rápido aumento na secreção de BDNF. Um polimorfismo comum na
região promotora do gene do BDNF, conhecido como Val66Met, está associado a uma redução da secreção
atividade dependente dessa proteína. Alguns estudos indicam que esse polimorfismo está associado a maior
risco de desenvolvimento de TDM, embora existam resultados conflitantes na literatura.
Pesquisas mais recentes indicam que o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, do inglês vascular
endotelial growth factor) também é relevante para a neuroplasticidade e para a depressão. O VEGF é um fator
de crescimento pleiotrófico expresso no cérebro por neurônios, astrócitos, macrófagos perivasculares e células
endoteliais. Além da atividade angiogênica, o VEGF também é um potente fator neurotrófico e neuroprote tor.
Os níveis do VEGF estão diminuídos no líquor de pacientes que tentaram suicídio36 e de pacientes com ao
menos um episódio depressivo grave e resistente ao tratamento. Estudos em animais mostram redução no
VEGF provocado por exposição a estressores. Além disso, o tratamento com antidepressivos está associado a
aumento da expressão de VEGF no córtex pré-frontal e no hipocampo.
■ INFLAMAÇÃO
A concentração de citocinas inflamatórias no sangue periférico apresenta associação com a função cerebral, a
cognição e o bem-estar. As citocinas periféricas podem agir nos neurônios e em outras células do SNC
diretamen te, ao cruzar a barreira hematoencefálica ou por meio de vias aferentes, como o nervo vago. Além do
efeito das citocinas periféricas, existem estados neuroinflamatórios de origem central, regulados
principalmente pelas células da micróglia. Diversos transtornos psiquiátricos estão associados com inflamação,
e vários estudos mostram que TDM unipolar está associado a níveis séricos elevados de marcadores
inflamatórios, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e proteína C-reativa.39 Além
disso, o uso de interferon alfa (IFN-α) para o tratamento de hepatite C está associado com o desenvolvimento
de depressão em pelo menos 25% dos pacientes. Entretanto, nem todos os indivíduos deprimidos apresentam
elevação nos marcadores inflamatórios, e há estudos sugerindo que a depressão não melancólica está associada
com um estado pró-inflamatório, enquanto a depressão melancólica está associada a uma produção reduzida
de citocinas pró-inflamatórias.
Os marcadores inflamatórios também estão relacionados com a resposta ao tratamento. Níveis séricos
elevados de TNF-α e IL-6 estão associados a maior resistência ao tratamento com medicamentos
antidepressivos.42 Além disso, nos pacientes deprimidos que respondem ao tratamento, observa-se uma
redução dos marcadores inflamatórios. Entretanto, ainda não se conseguiu comprovar o efeito antidepressivo
de tratamentos anti-inflamatórios ou que modulam a resposta imune.
■ NEUROIMAGEM
O surgimento e a evolução dos exames de neuroimagem permitiram o estudo do encéfalo de forma não
invasiva. Estas técnicas permitiram avanços na compreensão da fisiopatologia da depressão, tanto do ponto de
vista anatômico quanto funcional. Entretanto, ainda não há marcadores de neuroimagem com sensibilidade e
especificidade suficientes para serem utilizados como ferramentas diagnósticas ou prognósticas. Na prática
clínica, o principal uso desses exames é para o diagnóstico diferencial. Portanto, sua utilização é indicada
somente quando existe suspeita de que outra patologia possa estar causando os sintomas depressivos.
ALTERAÇÕES NEUROANATÔMICAS - As alterações neuroanatômicas do SNC no TDM são modestas.
Portanto, a maioria dos estudos não utiliza análise visual das imagens, mas técnicas quantitativas
computadorizadas, que permitem identificar pequenas diferenças nos volumes das estruturas avaliadas. Além
disso, a maioria das alterações identificadas não é específica do TDM e está presente em outros transtornos
psiquiátricos. Estudos de neuroimagem estrutural em indivíduos deprimidos identificaram redução no volume
de diversas estruturas da substância cinzenta, com aumento da razão ventrículos-cérebro e redução do lobo
frontal. Análises de regiões específicas demonstram redução no volume do córtex orbitofrontal, córtex
pré-frontal subgenual, hipocampo, ínsula, putame e núcleos caudados. Estudos de neuroimagem também
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indicaram que as alterações cerebrais que ocorrem com a idade podem estar anormalmente aceleradas em
pacientes deprimidos. Uma pesquisa demonstrou que a idade neuroanatômica de pacientes deprimidos era em
média quatro anos maior do que a idade cronológica. Outro estudo demonstrou que a redução do putame
relacionada com a idade era duas vezes maior em pacientes deprimidos comparados a controles saudáveis.
Pacientes que respondem ao tratamento antidepressivo apresentam uma recuperação ao menos parcial do
volume da substância cinzenta, o que não foi observado naqueles que não respondem ao tratamento. O TDM
também está associado a alterações anatômicas na substância branca, que pode estar por trás de disfunções em
circuitos neurais associadas à depressão. Alterações na substância branca de indivíduos deprimidos foram
descritas em diversas regiões, principalmente no corpo caloso e no fascículo longitudinal superior.
ALTERAÇÕES FUNCIONAIS - Estudos de neuroimagem funcional permitiram a identificação de alterações na
atividade cerebral de pacientes deprimidos. Há aumento na ativação da amígdala em resposta a estímulos
negativos, que persiste mesmo após a remoção do estímulo. Uma hiperatividade do córtex pré-frontal medial,
região ligada à ruminação, também foi observada em pacientes com TDM. Outro achado nesses pacientes é
hipo e hiperatividade do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, resultando em déficit do controle inibitório,
prejudicando a modulação da resposta emocional e o aumento na ansiedade antecipatória a estímulos
emocionais negativos. Alterações na atividade ou conectividade de circuitos cerebrais também estão descritas.
Pacientes deprimidos tendem a apresentar hiperatividade da default mode network, um circuito associado ao
aumento da atenção a estímulos internos e à redução da atenção a estímulos externos, menor atividadedo
circuito de recompensa e menor atividade do circuito de saliência, responsável por aumentar a atenção a
estímulos externos.
Quadro clínico
Os sistemas de classificação diagnóstica têm sido centrados nos sintomas emocionais de um episódio
depressivo maior, como humor deprimido, perda de interesse ou prazer e sentimentos de inutilidade. No
entanto, a importância dos sintomas físicos em pacientes com depressão maior também tem sido bem
estabelecida. Estima-se que 69 a 92% desses pacientes apresentem sintomas somáticos. A apresentação clínica
de um quadro depressivo pode ser muito variada. Embora alguns sintomas psíquicos, comportamentais ou
físicos não sejam necessários para que o diagnóstico seja feito, é importante que eles sejam avaliados e
valorizados.
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As depressões são condições clínicas heterogêneas, com diferentes cursos e apresentações, e a divisão em
subtipos auxilia o tratamento e a determinação dos fatores de risco. Sua classificação é feita conforme as
características do episódio (p. ex., melancólica, atípica), polaridade (unipolar ou bipolar), curso (recorrente ou
crônico), fatores desencadeantes (p. ex., puerperal) e gravidade (leve, moderada ou grave).
A presença de ansiedade em pacientes com TDM prevê maior morbidade, com aumento da tendência suicida,
maior prejuízo funcional, piora da qualidade de saúde e de vida, curso longitudinal mais pobre, maior número
de episódios de depressão e pior resposta ao tratamento.
Definir o diagnóstico e as classificações da depressão
Os transtornos depressivos incluem transtorno disruptivo da desregulação do humor, transtorno depressivo
maior (incluindo episódio depressivo maior), transtorno depressivo persistente, transtorno disfórico pré
menstrual, transtorno depressivo induzido por substância/medicamento, transtorno depressivo devido a outra
condição médica, outro transtorno depressivo especificado e transtorno depressivo não especificado. A
característica comum desses transtornos é a presença de humor triste, vazio ou irritável, acompanhado de
alterações somáticas e cognitivas que afetam significativamente a capacidade de funcionamento do indivíduo
(p. ex., mudanças somáticas e cognitivas no transtorno depressivo maior e no transtorno depressivo
persistente). O que difere entre eles são os aspectos de duração, momento ou etiologia presumida.
A entrevista psiquiátrica é a melhor ferramenta de que se dispõe para o diagnóstico de TDM, uma vez que não
existem até hoje exames laboratoriais disponíveis para avaliação desses pacientes, embora sejam crescentes as
evidências na literatura a esse respeito. Questionários e entrevistas semiestruturados podem ajudar na
identificação e acompanhamento clínico de pacientes deprimidos. Na 5a edição do DSM (DSM-5), publicada
em 2013, os transtornos depressivos passaram a ser classificados da seguinte forma:
Transtorno disruptivo de desregulação do humor
Transtorno depressivo maior
Transtorno depressivo persistente (distimia)
Transtorno disfórico pré-menstrual
Transtorno depressivo induzido por substâncias
Transtornos depressivos induzidos por condição médica
Outros transtornos depressivos específicos
Transtorno depressivo sem outra especificação.
O TDM representa a condição clássica desse grupo de transtornos. É caracterizado por episódios distintos de,
pelo menos, 2 semanas de duração (embora a duração da maioria dos episódios seja consideravelmente
maior), envolvendo alterações nítidas em afeto, cognição e funções neurovegetativas, além de remissões
interepisódicas. O diagnóstico baseado em um único episódio é possível, embora o transtorno seja recorrente
na maioria dos casos.
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O transtorno depressivo maior representa a condição clássica desse grupo de transtornos. Ele é caracterizado
por episódios distintos de pelo menos duas semanas de duração (embora a maioria dos episódios dure um
tempo consideravelmente maior) envolvendo alterações nítidas no afeto, na cognição e em funções
neurovegetativas, e remissões interepisódicas. O diagnóstico baseado em um único episódio é possível, embora
o transtorno seja recorrente na maioria dos casos. Atenção especial é dada à diferenciação da tristeza e do luto
normais em relação a um episódio depressivo maior. O luto pode induzir grande sofrimento, mas não costuma
provocar um episódio de transtorno depressivo maior. Quando ocorrem em conjunto, os sintomas depressivos
e o prejuízo funcional tendem a ser mais graves, e o prognóstico é pior comparado com o luto que não é
acompanhado de transtorno depressivo maior. Episódios depressivos maiores relacionados ao luto tendem a
ocorrer em pessoas com outras vulnerabilidades a transtornos depressivos.
Uma forma mais crônica de depressão, o transtorno depressivo persistente, pode ser diagnosticada quando a
perturbação do humor continua por pelo menos dois anos em adultos e um ano em crianças. Esse diagnóstico,
novo no DSM-5, inclui as categorias diagnósticas do DSM-IV de transtorno depressivo maior crônico e
distimia. Após cuidadoso exame científico das evidências, o transtorno disfórico pré menstrual foi deslocado de
um apêndice do DSM-IV (“Conjunto de Critérios e Eixos Propostos para Estudos Adicionais”) para a Seção II
do DSM-5. Quase 20 anos de pesquisa adicional sobre essa condição confirmaram uma forma de transtorno
depressivo específico e responsivo a tratamento que inicia em algum momento após a ovulação e remite
poucos dias após a menstruação, causando impacto significativo no funcionamento. Um grande número de
substâncias de abuso, alguns medicamentos e diversas condições médicas podem estar associados a fenômenos
semelhantes à depressão. Esse fato é reconhecido nos diagnósticos de transtorno depressivo induzido por
substância/medicamento e de transtorno depressivo devido a outra condição médica.
Critérios diagnósticos do TDM segundo DSM-5
A. Presença de cinco ou mais sintomas, por no mínimo 2 semanas, representando mudança em padrão
funcional prévio e pelo menos um dos sintomas deverá ser (1) humor deprimido ou (2) perda de
prazer/interesse *Não incluir sintomas que possam ser atribuídos a outra condição médica
Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias, indicado por relato subjetivo (p. ex., sentimento
de tristeza, vazio, desesperança) ou observação feita por terceiros (p. ex., choro fácil). (Nota: em crianças e
adolescentes, o humor pode ser irritável)
Redução evidente do interesse ou prazer em todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia, quase
todos os dias (indicado por relato subjetivo ou observação de terceiros)
Perda de peso significativa, na ausência de dieta ou ganho de peso (p. ex., alteração de mais de 5% do peso
corporal em 1 mês), ou diminuição/aumento do apetite quase todos os dias. (Nota: em crianças, considerar
ausência de ganho de peso esperado)
Insônia ou hipersônia quase todos os dias
Agitação ou alentecimento psicomotor na maioria dos dias (observado por terceiros, não bastam sentimentos
subjetivos de inquietação ou alentecimento)
Fadiga ou perda de energia na maioria dos dias
Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva e/ou inadequada (a qual pode ser delirante) na maioria dos dias
(não meramente autorrecriminação ou culpa por estar doente)
Capacidade diminuída de pensar e/ou concentrar-se ou indecisão, quase todos os dias (relato subjetivo ou
observado por terceiros)
Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano
específico, tentativa de suicídio ou um plano específico para cometer suicídio
B. Os sintomas devem causar estresse significativo ou prejuízo social, ocupacional ou em outra área de
funcionamento
C. O episódio não pode ser atribuído a efeitos psicológicos do uso de substância ou de outra condição médica
Nota: critérios A-C representam episódio depressivo maior. As respostas a uma perda significativa (p. ex.,
perda financeira, desastre natural,doença médica séria ou invalidez) podem incluir sentimentos de tristeza
intensa, ruminação sobre a perda, insônia, falta de apetite e perda de peso, observados no critério A, podendo
assemelhar-se a um episódio depressivo. Embora esses sintomas possam ser compreendidos ou considerados
apropriados para a situação de perda, deve-se considerar cuidadosamente a possibilidade da presença de um
episódio depressivo maior, somado à resposta normal a uma perda significativa. Esta decisão requer o
exercício de julgamento clínico baseado na história do indivíduo e nas normas culturais para a expressão de
sofrimento no contexto de perda
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D. A ocorrência do episódio depressivo maior não pode ser explicada melhor por transtorno, esquizofrenia,
transtorno delirante ou doença inespecífica do espectro da esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos
E. Ausência de história prévia de episódio maníaco ou hipomaníaco. Nota: essa exclusão não se aplica aos
episódios de mania/hipomania induzidos por substância ou atribuíveis aos efeitos fisiológicos de outra
condição médica
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Entender o tratamento medicamentoso (classe, mecanismo de ação, efeitos adversos e indicações terapêuticas)
■ EPISÓDIOS DEPRESSIVOS LEVES
Episódios depressivos leves podem responder a várias estratégias, muitas delas inespecíficas, como exercício
físico, conexão social, alimentação, expressão de gratidão e conexão espiritual e religiosa. Não há evidência de
que a medicação antidepressiva seja superior ao placebo quando os sintomas depressivos são leves. Na medida
em que intervenções mais simples e inespecíficas não apresentam resultados e/ou a intensidade dos sintomas
aumenta, estratégias utilizadas para depressões moderadas, como psicoterapia e farmacoterapia, são
utilizadas.
■ EPISÓDIOS DEPRESSIVOS MODERADOS
A principal estratégia utilizada para tratamento de depressões moderadas são os medicamentos
antidepressivos, devido à sua efetividade e à possibilidade de utilização por médicos não especialistas.25 Além
das medicações, algumas formas de psicoterapia têm evidência de eficácia para a fase aguda da depressão,
como terapia cognitivo-comportamental (TCC), terapia interpessoal, terapia não diretiva suportiva, terapia de
resolução de problemas, terapia de ativação comportamental e terapia psicodinâmica breve. A aplicação das
psicoterapias necessita de profissionais com treinamento específico na técnica, o que limita seu uso como
primeira linha em saúde pública. Existe uma literatura crescente baseada na ideia de associar estratégias
antidepressivas no sentido de otimizar tratamentos. A associação de estratégias mais estudada é a de
antidepressivos + psicoterapia. Além desta, também é crescente o interesse das associações entre as estratégias
usadas nas depressões leves, como atividade física, alimentação, meditação, entre outras.
■ EPISÓDIOS DEPRESSIVOS GRAVES
Episódios depressivos graves são prioritariamente tratados com antidepressivos. A ECT é uma alternativa a ser
considerada, pela maior potência no efeito antidepressivo comparada aos medicamentos e maior rapidez de
ação, embora não seja recurso acessível em muitos lugares.
■ EPISÓDIOS DEPRESSIVOS COM SINTOMAS PSICÓTICOS E ATÍPICOS
Nos episódios depressivos com sintomas psicóticos, o uso da combinação de um antidepressivo com
antipsicótico é superior ao uso isolado de um dos dois medicamentos. Outra alternativa extremamente eficaz
nesses casos é o uso de ECT. Nas depressões atípicas, uma literatura antiga sugere que os tricíclicos têm menor
eficácia em relação aos IMAOs. Nas recomendações atuais, não há evidência consistente de superioridade de
uma classe de antidepressivos sobre outra nesses casos.
■ DEPRESSÃO RESISTENTE E DEPRESSÃO DIFÍCIL DE TRATAR
A taxa de resposta a um medicamento antidepressivo é de aproximadamente 50%, e de remissão completa,
30%. Dessa forma, um número expressivo de pacientes vai precisar de uma sequência de ajustes no tratamento
para obter resposta e/ou remissão. O termo depressão resistente (DR) costuma ser utilizado para caracterizar
depressões que não respondem adequadamente a uma sequência de intervenções.
Existem mais de 20 antidepressivos disponíveis no Brasil. Não há evidência inequívoca da superioridade de
um medicamento sobre os outros que possa orientar um clínico em sua decisão. Estudos de metanálise em
rede buscaram definir essa evidência,75,76 mas com resultados clinicamente questionáveis. Assim, a escolha
de um antidepressivo está baseada em outros critérios que não a efetividade, e ela é, portanto, personalizada.
Uma vez escolhido o antidepressivo, a introdução lenta e progressiva tende a melhorar a tolerabilidade.
Durante as duas a quatro semanas iniciais, o foco do tratamento estará na tolerabilidade da medicação e na
identificação de melhora inicial. A utilização do CBM com escalas de mensuração de sintomas (p. ex., PHQ-9
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ou HDRS-17 ou 6 itens) são recomendadas para quantificar de forma objetiva essa evolução.64 Caso o paciente
tenha uma resposta parcial com boa tolerabilidade, a otimização da dose e do tempo de uso é a primeira linha
como estratégia. Caso o paciente tolere bem a medicação e/ou tenha uma resposta parcial, pode-se aguardar
até 6 a 8 semanas para observar se ele atinge a remissão completa. Caso isso não aconteça, uma nova rodada
de intervenção será necessária. Na nova rodada, após esgotar a otimização de dose e tempo, três alternativas
são possíveis: potencialização, combinação ou troca. A potencialização é particularmente recomendada quando
o paciente apresenta uma resposta adequada, mas os efeitos colaterais impedem a utilização na dose em que o
efeito terapêutico é pleno. Nesse caso, o antidepressivo é mantido na maior dose tolerada e a potencialização é
acrescentada. A combinação é utilizada quando a monoterapia não leva à remissão completa. Normalmente, a
escolha que compõe a combinação baseia-se em medicamentos com mecanismos de ação diferentes (p. ex.,
ISRS + ADT ou bupropiona), ou quando ummedicamento apresenta efeitos específicos sobre sintomas-alvo (p.
ex., associação de um ISRS com trazodona em um paciente com insônia). A troca está indicada principalmente
em três situações: a) o paciente não obteve resposta apesar de doses e tempo otimizados; b) os efeitos
colaterais são suficientemente intensos, que comprometem a continuação e/ou manutenção do tratamento; c)
o custo impossibilita a continuação e/ou manutenção do tratamento.
Etapas do tratamento
● Fase aguda (primeiras 12 semanas): a meta é atingir resposta (redução igual ou maior que 50% na pontuação
em escalas de avaliação padronizadas, como Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) ou Escala de
Depressão de Montgomery (MADRS) ou remissão completa dos sintomas (redução menor ou igual a 7 na
HAM-D)
● Continuação (4 a 9 meses): o objetivo é consolidar a melhora obtida na fase aguda do tratamento evitando
recaídas dentro de um mesmo episódio depressivo. Ao final dessa fase, se o paciente permanece bem, é
considerado recuperado do episódio atual
● Manutenção (após mínimo de 1 ano): o objetivo é evitar que novos episódios ocorram, portanto, a terapia é
recomendada para os pacientes com risco de recorrência. Os fatores de risco que indicam necessidade de
manutenção do tratamento são: episódios graves (e/ou com sintomas psicóticos), crônicos (duração > 2
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anos), comorbidades (clínicas e/ou psiquiátricas), sintomas residuais, episódios frequentes/recorrentes,
idosos, refratariedade.
A ausência de remissão pode impactar os funcionamentos ocupacional, físico, social e conjugal, gerar
aumento da probabilidade de episódios futuros e maior risco de suicídio, além de afetar o bem-estar mental
da prole.
Em geral, os antidepressivos aumentam a transmissão serotoninérgica ou noradrenérgica. Os locais de
interação dos fármacos antidepressivos com neurônios noradrenérgicose serotoninér gicos estão detalhados
na Figura 15-1. A Tabela 15-1 resume as ações dos antidepressivos mais amplamente utilizados. Os me
dicamentos mais utilizados, frequentemente designados antidepressivos de segunda geração, são os ISRS e os
IRSN, que apre sentam menos toxicidade e melhor segurança em comparação com os fármacos de primeira
geração, que incluem IMAO e ADT.
Classes de agentes antidepressivos e ansiolíticos
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Os ISRS são eficazes no tratamento da depressão maior. Eles também são ansiolíticos, com eficácia
demonstrada no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, do transtorno do pâ nico, da ansiedade
social e do transtorno obsessivo-compulsivo. A sertralina e a paroxetina foram aprovadas para o tratamento do
TEPT. Os ISRS também são usados no tra tamento da síndrome disfórica pré-menstrual e na prevenção dos
sintomas vasovagais em mulheres na pós-menopausa. A recaptação da 5-HT nas terminações pré-sinápticas é
mediada pelo SERT; a captação neuronal constitui o principal processo pelo qual a transmissão por meio da
5-HT é encerrada. Os ISRS bloqueiam a recaptação e aumentam e prolongam a neurotransmissão
serotoninérgica. Os ISRS de uso clínico são relativamente seletivos para a inibição do SERT em relação ao
NET. O tratamento com ISRS provoca estimulação dos autorreceptores 5-HT1A e 5-HT7 nos corpos celulares
no núcleo da rafe e dos autorreceptores 5-HTID nos terminais serotonérgicos; isso reduz a síntese e a liberação
de 5-HT. Com tratamento repetido com ISRS, há uma infrarregulação e dessensibilização gradativas desses
mecanismos autorreceptores. Além disso, a infrarregulação dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos pode
contribuir diretamente para a eficácia do antidepressivo ou influenciar a função dos neurônios
noradrenérgicos e de outros neurônios por meio de heterorreceptores serotonérgicos. Outros receptores
pós-sinápticos 5-HT provavelmente continuam responsivos a concentrações sinápticas aumentadas de 5-HT e
contribuem para os efeitos terapêuticos dos ISRS.
Efeitos adversos:
Os ISRS não apresentam efeitos colaterais cardiovasculares significativos. Em geral, os ISRS são desprovidos
de efeitos colaterais antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, confusão) e não bloqueiam os receptores
a-adrenérgicos; a maioria dos ISRS, com exceção da paroxetina, não bloqueia os receptores de histamina e, em
geral, não tem efeitos sedativos. Os efeitos adversos dos ISRS em consequência da estimulação excessiva dos
receptores de 5-HT2 no cérebro podem resultar em insônia, aumento da ansiedade, irritabilidade e diminuição
da libido, agravando efetivamente os sintomas depressivos proeminentes. O excesso de atividade nos
receptores de 5-HT2 espinais provoca efeitos colaterais sexuais, incluindo disfunção erétil, anorgasmia e
retardo na ejaculação. Esses efeitos podem ser proeminentes com a paroxetina. Os aspectos da disfunção
sexual podem ser tratados tanto em homens quanto em mulheres com o inibidor da fosfodiesterase 5, a
sildenafila. A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos GI, que, em
geral, são limitados a náuseas, mas podem incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes experimentam um
aumento da ansiedade, principalmente com a dosagem inicial de ISRS. Com a continuação do tratamento,
alguns pacientes também relatam comprometimento das capacidades intelectuais e da concentração. Em geral,
não há uma forte relação entre as concentrações séricas de ISRS e a eficácia terapêutica. Por conseguinte, os
ajustes das doses baseiam-se mais na avaliação da resposta clínica e no manejo dos efeitos colaterais.
A súbita retirada dos antidepressivos pode precipitar uma síndrome de abstinência. Para ISRS ou IRSN, os
sintomas de abstinência podem incluir tontura, cefaleia, nervosismo, náuseas e insônia. Essa síndrome de
abstinência parece ser mais intensa para a paroxetina e a venlafaxina, em virtude de suas t112 relativamente
curtas e, no caso da paroxetina, da ausência de metabólitos ativos. Por outro lado, o metabólito ativo da
fluoxetina, a norfluoxetina, tem uma t112 tão longa (1-2 semanas) que poucos pacientes apresentam sintomas
de abstinência com a interrupção da fluoxetina. Diferentemente dos outros ISRS, a paroxetina está associada a
um risco aumentado de malformações cardíacas congênitas quando administrada no primeiro trimestre de
gravidez. A venlafaxina também está associada a maior risco de complicações perinatais.
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Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina
Cinco medicamentos com estrutura não tricíclica que inibem a recaptação tanto da 5-HT quanto da NE foram
aprovados para uso nos Estados Unidos para o tratamento da depressão, dos transtornos de ansiedade, da dor
ou de outras condições específicas: a venlafaxina e seu metabólito desmetilado, a desvenlafaxina, a duloxetina,
a milnaciprana e a levomilnaciprana. Os IRSN inibem tanto o SERT quanto o NET e causam aumento da
neurotransmissão serotoninérgica ou noradrenérgica. À semelhança da ação dos ISRS, a inibição inicial do
SERT induz a ativação dos autorreceptores 5-HT1A e 5-HTID, resultando em diminuição da neurotransmissão
serotoninérgica por um mecanismo de retroalimentação negativa, até que es ses autorreceptores
serotonérgicos sejam dessensibilizados. Em seguida, a concentração aumentada de 5-HT na sinapse pode
interagir com receptores de 5-HT pós-sinápticos. A ação noradrenérgica desses fármacos pode contribuir para
alterações da expressão gênica distal, afetando o BDNF, o Trk-B (receptor de tirosina-cinase B) e outros fatores
neurotróficos e suas vias de sinalização. O tratamento repetido com ISRN re duz a expressão do SERT ou do
NET, com consequente redução da depuração do neurotransmissor e aumento da neurotransmis são
serotoninérgica ou noradrenérgica. Os IRSN foram desenvolvidos com o fundamento lógico de que poderiam
melhorar a resposta global ao tratamento em comparação com os ISRS. A taxa de remissão para a venlafaxina
parece ser ligeiramente melhor do que para os ISRS em ensaios clínicos comparativos. A duloxetina, além de
estar sendo aprovada para uso no tratamento da depressão e da ansiedade, é utilizada no tratamento da
fibromialgia e da dor neuropática associada à neuropatia periférica. Os usos sem indicação na bula incluem
incontinência urinária de estresse (duloxetina), autismo, transtornos de compulsão alimentar, ondas de calor,
síndromes dolorosas, transtornos disfóricos pré-menstruais e TEPT (venlafaxina).
Efeitos adversos:
Os IRSN têm um perfil de efeitos colaterais semelhante ao dos ISRS, como náuseas, constipação intestinal,
insônia, cefaléia e disfunção sexual. A formulação de liberação imediata de venlafaxina pode induzir a
hipertensão diastólica sustenta da (pressão arterial sistólica > 90 mmHg em visitas semanais consecutivas) em
10 a 15% dos pacientes com doses mais elevadas; esse risco é reduzido com a forma de liberação prolongada.
Esse efeito da venlafaxina não pode ser associado simplesmente à inibição do NET, pois a duloxetina não
partilha desse efeito colateral.
Antagonistas dos receptores da serotonina
Vários antagonistas da familia 5-HT2 de receptores são antidepressivos efetivos. Incluem dois análogos
estruturais próximos, a trazodona e a nefazodona, bem como a mirtazapina e a mianserina (não comercializada
nos Estados Unidos). A eficácia da trazodona pode ser um pouco mais limitada do que a dos ISRS; no entanto
doses baixas de trazodona (50-200 mg) foram amplamente utilizadas, tanto de forma isolada quanto
concomitante com ISRS ou IRSN para tratar insônia. Tanto a mianserina quanto a mirtazapina são bastante
sedativas e são tratamentos de escolha para alguns pacientes deprimidos com insônia. A trazodona bloqueia os
receptores 5-HT2 e a1-adrenérgicos. Esse fármaco também inibe o SERT, porém é acentuadamente menos
potente nessa ação em comparação com o seu bloqueio dos receptores5-HT2 A. De modo semelhante, a ação
farmacológica mais potente da nefazodona também consiste no bloqueio dos receptores 5-HT2. Tanto a
mirtazapina quanto a mianserina bloqueiam potencialmente os receptores da histamina H1• Ambas também
possuem alguma afinidade pelos receptores a2-adrenérgicos. Suas afinidades pelos receptores 5-HT2 A, 5-HT2
c e 5-HT3 são altas, embora menos do que para os receptores de histamina H1• Esses dois fármacos aumentam
a resposta antidepressiva quando combinados com ISRS, em comparação com a ação dos ISRS isoladamente.
A vortioxetina é um potente inibidor do SERT que se liga a vários dos receptores serotonérgicos, resultando em
mecanismos de ação complexos (Bang-Andersen et ai., 2011). A vortioxetina é um agonista parcial dos
receptores 5-HT,A e 5-HT18 e um antagonista dos receptores 5-HTw, 5-HT3 e 5-HT7.
Bupropiona
A bupropiona tem a estrutura da ~-fenetilamina; é discutida separadamente visto que ela parece atuar por
meio de múltiplos mecanismos que diferem ligeiramente dos mecanismos dos ISRS e dos IRSN. A bupropiona
aumenta a neurotransmissão tanto noradrenérgica quanto dopaminérgica por meio da inibição da recaptação
pelo NET e pelo DAT (embora seus efeitos sobre o DAT não sejam potentes em estudos realizados em
animais). O mecanismo de ação da bupropiona também pode envolver a liberação pré-sináptica de NE e DA e
efeitos sobre o VMAT2. O metabólito hidroxibupropiona pode contribuir para os efeitos terapêuticos do
composto original: esse metabólito parece ter uma farmacologia semelhante e está presente em níveis
substanciais. A bupropiona está indicada para o tratamento da depressão, a prevenção do transtorno
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depressivo sazonal e como tratamento para o abandono do tabagismo. A bupro piona tem efeitos sobre o EEG
do sono que são contrários aos da maioria dos fármacos antidepressivos. A bupropiona pode me lhorar os
sintomas do TDAH e tem sido usada sem indicação na bula para a dor neuropática e a perda de peso. Do ponto
de vista clínico, a bupropiona é amplamente usada em combinação com ISRS com a intenção de obter uma
maior resposta ao antidepressivo; entretanto existem dados clínicos limitados que fornecem suporte
consistente para essa prática.
Efeitos adversos:
Os efeitos colaterais típicos associados à bupropiona são ansiedade, taquicardia leve e hipertensão,
irritabilidade e tremor. Outros efeitos colaterais incluem cefaléia, náuseas, boca seca, constipação intestinal,
supressão do apetite, insônia e, raramente, agressão, impulsividade e agitação. As convulsões dependem da
dose e da CP e ocorrem raramente dentro da faixa posológica recomendada. A bupropiona deve ser evitada em
pacientes com distúrbios convulsivos, bem como naqueles com bulimia, devido a um risco aumentado de
convulsões. Em doses mais elevadas do que a recomendada para a depressão (450 mg/dia), o risco de
convulsões aumenta significativamente. O uso de formulações de liberação prolongada muitas vezes atenua a
concentração máxima observada após a administração e minimiza a chance de alcançar níveis do fármaco
associados ao aumento do risco de convulsões.
Antipsicóticos atípicos
Além de seu uso na esquizofrenia, na depressão bipolar e na depressão maior com transtornos psicóticos, os
antipsicóticos atípicos ganharam ainda mais uso sem indicação na bula para a depressão maior sem
características psicóticas. A combinação de aripiprazol e quetiapina com ISRS e IRSN e uma combinação de
olanzapina e do ISRS fluoxetina foram aprovadas pela FDA para o tratamento da depressão maior resistente ao
tratamento (i.e., após uma resposta inadequada a pelo menos dois antidepressivos diferentes). A combinação
olanzapina-fluoxetina está disponível nas combinações de dose fixa de 3, 6 ou 12 mg de olanzapina e 25 ou 50
mg de fluoxetina. A quetiapina pode ter ações antidepressivas primárias por si só ou benefício adjuvante para
depressão resistente ao tratamento; tem uso sem indicação na bula para a insônia. O mecanismo de ação e os
efeitos adversos dos antipsicóticos atípicos são descritos no Capítulo 16. Os principais riscos desses agentes são
ganho de peso e síndrome metabólica, um problema maior para a quetiapina e a olanzapina do que para o
aripiprazol.
Antidepressivos tricíclicos
Embora os ADT tenham eficácia estabelecida há muito tempo, eles apresentam efeitos colaterais graves e, em
geral, não são usados como fármacos de primeira escolha para o tratamento da depres são (Hollister, 1981). Os
ADT e os antipsicóticos de primeira ge ração são sinérgicos para o tratamento da depressão psicótica. Os ADT
de amina terciária (p. ex., doxepina, amitriptilina) têm sido usados há anos em doses relativamente baixas para
o tratamento da insônia. Além disso, devido ao papel da NE e da 5-HT na noci cepção, esses fármacos são
comumente utilizados para tratar uma variedade de condições dolorosas (Finnerup et ai., 2015). A ação
farmacológica dos ADT consiste em antagonismo do SERT e do NET. Além de inibir o NET de modo
ligeiramente seletivo (desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina) ou tanto o SERT quanto o NET
(imipramina, amitriptilina), esses fármacos bloqueiam outros receptores (receptores de histamina H1, 5-HT2,
a1-adrenérgicos e muscarínicos colinérgicos). Tendo em vista as atividades comparáveis da clomipramina e dos
ISRS, a tendência é sugerir que alguma combinação dessas ações farmacológicas adicionais possa contribuir
para os efeitos terapêuticos dos ADT e, possivelmente, dos IRSN. Um ADT, a amoxapina, também é um
antagonista dos receptores DA; sua utilização, ao contrário da de outros ADT, impõe algum risco para o
desenvolvimento de efeitos colaterais extrapiramidais, como a discinesia tardia.
Efeitos adversos:
Os ADT são antagonistas potentes dos receptores de histamina H1, e esse antagonismo contribui para os
efeitos sedativos dos ADT. O antagonismo dos receptores muscarínicos de ACh contribui para o
entorpecimento cognitivo, bem como para uma variedade de efeitos adversos mediados pelo sistema nervoso
parassimpático (visão turva, boca seca, taquicardia, constipação intestinal, dificuldade para urinar). Ocorre
alguma tolerância a esses efeitos anticolinérgicos. O antagonismo de receptores a1-adrenérgicos contribui para
a hipotensão ortostática e a sedação. O ganho de peso é outro efeito colateral desta classe de antidepressivos.
Os ADT possuem efeitos semelhantes aos da quinidina sobre a condução cardíaca, que podem ser
potencialmente fatais com a superdosagem e limitam o uso desses fármacos em pacientes com doença
cardíaca. Essa é a principal razão pela qual o paciente, em qualquer momento, deve dispor apenas de um
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suprimento limitado do medicamento. Tal como outros medicamentos antidepressivos, os ADT também
diminuem o limiar convulsivo.
Inibidores da monoaminoxidase
As MAO A e B são enzimas mitocondriais de ampla distribuição. As atividades da MAO no trato GI e no fígado,
principalmente da MAOA, protegem o corpo das aminas biogênicas na dieta. Nas terminações nervosas
pré-sinápticas, a MAO metaboliza os neurotransmissores monoamínicos por desaminação oxidativa. A MAO A
metaboliza preferencialmente a 5-HT e a NE e pode metabolizar a DA; a MA08 é efetiva contra a 5-HT e a DA.
Os IMAO possuem eficácia equivalente à dos ADT, porém raramente são usados, em virtude de sua toxicidade
e interações significativas com alguns fármacos (p. ex., simpaticomiméticos e alguns opióides) e alimentos
(contendo grandes quantidades de tirarnina). Os IMAO aprovados nos Estados Unidos para o tratamento da
depressão incluem tranilcipromina, fenelzina e isocarboxazida. Esses agentes inibem irreversivelmente tanto a
MAOA quanto a MA08, inibindo, assim, a capacidade do organismo de metabolizar não apenas as
monoaminas endógenas, como NE e 5-HT, mas também as aminas biogênicas exógenas, como a tirarnina. A
inibição global das MAO aumenta a biodisponibilidade da tiramina dietética;a liberação de NE induzida por
tiramina pode causar acentuada elevação da pressão arterial (crise hipertensiva). Essa capacidade de exacerbar
os efeitos de aminas simpatomiméticas de ação indireta parece estar relacionada principalmente com a
inibição da MAOA. A selegilina é um inibidor irreversível da MAO, porém com especificidade para a MA08 em
baixas doses, preservando, assim, a atividade da MAOA no trato GI e em outras partes, e tem menos tendência
a causar essa interação (embora, em doses mais altas, a selegilina também inibe a MAOA)-A selegilina está
disponível como adesivo transdérmico para o tratamento da depressão; a liberação transdérmica do fármaco
pode reduzir o risco de reações hipertensivas associadas à dieta. Alguns IMAO são inibidores competitivos
reversíveis da MAOA. Esses agentes, como moclobemida e eprobemida, permitem que a tiramina possa
competir pela MAO A e, assim, apresentam uma capacidade reduzida de potencializar os efeitos da tira mina
dietética; esses agentes são usados em outros países, porém não são aprovados nos Estados Unidos
Efeitos adversos:
A ocorrência de crise hipertensiva em consequência de interações alimentares ou medicamentosas constitui
uma das toxicidades potencialmente fatais associadas ao uso de IMAO. Alimentos que contêm tiramina são um
fator contribuinte. MAOa na parede intestinal e MAOa e MAOb no fígado normalmente degradam tiramina na
dieta. Quando a MAOa é inibida, a tiramina pode entrar na circulação sistêmica e ser captada em terminações
nervosas adrenérgicas, onde provoca a liberação de catecolaminas das vesículas de armazenamento. As
catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na periferia, aumentando a pressão arterial
para níveis perigosos. O uso concomitante de IMAO e medicamentos que contêm compostos
simpaticomiméticos também resulta em elevação da pressão arterial, que é potencialmente fatal. Em
comparação com a tranilcipromina e a isocarboxazida, o adesivo transdérmico de selegilina (seletiva para a
MAOb) é mais bem tolerado e seguro, assim como os inibidores competitivos reversíveis, a moclobemida e a
eprobemida. Outra questão grave e com risco de vida devido à administração crônica de IMAO é a
hepatotoxicidade.
Abordar o tratamento não medicamentoso da depressão
ABORDAGEM PSICOTERÁPICA
Quando estressores psicossociais são identificados, é importante considerar intervenções sociais ou
psicoterapia para auxiliar o paciente a manejá-los de forma mais adequada, antes de prescrever novos
medicamentos ou utilizar estratégias mais invasivas de maior custo.72 Várias abordagens psicoterápicas
apresentam evidências de eficácia para o tratamento agudo, embora, para muitas delas, os dados de eficácia no
tratamento de manutenção sejam insuficientes (Tab. 21.2). Para a maioria dos pacientes, o tratamento
combinado (psicoterapia + antidepressivo) é mais efetivo do que as abordagens isoladas, especialmente em
indivíduos com depressão moderada a grave e crônica.
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ELETROCONVULSOTERAPIA
A ECT é um método seguro, permanecendo como a mais eficaz estratégia antidepressiva disponível. Costuma
ser utilizada em pacientes resistentes a várias tentativas com antidepressivos ou como primeira linha em
depressão grave (psicótica ou catatônica), ou com risco de suicídio grave, embora possa ser eficaz em uma
grande variedade de situações clínicas.
ATIVIDADE FÍSICA
Há um interesse crescente na atividade física, quer como fator protetor para o desenvolvimento da
depressão,81 quer como tratamento. O exercício apresenta efeito antidepressivo, podendo ser utilizado
isoladamente ou adicionado ao tratamento antidepressivo convencional,82 mesmo em pacientes deprimidos
graves. A atividade física tem particular interesse como tratamento coadjuvante por atuar de forma preventiva
em uma variedade de outras condições médicas.
OPÇÕES PARA DEPRESSÃO DE DIFÍCIL TRATAMENTO
Quando um paciente não responde aos tratamentos usuais, as primeiras medidas a serem tomadas são revisar
o diagnóstico, incluindo o diagnóstico diferencial com doenças clínicas, avaliar os fatores psicossociais que
possam estar colaborando com a persistência dos sintomas, garantir a adesão, avaliar todas as medicações que
o paciente está usando, excluir o abuso de álcool ou drogas e explorar outros fatores que possam estar
impedindo a melhora clínica. Existem alternativas para pacientes que não respondem ao tratamento, mesmo
quando esses fatores são excluídos. Entre elas destaca-se a ECT (já abordada), por apresentar extensa
evidência de eficácia, mesmo em pacientes que não responderam a outros tratamentos. A estimulação
magnética transcraniana repetitiva (EMTr) consiste na aplicação de pulsos magnéticos sobre o couro cabeludo,
com o propósito de modular a atividade elétrica em regiões cerebrais subjacentes ao local do estímulo.
Diversos estudos demonstram sua eficácia em pacientes que não responderam a pelo menos um fármaco
antidepressivo. Por isso, esse tratamento está aprovado para uso clínico. Entretanto, metanálises recentes
mostram que o efeito antidepressivo da EMTr é pequeno, principalmente se comparado ao da ECT.85 A
quetamina é um anestésico disponível há mais de 50 anos para uso em humanos e uso veterinário. Seu
principal mecanismo de ação é o antagonismo de receptores de glutamato do tipo NMDA. Um efeito
antidepressivo da infusão intravenosa desse fármaco foi descrito no início dos anos 2000.86 Diversos estudos
foram realizados desde então, mas nenhuma formulação de quetamina está aprovada para uso intravenoso no
tratamento da depressão. Nos últimos anos, a indústria farmacêutica investiu em grandes estudos clínicos para
avaliar a eficácia da esquetamina, um isômero da quetamina, utilizada por via intranasal, no tratamento da
depressão de pacientes que não responderam a fármacos antidepressivos. Essas pesquisas geraram evidência
de um efeito antidepressivo significativo e o tratamento foi aprovado para uso clínico em diversos países,
incluindo o Brasil. Entretanto, o significado clínico desses estudos e o potencial de abuso da droga seguem
gerando extensos debates na literatura. A estimulação do nervo vago (ENV) consiste no implante de um
eletrodo em um dos nervos vagos, na altura do pescoço, e de um gerador de pulso, geralmente implantado sob
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a pele do tórax.86 Esse tratamento está aprovado para uso nos Estados Unidos em pacientes que não
responderam a quatro ou mais tratamentos antidepressivos realizados de forma adequada. Apesar dessa
aprovação, as evidências de sua eficácia ainda são limitadas. Outros tratamentos de neuromodulação, ainda
não aprovados para uso clínico, estão em estudo para o tratamento do TDM, particularmente em pacientes
com DDT. A estimulação transcraniana com corrente contínua consiste na aplicação de corrente elétrica
contínua de baixa intensidade, com o propósito de modular o potencial de membrana dos neurônios, alterando
sua excitabilidade. A estimulação cerebral profunda é realizada por meio do implante de um eletrodo em
regiões profundas do cérebro, feito por neurocirurgia. A maioria dos estudos em TDM utilizou esses eletrodos
para inibir a atividade de regiões cerebrais hiperativas em pacientes deprimidos. A magnetoconvulsoterapia
utiliza pulsos magnéticos de alta intensidade para produzir convulsões. Seu racional é semelhante ao da ECT,
com potencial de gerar menos efeitos adversos, entretanto, sua eficácia e segurança ainda estão em estudo. A
fotobiomodulação transcraniana consiste na aplicação de luz na faixa do infravermelho próximo sobre o couro
cabeludo, com o objetivo de modular a atividade do córtex cerebral por meio do estímulo da atividade
mitocondrial e produção de adenosina trifosfato (ATP).
Abordar as complicações relacionadas ao quadro depressivo (suicídio)
Compreender as fases do luto e diferenciar da depressão
Os cinco estágios do luto descritos por ela:
● Primeiro estágio: negaçãoe isolamento. É o primeiro sentimento diante da notícia de doença terminal para
um paciente ou de morte para um enlutado, independentemente de como tomou conhecimento do fato que
funciona como um para-choque, para que o paciente ou o enlutado se acostume com tal situação. Funciona
como um para-choque para que o sujeito possa se acostumar com a situação e é preciso aguardar o momento
oportuno para se aproximar dele, observando os sinais demonstrados. A aceitação parcial é a fase logo após a
negação, quando não se utilizam da negação por muito tempo. É um estado temporário do qual ele se
recupera, gradativamente, à medida que vai se acostumando com a realidade, até começar a reagir.
● Segundo estágio: raiva. Surge quando não é mais possível negar o fato e há o sentimento de revolta, de inveja
e de ressentimento. O paciente ou o enlutado se pergunta “por que eu e não outra pessoa?”. A raiva é expressa
por emoções projetadas no ambiente externo e pelo sentimento de inconformismo. Para a família e os
amigos, é uma fase difícil de lidar, pois suas atitudes não têm justificativa plausível. A raiva só se torna
patológica quando se torna crônica.
● Terceiro estágio: barganha. O paciente começa a ter esperança de uma cura divina ou de um prolongamento
da vida, em troca de méritos que acredita ter ou ações que promete empreender.
● Quarto estágio: depressão. É o estágio de sentimentos de debilitação e tristeza acompanhados de solidão e
saudade. Funciona para o paciente, bem como os envolvidos com ele, como uma preparação para suas
perdas. Essa fase requer muita conversa e intervenções ativas por parte dos que estão a sua volta, de modo a
evitar uma depressão silenciosa. Isso porque só os que conseguem superar as angústias e as ansiedades são
capazes de alcançar o próximo estágio, que é a aceitação.
● Quinto estágio: aceitação. Após externar sentimentos e angústias, inveja pelos vivos e sadios, raiva pelos que
não são obrigados a enfrentar a morte, lamento pela perda iminente de pessoas e de lugares queridos, a
tendência é que o paciente terminal aceite sua condição e contemple seu fim próximo com mais tranquilidade
e menos expectativa. O enlutado que já conseguiu vencer os estágios anteriores chega, agora, ao momento em
que a saudade se torna mais sossegada, se sente mais em paz e começa a ter condições de se organizar na
vida.
A esperança é o sentimento mais comum a todos os estágios do luto. Até os mais conformados esperam por
uma possibilidade de cura. Nesse momento, é fundamental o papel do médico, conservando no paciente a
esperança e tentando salvá-lo para que ninguém se entregue. Afinal, a ausência de esperança é o prenúncio do
fim.