Mecanismos de Ação e Resistência

Prévia do material em texto

Mecanismos de ação, 
Mecanismos resistência e 
PK/PD 
Prof. Marcelo Pillonetto 
 
ANTIMICROBIANOS 
Objetivos 
 Descoberta dos antibióticos; 
 Atividade, efeitos e mecanismos de ação; 
 Grupos de antibióticos 
 Mecanismos de resistência 
 Farmacocinética e Farmacodinâmica 
 Dados da Rede RM – Parana 
 
Historia Ancestral 
 Uso de solo, plantas e bolor para tratamento 
 Gregos e Chineses: pão embolorado 
 Gregos (1550 a.C) – favo de mel 
 Egípcios – “terra medicinal” 
 
Poções patenteadas 
 Séculos XVIII e XIV - Inglaterra e USA 
 Godfrey’s Cordial (Mother’s Friend) e 
Dalby’s Carminative 
 Propriedades curativa 
 Uso indiscriminado 
 Alta [ópio] 
 Envenenamentos em criancas 
Era de Ouro da Microbiologia 
e Era Pré - Antibiótico 
 L. Pasteur: Teoria do Germe e Doença 
 R Koch: Postulados – patógeno 
 E. Freudenreich (1888) 
 Bacillus pyocyaneus (Pseudomonas aeruginosa) 
 Inibição in vitro de certos micro-organismos 
 R. Emmerich e O. Loew (1889) 
 “pyocyanase”, 
 Instável e inerentemente toxica 
 sem aplicação clinica 
Era Pré - Antibiótico 
 1910 – Paul Ehrlich 
 Conceito da magic bullet 
 Testou > 600 compostos!!! 
 Encontrou uma arsenamida 
 Arsenobenzeno - Composto 606 (1907) 
 Posteriormente – Salvarsan 
 Primeiro quimioterápico - sífilis 
 
Era Pré - Antibiótico 
Alexander Fleming 
 1920- anti-bacteriano na lagrima- lisozima 
 Setembro de1928 – pós feriado: 
 Descarte de placas contaminadas 
 Fungo inibindo S.aureus 
Penicilina – Miracle Drug 
Era dos Antibióticos 
Alexander Fleming – 1929-1937 
 Dificuldades em isolar o fungo e o principio ativo 
 Utilidade da descoberta ???? 
Howard Florey & Ernst Boris Chain – 1939-1940 
 Isolamento e produção em larga escala 
 1942- Uso terapêutico comercial 
 Premio Nobel de Medicina ao lado de Fleming 
Gerhard Dogmak– 1935 
 Bioquímico alemão – Bayer 
 sintetizou a primeira sulfonamida 
 Primeiro anti-bacteriano disponível comercialmente 
 Primeiros testes 
 In vitro e in vivo - cobaias 
 Salvou sua filha, Winston Churchill e F. Roosevelt Jr. 
Era Pré - Antibiótico 
A Era do Antibióticos 
A Era do Antibióticos 
A Era do Antibióticos 
O início do fim de uma Era 
 Fleming – 1945 
 Uso equivocado da penicilina 
 Seleção e propagação de formas mutantes 
 Doses baixas: 
 Falha e propiciam desenv. de formas R, 
Disseminação para pessoas suscetíveis 
Atividades, efeito e 
mecanismos de ação 
 
Conceitos 
 Antimicrobiano 
 Substancia natural ou semissintética ou sintética 
 Contra micro-organismos (morte ou inibição) 
 
 Antibiótico 
 Pequena molécula 
 Produzida por micro-organismos 
 Inibe ou mata micro-organismos 
Mesmo em doses baixa 
Antimicrobianos X 
Antibióticos 
 
Antimicrobianos 
Antibióticos 
Atividade - Espectro 
 Espectro estreito 
 Útil apenas para um grupo 
Vancomicina – gram positivos, 
Polimixina - gram negativos. 
Aminoglicosideos – aeróbios 
Metronidazol – anaerobios 
 Espectro amplo 
 Contra gram positivos e negativos 
 Tetraciclinas, carbapenems, cloranfenicol 
 Cefalosporinas de 3 e 4 G 
Espectro amplo X estreito 
Efeito dos antimicrobianos 
 Bactericida: 
 Efetivamente matam os micro-organismos 
 Penicilinas, Cefalosporinas, Quinolonas 
 Aminoglicosídeos 
 
 Bacteriostatico: 
 Inibem ou atrasam o crescimento dos Mos. 
 Tetraciclinas, Sulfas, Macrolídeos 
Bacteriostático versus 
Bactericida 
Mecanismos de Ação dos 
Antimicrobianos 
 
Principais grupos de 
antimicrobianos 
 BETA-LACTAMICOS 
 Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenemicos e 
Monobactans 
 AMINOGLICOSIDEOS 
 QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS 
 
Principais grupos de 
antimicrobianos 
 MACROLIDEOS 
 TETRACICLINAS 
 SULFAS 
 GLICOPEPTIDEOS 
 ESTREPTOGRAMINAS E OUTROS 
 
 
Principais mecanismos de 
ação 
 Inibição da síntese de parede celular 
 Inibição da síntese de proteínas 
 Inibição da síntese de DNA 
 Alteração da membrana plasmática 
 Bloqueio da síntese de metabolitos 
essenciais 
 
ESTRUTURA DE MOLÉCULAS 
DE ANTIMICROBIANOS 
40 
Outcome of Infection 
Host 
Drug 
Bug 
 
 
 
 
Mecanismos de Resistência 
Bacteriana a Antimicrobianos 
 
 Inativação enzimática 
 Alteração do sitio alvo 
 Diminuição da permeabilidade 
 Bomba de efluxo 
 Alteração da via de síntese de metabolitos 
essenciais 
 
Mecanismos de resistência 
Inativação da droga / 
Mudança da estrutura 
http://amrls.cvm.msu.edu/microbiology/bacterial-resistance-strategies/introduction/resolveuid/ed7e4e827a93dd67ae242007e8b163fe 
Inativação Enzimática 
Betalactamases: 
 Cromossômicas ou plasmidiais. 
 Constitutivas ou induzíveis. 
 Penicilinases ou cefalosporinases. 
 Inúmeras enzimas 
 Bactérias Gram negativas 
Citoplasma 
Membrana 
citoplasmática 
Espaço 
periplásmico 
Membrana 
externa 
Peptidoglicano 
PBP 
Alteracao do sitio alvo 
Diminuição da 
permeabilidade 
Bomba de Efluxo 
ALTERAÇÕES DE 
PERMEABILIDADE 
Membrana 
externa 
Antimicrobiano 
Antimicrobiano 
Antimicrobiano 
Antimicrobiano 
Antimicrobiano Antimicrobiano Antimicrobiano Antimicrobiano 
Membrana 
citoplásmica 
Staphylococcus 
aureus 
Escherichia 
coli 
Pseudomonas 
aeruginosa 
Lactobacillus 
lactis 
BOMBAS DE EFLUXO 
2A. DIMINUIÇÃO DA 
PERMEABILIDADE 
2B. BOMBAS DE 
EFLUXO 
3A. ALTERAÇÃO DO ALVO 
1. MODIFICAÇÃO ENZIMÁTICA 
4. VÍAS METABÓLICAS ALTERNATIVAS 
3B. HIPERPRODUÇÃO DE RECEPTORES 
MECANISMOS DE RESISTENCIA 
MECANISMOS DE RESISTENCIA 
 
 
 
 
Mecanismos de Aquisição de 
Resistência Bacteriana 
 Mutação cromossômica 
 Transferência de genes 
 Conjugação 
 Transformação 
 Transdução 
 Transposição 
Mecanismos de aquisição 
da resistência 
 58 
 59 
 60 
 61 
Plasmídio e Resistência 
http://www.scq.ubc.ca/attack-of-the-superbugs-antibiotic-resistance/ 
http://www.scq.ubc.ca/attack-of-the-
superbugs-antibiotic-resistance/ 
Cenário da Resistência 
Bacteriana - Paraná 
Principais problemas - 
Enterobactérias 
 AmpC – grupo CESPPP ou MY SPACE 
 ESBL – E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis 
 Resistência a carbapenêmicos – CRE 
 KPC : K.pneumoniae, E. aerogenes… 
 NDM-1: E.coli, K.pneumoniae 
 
Principais problemas – 
Não fermentadores 
 Resistência a carbapenêmicos 
 Acinetobacter baumannii – oxa23 
 Pseudomonas aeruginosa – MBL 
 SPM, IMP, VIM 
 
OCORRÊNCIA DE BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES 
EM UM LABORATÓRIO DE REFERÊNCIA EM SAÚDE 
PÚBLICA NO SUL DO BRASIL 
Acadêmica: Elis Andressa Stuy 
Orientador: Prof. MSc. Marcelo Pilonetto 
Co-orientadora: Lavinia Nery Villa Stangler Arend 
 
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO PARANÁ 
ESCOLA DE SAÚDE E BIOCIÊNCIAS 
ESPECIALIZAÇÃO EM MICROBIOLOGIA 
Curitiba, 2012 
GN GP 
KPC ESBL
20,32%
47,85%
51,48%
23,48%
Comparação entre os estudos realizados no LACEN 
em 2010* e 2011
2010 2011
*SOUZA, F., ANDRETTI, G. 2011 
Conceitos básicos 
Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Farmacocinética - PK 
 Termo proposto por Dost em 1953 Caminho que a droga percorre no organismo 
 Etapas por quais a droga passa no organismo 
– administração até excreção 
 Incluindo: absorção, distribuição e bio-
transformação 
Farmacocinética - PK 
 Modelos matemáticos 
 descreve e prevê a quantidade de droga 
 em vários fluidos 
 Mudanças na [ ] ao longo do tempo 
 Influencia: via de administração, posologia, 
 variações em patologias renais e hepática 
 Interações e efeitos adversos 
Farmacodinâmica - PD 
 Como a droga atua no sitio alvo 
 
 Local de ação, mecanismo de ação, efeitos 
 
 Perfil da ação antimicrobiana 
Interações PK/PD 
 PK: ação do organismo sobre a droga 
 
 PD: ação da droga sobre o organismo 
 
 
Aplicação prática 
β-lactâmicos versus gram negativos 
Os antibioticos β-lactâmicos 
Ceftriaxona 3G 
Ticarcillin Ceftazidima 3G 
Cefotaxima 3G Carbenicilina 
Ertapenem 
Cefuroxime 2G Ampicilina 
Meropenem 
Cefotetan Cefamandol 2G
 Meticilina 
Aztreonam Imipenem Cefoxitina Cefalotina 1G 
Benzil-
penicillina 
Monobactams Carbapenems Cefamicinas Cefalosporinas Penicilinas 
Cefepime 4G 
Doripenem 
Adaptado de P. Schrekenberger, 2011 
Antibióticos β-lactâmicos 
Ceftriaxona 3G Ticarcilina 
Ceftazidima 3G Mezlocilina 
Cefotaxima 3G Carbenicilina 
Ertapenem 
Cefuroxima 2G Ampicilina 
Meropenem 
Cefotetan Cefamandol 2G
 Meticilina 
Aztreonam Imipenem Cefoxitina Cefalotina 1G 
Benzil-
penicilina 
Monobactams Carbapenems Cefamicinas Cefalosporinas Penicillins 
Cefepime 4G 
ESBLs hidroliza todas 
Penicilinas 
Cefalosporinas 
Monobactams 
Doripenem 
7 Adaptado de P. Schrekenberger, 2011 
Ceftriaxona 3G Ticarcilina 
Ceftazidima 3G Mezlocilina 
Cefotaxima 3G Carbenicilina 
Ertapenem 
Cefuroxima 2G Ampicilina 
Meropenem 
Cefotetan Cefamandol 2G
 Meticilina 
Aztreonam Imipenem Cefoxitina Cefalotina 1G 
Monobactams Carbapenems Cefamicinas Cefalosporinas Penicillins 
Cefepime 4G 
ampCs hidrolisa todas 
Penicilinas 
Cefalosporinas, exceto 
4ª geraçao (cefepime) 
Cefamicinas 
Monobactams 
Doripenem 
8 Adaptado de P. Schrekenberger, 2011 
Antibióticos β-lactâmicos 
Benzil-
penicilina 
Ceftriaxone 3rd Ticarcillin 
Ceftazidime 3rd Mezlocillin 
Cefotaxime 3rd Carbenicillin 
Ertapenem 
Cefmetazole Cefuroxime 2nd Ampicillin 
Meropenem 
Cefotetan Cefamandole 2
nd Methicillin 
Aztreonam Imipenem Cefoxitin Cephalothin 1st 
Benzyl-
penicillin 
Monobactams Carbapenems Cephamycins Cefalosporinas Penicillins 
Cefepime 4th 
Metalo BLAC hidrolisa 
todas 
Penicilinas 
Cefalosporinas 
Cefamicinas 
Carbapenems 
Doripenem 
9 Adaptado de P. Schrekenberger, 2011 
Antibióticos β-lactâmicos 
The β-lactam family of antibiotics 
Ceftriaxone 3rd Ticarcillin 
Ceftazidime 3rd Mezlocillin 
Cefotaxime 3rd Carbenicillin 
Ertapenem 
Cefmetazole Cefuroxime 2nd Ampicillin 
Meropenem 
Cefotetan Cefamandole 2
nd Methicillin 
Aztreonam Imipenem Cefoxitin Cephalothin 1st 
Benzyl-
penicillin 
Monobactams Carbapenems Cefamicinas Cefalosporinas Penicilinas 
Cefepime 4th 
KPCs hydrolyze all 
Penicillins 
Cephalosporins 
Cephamycins 
Carbapenems 
Monobactams 
Doripenem 
10 Adaptado de P. Schrekenberger, 2011 
MIC por E-test 
KPC - Tratamento 
 TSA: Resistente a praticamente todos antibióticos 
 Resta Tigeciclina e Polimixina, porém…. 
 Paraná: 
 17/164 (11%) R à Polimixina, 
 Tigeciclina: 13/162 (8,0%) resistentes 
Tratamento - Protocolos 
 Casos Leves: Amicacina e Polimixina 
 Casos Graves: Amicacina, Polimixina , Tigeciclina (x2) 
 Mas, se Amica, Poli e Tige – R ????? 
 Observar MIC e conceitos de PK/PD 
91 
Parâmetros 
Farmacodinâmicos 
 Eficácia do antimicrobiano de acordo com medida 
de PK-PD: 
 
 Tempo que a [droga] permanece acima do MIC (T>MIC) 
 
 Taxa da conc. máxima da droga sobre o MIC (Cmax:MIC) 
 
 Taxa da area under the concentration time-curve em 24 h 
sobre MIC (AUC:MIC) 
Time 
Conc. 
Cmax = Peak 
Cmin = Trough 
MIC 
PAE 
Cmax / MIC Aminoglycosides 
AUC / MIC 
Fluoroquinolones 
Macrolides 
Ketolides 
Glycopeptides 
- Moore et al, J Infect Dis 155:93-99, 1987 
- DN Gilbert, Antimicrob Agents Chemother 35:399-405, 1991 
- DP Nicolau DP, Infection 29 (Suppl 2:11-5, 2001 
Courtesy Lance Peterson 
Evanston, Northwestern 
T > MIC 
Beta-lactams 
Tetracycline 
Oxazolidinones 
AUC 
Parâmetros Farmacodinâmicos 
Bactericidal Activity of 3 Drugs against 
P. aeruginosa 
Ambrose PG et al. PK-PD of Antimicrobial Therapy: It’s Not Just for 
Mice Anymore. Clin Infect Dis. 2007 Jan 1;44:79-86 
One Dosing Interval 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
 Bolus Dose 
Optimization of Time Above 
MIC with Continuous Infusion 
Courtesy Lance Peterson - Evanston, Northwestern 
and Paul Schreckenberger – Loyola - Chicago 
T > MIC 
MIC-2 g 
40% 
One Dosing Interval 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
 Bolus Dose 
Optimization of Time Above 
MIC with Continuous Infusion 
T > MIC 
MIC-2 g 
MIC-1 g 
80% 
Courtesy Lance Peterson - Evanston, 
Northwestern 
and Paul Schreckenberger – Loyola - Chicago 
One Dosing Interval 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
 
MIC-2 g 
Continuous 
Infusion 
Bolus Dose 
Optimization of Time Above 
MIC with Continuous Infusion 
T > MIC 
80% 
Courtesy Lance Peterson - Evanston, Northwestern 
and Paul Schreckenberger – Loyola - Chicago 
One Dosing Interval 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
 
MIC-2 g 
Continuous 
Infusion 
Bolus Dose 
Optimization of Time Above 
MIC with Continuous Infusion 
MIC-1 g 
MIC-4 g 
Courtesy Lance Peterson - Evanston, Northwestern 
and Paul Schreckenberger – Loyola - Chicago 
Perspectivas futuras 
 Bactérias Pan-Resistentes de Rotina 
 Perfil de Susceptibilidade Inteligente: 
 
Analise multi-paramétrica de todas variáveis: 
 
 MIC Bactéria Droga 
 Sitio Anatômico TFG Albumina 
 Custo PK/PD Associação 
 Dose 
 
Sociedades de Classe 
 Criação do CBTSA 
 
 Espaço garantido para discussões nos 
Congressos da 
 SBAC, SBI, SBM e SBPC 
 
 Implantação de banco de dados 
epidemiológicos brasileiros 
Terminator !