Aula 5-Antidepressivos

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03/10/15
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Fármacos usados
nos distúrbios afetivos
Antidepressivos 
e
Drogas 
estabilizadoras 
do humor
Caroline Teixeira
ObjetivosObjetivos
A natureza da depressão
Teorias da depressão
– Hipótese das monoaminas
Fármacos antidepressivos
Fármacos estabilizadores do humor
O  que  é  
depressão?
O  que  é  
depressão?
Mais comum 
dos 
distúrbios afetivos
Severa (psicótica)
com alucinações
e delírios
Muito branda
(beirando a normalidade)
Principal causa
de incapacidade
e morte
prematura
5-6% da
população
Depressão: distúrbio heterogêneo que foi 
caracterizado e classificado de várias maneiras
Depressão
apetiteapetite
Depressão psíquica Doença bipolar
disposição físicadisposição físicasonosono
libidolibido
capacidade funcionalcapacidade funcional
doenças que afetam
Síndromes  depressivas  puras  
(unipolares)
– Depressão  maior  (endógena)
– Depressão  reativa  (distimia)
Depressão  associada  com  mania
– Distúrbio  bipolar
Síndromes  depressivas  puras  
(unipolares)
– Depressão  maior  (endógena)
– Depressão  reativa  (distimia)
Depressão  associada  com  mania
– Distúrbio  bipolar
ClassificaçãoClassificação
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Depressão  unipolar
Oscilações  de  humor  sempre  na  mesma  
direção
Depressão  bipolar  (mania)
Depressão  alterna-­se  com  mania
Período  de  poucas  semanas
Geralmente  aparece  no  início  da  vida  adulta
É  menos  comum
Forte  tendência  hereditária
Depressão  unipolar
Oscilações  de  humor  sempre  na  mesma  
direção
Depressão  bipolar  (mania)
Depressão  alterna-­se  com  mania
Período  de  poucas  semanas
Geralmente  aparece  no  início  da  vida  adulta
É  menos  comum
Forte  tendência  hereditária
CaracterísticasCaracterísticas
Depressão  reativa  
– Não  familiar  (cerca  de  75  %  dos  
pacientes)
– Eventos  estressantes
– Ansiedade  e  agitação
Depressão  endógena (depressão  maior)
– 25  %  dos  pacientes  (+  mulheres)
– Padrão  familiar
– Não  relacionados  a  eventos  estressantes
Depressão  reativa  
– Não  familiar  (cerca  de  75  %  dos  
pacientes)
– Eventos  estressantes
– Ansiedade  e  agitação
Depressão  endógena (depressão  maior)
– 25  %  dos  pacientes  (+  mulheres)
– Padrão  familiar
– Não  relacionados  a  eventos  estressantes
Depressão unipolarDepressão unipolar
Exuberância
Entusiasmo
Incidência:  0,5  – 1%  
Idade:  final  da  adolescência
Auto-­confiança  excessivos  acompanhados  
por  ações  impulsivas  (irritabilidade,  
impaciência,  agressão  e  algumas  vezes  
delírios  de  grandiosidade  do  tipo  
napoleônico)
Exuberância
Entusiasmo
Incidência:  0,5  – 1%  
Idade:  final  da  adolescência
Auto-­confiança  excessivos  acompanhados  
por  ações  impulsivas  (irritabilidade,  
impaciência,  agressão  e  algumas  vezes  
delírios  de  grandiosidade  do  tipo  
napoleônico)
ManiaMania
sentimento de culpa
Sintomas Emocionais da Depressão
aflição
apatia inadaptação
pessimismo
baixa auto-estima
feiura indecisão
perda da motivação
Retardo da ação
Sintomas Biológicos da Depressão
Perca de peso
Distúrbio do 
apetite
Distúrbio 
do sono
Retardo 
do pensamento
Perda da libido
Evidências da depressãoEvidências da depressão
Uso  da  reserpina:  década  de  50
– Induzia  depressão  em  pacientes  se  tratando  
de  hipertensão  ou  esquizofrenia  e  em  
indivíduos  normais
– Mecanismo  da  reserpina:  Impede  
armazenamento  de  NA  e  5-­HT
– Depressão:  diminuição  de  NA  e  5-­HT
Uso  da  reserpina:  década  de  50
– Induzia  depressão  em  pacientes  se  tratando  
de  hipertensão  ou  esquizofrenia  e  em  
indivíduos  normais
– Mecanismo  da  reserpina:  Impede  
armazenamento  de  NA  e  5-­HT
– Depressão:  diminuição  de  NA  e  5-­HT
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Teoria das monoaminasTeoria das monoaminas
• Descrita em 1965 por Schildkraut
• Depressão: Déficit funcional de monoaminas
• Mania: Excesso funcional de monoaminas
• Monoaminas: NE e 5-HT
TransportadorTransportador
Tratamento da depressãoTratamento da depressão
TRATAMENTO  
NÃO  FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO  
FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO  
FARMACOLÓGICO
Depressão moderada
e  severa
Depressão moderada
e  severa
Estados depressivos
leves
Estados depressivos
leves
Fármacos utilizados no 
tratamento da depressão
Fármacos utilizados no 
tratamento da depressão
Tricíclicos
Inibidores  
da  MAO
Atípicos   (2ª    e  
3ª  geração)
Inibidores  
seletivos   da  
recaptação   de  
5-­HT
Inibidores   seletivos  da  
recaptação  de  5-­HT
Atípico   (2ª  geração)
INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO
ØPrimeiros fármacos usados como antidepressivos;
ØDrogas muito utilizadas anteriormente;
Ø Foram superadas pelos tricíclicos e por outros
antidepressivos com eficácia clínica melhor e menos
efeitos colaterais
MAO-A: principal alvo dos antidepressivos IMAO
(5-HT; NA; tiramina: amina ingerida (interação do
queijo)
- Funções da MAO:
- Regular as concentrações de NE, DA e 5-HT
dentro dos neurônios;
-Inativação das aminas endógenas e ingeridas
MAO (monoamino oxidase)MAO (monoamino oxidase)
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I Mecanismo de Ação
– Inibidores  da  MAO
Inibidores  não-­seletivos  e  irreversíveis
– Inibem  as  enzimas  MAO  A  e  MAO  
B  responsáveis  pela  oxidação  de  
NA,  5-­HT  e  outras  aminas  
biogênicas;;
– Fenelzina  (Nardil®),   tranilcipromina  
(Donaren®)  e  iproniazida  
(Marsilid®)
Inibidor  seletivo  e  reversível:
– Inibe  só  MAO-­A
moclobemida  (zorix®)
– Inibidores  da  MAO
Inibidores  não-­seletivos  e  irreversíveis
– Inibem  as  enzimas  MAO  A  e  MAO  
B  responsáveis  pela  oxidação  de  
NA,  5-­HT  e  outras  aminas  
biogênicas;;
– Fenelzina  (Nardil®),   tranilcipromina  
(Donaren®)  e  iproniazida  
(Marsilid®)
Inibidor  seletivo  e  reversível:
– Inibe  só  MAO-­A
moclobemida  (zorix®)
- Absorção: facilmente absorvidos TGI
- Metabolismo: hepático (acetilação)
- Eliminação: renal (glicuronidação);
- A inibição da MAO persiste mesmo essas drogas
não sendo mais detectadas no plasma
- Prática (duração do efeito após a suspensão da
droga)
Tranilcipromina: 7 dias
Fenelzina: 2 ou 3 semanas
Moclobemida: ± 12 h
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
-↑das concentrações citoplasmáticas de 5-HT, NE 
e DA – SNC e tecidos periféricos
- ↑ extravasamento espontâneo de monoaminas;
- Aminas indiretas: tiramina (reação do queijo)
Efeitos farmacológicosEfeitos farmacológicos
- Hipotensão: dopamina desloca NA das vesículas
diminuindo a transmissão noradrenérgica ;
- Estimulação central excessiva: tremores,
excitação, insônia, convulsão (doses excessivas);
-Aumento de peso corporal (aumento do apetite);
- Efeitos antimuscarínicos: boca seca, visão turva,
retenção urinária;
-Hepatotoxicidade (Fenelzina e iproniazida) –
rara (1:10 mil): uso imprudente em pacientes com
doença hepática
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
IInteração com drogas e alimentos
- Várias interações → limitações de uso
- Com IMAO-A: menos interações
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– Interações com alimentos
Reação ao queijo
–Normal: Tiramina é metabolizada pela
MAO na parede intestinal / fígado a ↓
tiramina no sangue
–IMAO: Tiramina é absorvidaa↑ tiramina
no sangue
– Interações com alimentos
Reação ao queijo
–Normal: Tiramina é metabolizada pela
MAO na parede intestinal / fígado a ↓
tiramina no sangue
–IMAO: Tiramina é absorvidaa↑ tiramina
no sangue
o Hipertensão
o Cefaléia grave
o Hemorragia intracraniana
- Interação com Drogas:
Aminas simpatomiméticas indiretas
– Efedrina e Anfetamina + IMAO: hipertensão 
severa
– Tricíclicos + IMAO: hipertensão severa (inibição 
da recaptação de NA potencializa a reação doqueijo)
Petidina (analg. Opióide) + IMAO: 
– hiperpirexia e hipotensão
– mecanismo desconhecido: metabolização 
anormal da petidina
Grupo  de  importante  uso  clínico
Estão  longe  do  ideal  na  prática
Por  isso  são  necessárias  novas  substâncias
– ação  +  rápida  e  segura
– Produzam  menos  efeitos  colaterais
Isto  levou  a  introdução  de  fármacos  mais  
novos  como  os  ISRS e  outros  antidepressivos.
Grupo  de  importante  uso  clínico
Estão  longe  do  ideal  na  prática
Por  isso  são  necessárias  novas  substâncias
– ação  +  rápida  e  segura
– Produzam  menos  efeitos  colaterais
Isto  levou  a  introdução  de  fármacos  mais  
novos  como  os  ISRS e  outros  antidepressivos.
TRICÍCLICOSTRICÍCLICOS
Imipramina  (Tofranil®);;
Amitriptilina  (Amytril®)
Imipramina  (Tofranil®);;
Amitriptilina  (Amytril®)
TRICÍCLICOSTRICÍCLICOS
� Química
Nome: núcleo de três anéis
- Inibidores de recaptação de NA (melhora dos
sintomas biológicos) e 5-HT (melhora dos
sintomas emocionais); pouco efeito sobre DA
NA
Mecanismo de açãoMecanismo de ação
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NA
Mecanismo de açãoMecanismo de ação
- Bloqueio dos receptores α2 adren érgicos pré-
sinápticos
Aumento da liberação de monoaminas
NA
Uso crônicoUso crônico
-Dessenssibilização de receptores:
- β1 e β2-adrenérgicos;
- α−adren érgicos não são
dessenssibilizados;
- 5-HT2 serotoninérgicos;
- Absorvidos de modo incompleto;
- Metabolismo significativo de 1ª passagem;
- Distribuição:
-↑ ligação as proteínas plasmáticas;
- ↑ lipossolubilidade (grande volume de 
distribuição);
FarmacocinéticaFarmacocinética
- Metabolização hepática:
- N-desmetilação (metabólitos ativos);
- Hidroxilação;
- Meia-vida: 
-10-20h (imipramina e desipramina); 
- 80h (protriptilina)
- Eliminação:
- Forma de glicuronídeo na urina;
FarmacocinéticaFarmacocinética
- Sedação → bloqueio de H1
O desempenho durante o dia é com 
frequência afetado pela sonolência e 
dificuldade de concentração
- Confusão
- Incoordenação motora
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
Em  doses   clínicas  normais:
Interferência  com  o  controle  autônomo:
Anti-­muscarínicos:
– Boca seca;; visão embaçada;; constipação e
retenção urinária;;
– Efeitos fortes (amitriptilina);;
– Efeitos fracos (desipramina);;
Hipotensão   postural  :  efeito  anômalo  
(possivelmente  resulta  da  transmissão  
adrenérgica  no   centro  vasomotor  do  bulbo).
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
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Em doses excessivas (toxicidade aguda):
tentativas de suicídio
-­ SNC: Excitação;; delírios;; convulsões;; coma e
depressão respiratória
-­ Efeitos anti-­muscarínicos:
-­ Rubor;; ressecamento da boca e pele;;
inibiçãodo intestino e bexiga
-­ Sistema cardiovascular:
-­ Arritmias cardíacas: morte por fibrilação
ventricular;;
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
I↑ efeitos dos tricíclicos:
-­ Aspirina e fenilbutazona: (competem pelas
proteínas plasmáticas);;
Interações medicamentosasInterações medicamentosas
I↑ efeitos dos tricíclicos:
-­ Antipsicóticos e esteróides (inibem o
metabolismo hepático dos tricíclicos);;
Interações medicamentosasInterações medicamentosas
-­ Anti-­hipertensivos
– Associação  perigosa
– Necessita  de  monitoramento  
cuidadoso
-­ Potencialização dos efeitos do álcool
-­ Aumento da sedação
-­ Morte por depressão respiratória
após uma rodada de bebida
-­ Anti-­hipertensivos
– Associação  perigosa
– Necessita  de  monitoramento  
cuidadoso
Inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina
Inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina
paroxetina fluoxetina
sertralina citalopram
Ø Foram  desenvolvidos  com  
o  objetivo  de  ter  drogas  com  
menos  efeitos  colaterais  do  
que  os  tricíclicos;;
ØDiferentes  estruturas  
químicas;;
ØMais  caras  do  que  as  
tradicionais;;
ØEficácia  semelhante  a  dos  
tricíclicos  tradicionais
Estrutura químicaEstrutura química
Falta  de  toxicidade  na  overdose
Menos  efeitos  sedativos
Tolerabilidade
Simplicidade  de  dosagens  (dose  
única  diária)
Pacientes  com  alto  risco  de  suicídio
Falta  de  toxicidade  na  overdose
Menos  efeitos  sedativos
Tolerabilidade
Simplicidade  de  dosagens  (dose  
única  diária)
Pacientes  com  alto  risco  de  suicídio
VantagensVantagens
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Mecanismo de açãoMecanismo de ação
Inibição  seletiva  da  
recaptação  de  5-­HT
Inibição  seletiva  da  
recaptação  de  5-­HT
Bem   absorvidos   (concentração   máxima   4-­
8h);;
Meia-­vida:
– Fluoxetina:   24-­96h
– Paroxetina:   24h
– Citalopram:   23-­75h
Norfluoxetina   (metabólito   ativo  da  fluoxetina):  
7  a  9  dias;;
Paroxetina   e Fluoxetina:   inibidores   das  
enzimas   hepáticas   (interações   com   outros  
fármacos)
Bem   absorvidos   (concentração   máxima   4-­
8h);;
Meia-­vida:
– Fluoxetina:   24-­96h
– Paroxetina:   24h
– Citalopram:   23-­75h
Norfluoxetina   (metabólito   ativo  da  fluoxetina):  
7  a  9  dias;;
Paroxetina   e Fluoxetina:   inibidores   das  
enzimas   hepáticas   (interações   com   outros  
fármacos)
FarmacocinéticaFarmacocinética
-­ Náusea
-­ Anorexia
-­ Insônia
-­ Perda da libido
-­ Falência do orgasmo;;
-­ A exemplo dos ADT e IMAO podem
causar “mudança ” de depressão para
mania em pacientes bipolares
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
IMAO + ISRS: Síndrome da serotonina
(devido aumento acentuado de 5-­HT
nas sinapses):
-­ tremor, rigidez muscular, hipertermia
-­ Alterações no estado mental e sinais
vitais;;
Interações farmacodinâmicasInterações farmacodinâmicas
Depressão
Ansiedade
Ataques  de  pânico
Distúrbio  obsessivo  compulsivo
Depressão
Ansiedade
Ataques  de  pânico
Distúrbio  obsessivo  compulsivo
Usos clínicosUsos clínicos
•Não se enquadram em outras
categorias;
•Diferentes mecanismos de ação,
outros ainda desconhecidos;
•Mais novos que os tricíclicos.
Atípicos (2ª e 3ª geração)Atípicos (2ª e 3ª geração)
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-­ Grupo heterogêneo de compostos
-­ Efeitos antidepressivos
-­ Vantagens:
-­ Menos efeitos colaterais
Sedação e efeitos antimuscarínicos
Menor toxicidade aguda em
superdosagem
-­ Ação com menos demora
Eficácia em pacientes que não
respondem aos ADT e IMAO
• 2ª geração:
• bupropiona, maprotilina e
trazodona;
• 3ª geração:
• venlafaxina, mirtazapina e
nefazodona
Principais fármacosPrincipais fármacos
• Mecanismo de ação:
•Aumenta os níveis de DA e 5-HT no
cérebro (modo mecânico);
• Menores efeitos adversos sedativos e
sexuais;
• Induz menor mudança para a mania;
• Lib. prolongada: dose única diária
• Efeito indesejável: diminui o limiar de
convulsão
2a geração: Bupropiona2a geração: Bupropiona
• Mecanismo de ação:
• Potente inibidor da recaptação de 5-HT;
inibidor fraco do transporte de NE;
• Efeitos indesejáveis : Aumento leve a
moderado da frequência cardíaca e da PA em
doses elevadas;
• Menos ações sedativas;
• Meia-vida curta (4 a 10 horas); doses
fracionadas; forma de liberação prolongada;
3a geração: venlafaxina3a geração: venlafaxina
•Mecanismo de ação:
•Bloqueia os receptores 5-HT2;
•Bloqueia os auto-receptores α2-
adrenérgicos
• Potente sonífero: BloqueioH1;
•Estimulante do apetite;
•Meia-vida: 20-40h
3a geração: mirtazapina3a geração: mirtazapina
•Usos clínicos:
• População idosa (insônia e perda de
peso);
• Pacientes que não respondem aos
ISRS;
• Pacientes que não toleram os efeitos
adversos sexuais;
3a geração: mirtazapina3a geração: mirtazapina
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•Tricíclicos mais antigos +ISRS;
• ISRS + Bupropiona;
• ISRS + mirtazapina
Associações comunsAssociações comuns
Associações   utilizadas   quando   os  
pacientes   não   respondem   a  
monoterapia
Nãohá  ATD   mais  efetivo   do   que   outro
A   escolha   depende:
História   de   resposta   prévia
Segurança   na   overdose
Perfil  de   efeitos   adversos
Idade   do   paciente
Conveniência   (posologia   1X/dia)
Custo
Preferência   do   paciente  
Não   há  ATD   mais  efetivo   do   que   outro
A   escolha   depende:
História   de   resposta   prévia
Segurança   na   overdose
Perfil  de   efeitos   adversos
Idade   do   paciente
Conveniência   (posologia   1X/dia)
Custo
Preferência   do   paciente  
Seleção de antidepressivosSeleção de antidepressivos
Eletroconvulsoterapia  (ECT)
Convulsões  induzidas  como  
terapia  para  distúrbios  
psicológicos  nos  anos  30.
Recebeu  má  impressão  desde  
que  foi  introduzida.
Entretanto  técnicas  refinadas  
recentes  ressuscitaram  o  seu  
uso,  particularmente  para  
depressão  grave.
Eletroconvulsoterapia  (ECT)
Convulsões  induzidas  como  
terapia  para  distúrbios  
psicológicos  nos  anos  30.
Recebeu  má  impressão  desde  
que  foi  introduzida.
Entretanto  técnicas  refinadas  
recentes  ressuscitaram  o  seu  
uso,  particularmente  para  
depressão  grave.
Outros tratamentosOutros tratamentos
ECT:
Indicada  para  casos  
graves  não-­
responsivos  a  outras  
medidas
Tratamento  mais  
eficaz  para  pacientes  
suicidas  ou  com  risco  
de  suicídio
ECT:
Indicada  para  casos  
graves  não-­
responsivos  a  outras  
medidas
Tratamento  mais  
eficaz  para  pacientes  
suicidas  ou  com  risco  
de  suicídio
Inclui  episódios  de  depressão  maior  e  
mania
Mania
– excesso  de  auto-­estima,  euforia,  
expansividade,  irritabilidade,  envolvimento  em  
atividades  de  risco
Lítio  é  o  fármaco  de  escolha
Inclui  episódios  de  depressão  maior  e  
mania
Mania
– excesso  de  auto-­estima,  euforia,  
expansividade,  irritabilidade,  envolvimento  em  
atividades  de  risco
Lítio  é  o  fármaco  de  escolha
Doença bipolarDoença bipolar
– Lítio (tto  de  longa  duração)
– Neurolépticos (estados  agudos)
– Benzodiazepínicos  sedativos
– Fármacos  antipilépticos
carbamazepina,  valproato  e  gabapentina  
Fármacos  alternativos  estab.  do  humor  
Menos  efeitos  colaterais  e  problemas  do  
que  o  lítio
Estão  ganhando  predileção,  graças  ao  
melhor  perfil  de  efeitos  colaterais  e  de  
segurança.
– Lítio (tto  de  longa  duração)
– Neurolépticos (estados  agudos)
– Benzodiazepínicos  sedativos
– Fármacos  antipilépticos
carbamazepina,  valproato  e  gabapentina  
Fármacos  alternativos  estab.  do  humor  
Menos  efeitos  colaterais  e  problemas  do  
que  o  lítio
Estão  ganhando  predileção,  graças  ao  
melhor  perfil  de  efeitos  colaterais  e  de  
segurança.
Tratamento da maniaTratamento da mania
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É  o  fármaco  de  1a  escolha  no  tratamento  da  
mania
– Anticonvulsivantes,  antipsicóticos,  BDZ   e  
outros  fármacos  não  superam  a  eficácia  
do  lítio,  sendo  indicados  durante   o  período  
de  latência  do  lítio  ou  como  escolha  
alternativa  em  pacientes  que  têm  contra-­
indicação  formal  ao  lítio
É  o  fármaco  de  1a  escolha  no  tratamento  da  
mania
– Anticonvulsivantes,  antipsicóticos,  BDZ   e  
outros  fármacos  não  superam  a  eficácia  
do  lítio,  sendo  indicados  durante   o  período  
de  latência  do  lítio  ou  como  escolha  
alternativa  em  pacientes  que  têm  contra-­
indicação  formal  ao  lítio
Indicações do lítioIndicações do lítio
Absorção:  completa  (6-­8h)
Distribuição:  na  água  corporal  total  (não  
se  liga  às  proteínas  plasmáticas);;
Metabolismo:  nenhum
Excreção:  urina;;
Meia-­vida:  20h
Absorção:  completa  (6-­8h)
Distribuição:  na  água  corporal  total  (não  
se  liga  às  proteínas  plasmáticas);;
Metabolismo:  nenhum
Excreção:  urina;;
Meia-­vida:  20h
FarmacocinéticaFarmacocinética
1.  Alteração  no  transporte  de  íons:
-­ Pode  substituir  o  Na+ na  geração  do  
potencial  de  ação;;
2.  Efeito  sobre  neurotransmissores:  
-­ Diminuição  da  renovação  de  NA  e  DA;;
1.  Alteração  no  transporte  de  íons:
-­ Pode  substituir  o  Na+ na  geração  do  
potencial  de  ação;;
2.  Efeito  sobre  neurotransmissores:  
-­ Diminuição  da  renovação  de  NA  e  DA;;
Mecanismos de açãoMecanismos de ação
3.  Efeitos  sobre  segundos  mensageiros  (+  
importante):
-­ Provoca  depleção  do  PIP2,  diminuindo  
assim   IP3  e  DAG;;  (diminuição  dos  
circuitos  hiperativos)
-­ Inibe  a  adenilato  ciclase  sensível  a  NA;;
-­ desacopla  os  receptores  de  suas  
proteínas  G  (vasopressina  e  TSH)
3.  Efeitos  sobre  segundos  mensageiros  (+  
importante):
-­ Provoca  depleção  do  PIP2,  diminuindo  
assim   IP3  e  DAG;;  (diminuição  dos  
circuitos  hiperativos)
-­ Inibe  a  adenilato  ciclase  sensível  a  NA;;
-­ desacopla  os  receptores  de  suas  
proteínas  G  (vasopressina  e  TSH)
Mecanismos de açãoMecanismos de ação
Neurológicos   e  psiquiátricos:
– Tremor,   náusea,   vômito,   hiperatividade  
motora,   ataxia   e  disartria;;
– Confusão   mental   e  retraimento,  
movimentos   motores   bizarros  (doses  
excessivas);;
Efeitos   sobre   a  tireóide:
– Aumento   da   tireóide;;
– Hipotireoidismo   (reversível)
Neurológicos   e  psiquiátricos:
– Tremor,   náusea,   vômito,   hiperatividade  
motora,   ataxia   e  disartria;;
– Confusão   mental   e  retraimento,  
movimentos   motores   bizarros  (doses  
excessivas);;
Efeitos   sobre   a  tireóide:
– Aumento   da   tireóide;;
– Hipotireoidismo   (reversível)
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
Efeitos   adversos   renais:
– Polidipsia   e  poliúria;;
– Perda   da   capacidade   de   conservação  
de   água   pelo   túbulo   coletor   sob   a  
influência   do   hormônio   antidurético;;
– Nefrite   intersticial  crônica;;
– Glomerulopatia   por   lesão  mínima
Outros   efeitos:
– Edema;;
– Síndrome   da  doença   sinoatrial;;
– Foliculite
Efeitos   adversos   renais:
– Polidipsia   e  poliúria;;
– Perda   da   capacidade   de   conservação  
de   água   pelo   túbulo   coletor   sob   a  
influência   do   hormônio   antidurético;;
– Nefrite   intersticial  crônica;;
– Glomerulopatia   por   lesão  mínima
Outros   efeitos:
– Edema;;
– Síndrome   da  doença   sinoatrial;;
– Foliculite
Efeitos indesejáveisEfeitos indesejáveis
03/10/15
12
Confusão
Prejuízo  motor
Coma
Convulsões
Morte  (Conc.  Plasmat=  3-­5  mmol/L)
Confusão
Prejuízo  motor
Coma
Convulsões
Morte  (Conc.  Plasmat=  3-­5  mmol/L)
Toxicidade agudaToxicidade aguda Antidepressivos  típicos  – tratamento  atual
Tricíclicos,  ISRS,  iMAO § Intervalo   de   tempo   longo  
para   início   da   resposta  
terapêutica;;
§ Baixos   índices   de   resposta
§ Intervalo   de   tempo   longo  
para   início   da   resposta  
terapêutica;;
§ Baixos   índices   de   resposta
Significantes 
limitações
Trivedi et al., 2006Hipótese   monoaminérgicaHipótese   monoaminérgica
Inibição  de  recaptação  
ou  de  metabolização
Inibição  de  recaptação  
ou  de  metabolização
§ Regulação   de  múltiplos  
processos  fisiológicos:  
neuroplasticidade,  
neuroproteção   e  neurogênese
§ Regulação   de  múltiplos  
processos  fisiológicos:  
neuroplasticidade,  
neuroproteção   e  neurogênese
indica
Demora nas ações 
terapêuticas
Krishnan & Nestler, 2008Krishnan & Nestler, 2008
Estudos recentesEstudos recentes
-­ A  plasticidade  neuronal  anormal  pode  estar  relacionada  
com  alterações  nos  níveis  de  fatores  neurotróficos,  como  
BDNF,  que  é  reprimido  pelo  estresse.
-­ A  plasticidade  neuronal  anormal  pode  estar  relacionada  
com  alterações  nos  níveis  de  fatores  neurotróficos,  comoBDNF,  que  é  reprimido  pelo  estresse.
-­ Diminuição da plasticidade sináptica (neurogênese,
ramificação axonal, dendritogênese e sinaptogênese) é
importante na fisiopatologia da depressão.
-­ Diminuição da plasticidade sináptica (neurogênese,
ramificação axonal, dendritogênese e sinaptogênese) é
importante na fisiopatologia da depressão.
Duman,  2002;;  Pittenger  &  Duman,  2008  Duman,  2002;;  Pittenger  &  Duman,  2008  
Fatores ambientais estressantes ativam o eixo HHA e faz com que
o cérebro fique exposto a corticosteróides afetando funções
neurocomportamentais com forte regulação de diminuição da
neurogênese;;
Fatores ambientais estressantes ativam o eixo HHA e faz com que
o cérebro fique exposto a corticosteróides afetando funções
neurocomportamentais com forte regulação de diminuição da
neurogênese;;
O tratamento com antidepressivos aumenta os níveis de
BDNF, estimula a neurogênese e reverte os efeitos
inibitórios do estresse, mas só ocorre de 3 a 4 semanas
após o início do tratamento;;
O tratamento com antidepressivos aumenta os níveis de
BDNF, estimula a neurogênese e reverte os efeitos
inibitórios do estresse, mas só ocorre de 3 a 4 semanas
após o início do tratamento;;
Estresse e DepressãoEstresse e Depressão
Ø Até  85%  dos  pacientes  
experienciam  eventos  
estressantes   antes  do  início  dos  
sintomas  depressivos  (Parker  et  
al.,  2003);;
Ø Até  85%  dos  pacientes  
experienciam  eventos  
estressantes   antes  do  início  dos  
sintomas  depressivos  (Parker  et  
al.,  2003);;
Ø Estresse  agudo:  ativação  
HHA-­adrenal  (liberação  do  
cortisol)  →  retroalimentação  
negativa  dep.  integridade  do  
hipocampo  (de  Kloet  et  al.,  
1998)
Ø Estresse  agudo:  ativação  
HHA-­adrenal  (liberação  do  
cortisol)  →  retroalimentação  
negativa  dep.  integridade  do  
hipocampo  (de  Kloet  et  al.,  
1998)Ø Estresse  crônico:  
downregulation receptores  
glicocorticóides  no  hipocampo  
(diminuição  da  retroalimentação  
negativa):  aumento  cortisol  
(Nestler  et  al.,  2002)
Ø Estresse  crônico:  
downregulation receptores  
glicocorticóides  no  hipocampo  
(diminuição  da  retroalimentação  
negativa):  aumento  cortisol  
(Nestler  et  al.,  2002)
- Envolvimento do eixo HHA- Envolvimento do eixo HHA
Outras evidênciasOutras evidências
üMetade dos pacientes deprimidos apresentam hipercortisolemia que 
pode ser r
üMetade dos pacientes deprimidos apresentam hipercortisolemia que 
pode ser revertida pelo tratamento com antidepressivos
Holsboer, 2001
Sonino & Fava, 2002
üPacientes   com  síndrome   de  Cushing   (altos  índices   de  
depressão)
üPacientes   com  síndrome   de  Cushing   (altos  índices   de  
depressão)
üAumento   dos   níveis  de   CRF   no  fluido  cerebroespinhal,  
aumento   do  cortisol   livre   na  urina  e   diminuição  da  supressão   do  
cortisol   plasmático   após   administração   de  dexametasona   em  
pacientes   deprimidos
üAumento   dos   níveis  de   CRF   no  fluido  cerebroespinhal,  
aumento   do  cortisol   livre   na  urina  e   diminuição  da  supressão   do  
cortisol   plasmático   após   administração   de  dexametasona   em  
pacientes   deprimidos
Nestler et al., 2002
Estresse e DepressãoEstresse e Depressão
Ø Análises  de  neuroimagem  e  post-­
mortem de  pacientes  com  depressão  
revelam  mudanças  estruturais  na  
região  límbica  e  frontal,  incluindo  
hipocampo,  amígdala  e  córtex-­pré-­
frontal  (Drevets,  2000,  2001;;  Jaracz,  
2008));;
Ø Análises  de  neuroimagem  e  post-­
mortem de  pacientes  com  depressão  
revelam  mudanças  estruturais  na  
região  límbica  e  frontal,  incluindo  
hipocampo,  amígdala  e  córtex-­pré-­
frontal  (Drevets,  2000,  2001;;  Jaracz,  
2008));;
Ø Pequenos  volumes  hipocampais  
foram  mais  encontrados  em  
pacientes  que  apresentaram  
diversos  episódios  quando  
comparados  com  um  único  episódio  
(Lorenzetti  et  al.,  2009)
Ø Pequenos  volumes  hipocampais  
foram  mais  encontrados  em  
pacientes  que  apresentaram  
diversos  episódios  quando  
comparados  com  um  único  episódio  
(Lorenzetti  et  al.,  2009)
Ø Também  foram  encontrados  
reduções  no  volume  do  córtex  pré-­
frontal,  especificamente  no  
dorsolateral,  orbitofrontal  e  
subgenual  (Konarski  et  al.,  2008)
Ø Também  foram  encontrados  
reduções  no  volume  do  córtex  pré-­
frontal,  especificamente  no  
dorsolateral,  orbitofrontal  e  
subgenual  (Konarski  et  al.,  2008)
- Anormalidades funcionais e estruturais no cérebro- Anormalidades funcionais e estruturais no cérebro
Cortex prefrontal
orbitofrontal
03/10/15
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Obrigada!Obrigada!