Farmacologia Conceitos Gerais e Vias de Administração

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Farmacologia – Conceitos Gerais e Vias de Administração
· Ácido salicílico tira dor 
· Biotransformação / metabolização hepática 
· Absorção (membrana), distribuição (sangue – circulação), metabolização (hepática) e excreção (rins) – ADME 
· Medicação alopática: ciência dose e resposta (problema e solução)
· Medicação homeopática: quanto mais diluída a substância, melhores resultados 
ABSORÇÃO
· É a passagem do fármaco pelas barreiras biológicas até atingir a circulação sistêmica 
· Todas as vias de administração têm que passar pelo processo de absorção, exceto a intravenosa (IV)
· Pode acontecer por:
· difusão simples (principal)
· transportadores (importante!)
· difusão facilitada
· transporte ativo
· transporte vesicular (poucos)
· transporte paracelular
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO
1. Estrutura química do fármaco. 
· Polaridade da molécula
· ex.: Manitol é uma molécula polar que não é absorvida via oral
· ex.: Varfarina é uma molécula apolar e é 100% absorvida via oral
· ex.: Progesterona é uma molécula apolar e é absorvida via transdérmica
· ex.: Glicose é uma molécula polar e não é absorvida via transdérmica
· Tamanho da molécula
· ex.: Ciclofosfamida é uma molécula pequena, absorvida via oral
· ex.: Trastuzumabe é uma molécula grande, não absorvida via oral
· ex. Ácido hialurônico é uma molécula grande não absorvida via oral e/ou transdérmica
2. Ser substrato de transportadores:
· Existem transportadores que bombeiam fármacos para dentro do organismo (aumentando a absorção) e transportadores que bombeiam fármacos para fora do organismo (diminuindo a absorção).
· Influxo:
· ex.: Atorvastatina é substrato do transportador OATP2B1 (tipo SLC) que aumenta sua absorção via oral
· Efluxo:
· ex.: Digoxina é substrato do transportador Glicoproteína-P (tipo ABC) que diminui sua absorção via oral.
· O polimorfismo genético dos genes que codificam para os transportadores pode resultar na variabilidade na absorção dos fármacos absorvidos via transportadores.
· Interação medicamentosa. O uso de fármacos ou outras substâncias (alimentos) que inibem, competem ou induzem estes transportadores podem interferir na absorção dos fármacos absorvidos via transportadores.
3. Inativação do fármaco no trato gastrointestinal
· Devido ao pH gástrico
· ex.: Omeprazol (e todos os outros inibidores da bomba de prótons) reagem com o pH ácido do estômago
· ex.: Penicilinas. O anel beta-lactâmico é sensível ao ácido do estômago.
· Interação com alimentos:
· ex.: Tetraciclina é quelada pelo cálcio do leite, diminuindo sua absorção via oral.
4. Motilidade e integridade do trato gastrintestinal
· Diarreia vs Estase intestinal
· O tempo de trânsito do fármaco no trato gastrointestinal é diretamente proporcional à sua absorção via oral (quanto menor o tempo menor a absorção).
· Doença Celíaca, Doença de Crohn, Colite Ulcerativa, Síndrome do cólon irritável 
· Estas e outras patologias do trato gastrointestinal podem alterar a absorção oral de fármacos pois interferem na permeabilidade intestinal.
DISTRIBUIÇÃO
· É o transporte (ida e volta) do fármaco entre a circulação sistêmica e outro compartimento. 
· Pode acontecer por:
· Difusão simples 
· Transportadores 
· Transporte vesicular 
· Transporte paracelular
· Exemplos de alguns compartimentos importantes:
· SNC
· Placenta músculos 
· Tec adiposo
· Interstício 
· Epiderme 
· A ligação às proteínas plasmáticas é também considerada um processo de distribuição do fármaco
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO 
1. Propriedade do fármaco 
· ex.: Heparina é uma molécula grande e polar que permanece no plasma sanguíneo e não é distribuída pelos tecidos 
· ex.: Fentanil é uma molécula apolar que é rapidamente distribuída para o SNC e tecido adiposo 
2. Perfusão do tecido.
· Quanto maior a perfusão (fluxo sanguíneo) no tecido, mais rápida é a distribuição do fármaco. 
· A velocidade de distribuição pode interferir na cinética do fármaco, isto é, na velocidade de decaimento da concentração plasmática do fármaco em função do tempo (meia-vida). 
· Velocidade de Distribuição vs Concentração Plasmática
· A velocidade de distribuição de um fármaco vai determinar o tipo de cinética da concentração plasmática.
· os fármacos que são distribuídos rapidamente apresentam uma cinética monocompartimental (monofásica), com uma única meia-vida plasmática – de forma instantânea 
· Isso ocorre pois como o fármaco é rapidamente distribuído a velocidade de diminuição da concentração plasmática vai depender apenas da velocidade de eliminação do fármaco e ele vai ter apenas um valor de meia vida
· os fármacos que são distribuídos lentamente apresentam uma cinética bicompartimental (bifásica), com duas meia-vidas, uma inicial e uma final
· Isso ocorre pois inicialmente o fármaco é distribuído e eliminado ao mesmo tempo, promovendo uma rápida diminuição da concentração plasmática, gerando uma meia-vida inicial curta. Entretanto, quando a distribuição se encerra, a velocidade de diminuição da concentração plasmática vai novamente depender apenas da velocidade de eliminação do fármaco e assim ele vai ter um outro valor de meia-vida final necessariamente maior que a inicial
· Modelo monocompartimental
· é como se o organismo fosse composto de um único compartimento, ou seja, imaginamos que o fármaco é imediatamente distribuído no organismo inteiro
· Por exemplo: O ibuprofeno é rapidamente distribuído no organismo e apresenta uma cinética monocompartimental com meia-vida única de aproximadamente 3h
 
· Modelo bicompartimental de decaimento
· primeiro o fármaco é distribuído, depois é eliminado
· exemplo: A caspofungina têm uma cinética bicompartimental pois ela é lentamente distribuída no organismo com uma meia vida inicial de 9h e uma meia-vida terminal de 25h
· Anestésicos gerais 
3. Presença de barreiras especiais em determinados tecidos/órgãos 
· A Barreira hematoencefálica (BBB - Blood Brain Barrier) é uma barreira de proteção ao SNC. 
· capilares ricos em junções de oclusão que fecham os espaços intercelulares impedindo a passagem de fármacos por transporte paracelular. 
· impede a entrada de fármacos hidrofílicos 
· células que não permitem o transporte vesicular 
· células ricas em transportadores do tipo ABC (Glicoproteína-P) que bombeiam fármacos para fora do SNC impede a entrada de fármacos lipofílicos 
· Para que um fármaco possa entrar no SNC a velocidade de entrada por difusão deve ser maior que a velocidade de saída por transporte ativo – ou ele deve ter um transportador específico que permita a sua entrada no SNC
· Barreira placentária – barreira de proteção ao feto 
· Formada por: capilares ricos em junções de oclusão que fecham os espaços intercelulares impedindo a passagem de fármacos por transporte paracelular – impede a entrada de fármacos hidrofílicos ; céls que não permitem o transporte vesicular ; céls ricas em transportadores do tipo ABC (glicoproteína P) que bombeiam fármacos para forma – impede a entrada de fármacos lipofílicos 
SITUAÇÕES QUE PODEM ALTERAR A FRAÇÃO LIVRE DOS FÁRMACOS, ALTERANDO ASSIM SUA POTÊNCIA
· Ligação à Proteínas Plasmáticas
· O plasma sanguíneo é composto de água + proteínas dissolvidas na água
· Os fármacos dissolvidos no plasma podem permanecer livres (isto é, dissolvidos na água do plasma) ou eles podem se ligar às proteínas plasmáticas
· Apenas a fração livre dos fármacos (ou seja, a fração não ligada nas proteínas plasmáticas) pode se ligar em seu alvo de ação, portanto a potência de um fármaco é proporcional à fração livre do fármaco (ou inversamente proporcional à fração ligada às proteínas)
· Normalmente a fração livre dos fármacos é constante, portanto, a potência dos fármacos também é constante 
· Entretanto existem situações que podem alterar a fração livre dos fármacos, alterando assim sua potência
· A fração livre de um fármaco pode alterar devido à saturação das proteínas (devido ao excesso de fármaco ou falta de proteína) ou por competição entre dois fármacos que se ligam na mesma proteína.
· As principais proteínasdissolvidas no sangue são: ALMBUMINA (carrega fármacos lipofílicos e com cargas negativas -) – GLICOPROTEÍNAS ALFA-ÁCIDAS (carregam fármacos lipofílicos com cargas positivas +)
· A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas é rápida (instantânea) e reversível, o que permite a rápida formação e dissociação do complexo fármaco/proteína
· A hipoalbuminemia pode causar um aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um aumento do efeito do fármaco
· Sendo assim, pacientes com hipoalbuminemia podem necessitar de ajustes de dose (redução da dose)
· Hipoalbuminemia é está relacionada a fatores 
· Síntese prejudicada (cirrose hepática e hepatite viral) 
· Aumento do catabolismo (infecção bacteriana grave, neoplasias malignas, insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias e infecciosas crônicas) 
· Ingesta proteica inadequada (desnutrição proteica) 
· Perdas (síndrome nefrótica e enteropatias perdedoras de proteínas)
· Dois fármacos com altas afinidades pela albumina podem competir pela ligação às proteínas plasmáticas, causando um aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um aumento do efeito do fármaco
· Isso é considerado uma interação medicamentosa e pode necessitar um ajuste de dose (redução da dose de um dos fármacos).
FARMACOCINÉTICA – ELIMINAÇÃO (METABOLISMO + EXCREÇÃO)
· Todo fármaco precisa ser eliminado do organismo – se não é eliminado se acumula – processo de bioacumulação – pode ter consequências tóxicas graves 
· A eliminação dos fármacos pode acontecer por metabolismo ou por excreção – alguns fármacos podem ser eliminados apenas por via metabolismo (100% metabolizados antes de serem excretados, apenas os metabolitos são excretados) – outros apenas por via de excreção (100% excretados sem sofrer metabolismo) – alguns são tanto metabolizados quanto excretados 
METABOLISMO – biotransformação
· Metabolismo são reações químicas realizadas pelo nosso organismo
· O objetivo do metabolismo de fármacos é tornar o fármaco mais hidrossolúvel para que ele possa ser mais rapidamente excretado via renal ou biliar
· Moléculas lipofílicas não são eficientemente excretadas e podem sofrer bioacumulação
· Sendo assim, fármacos mais lipofílicos são mais metabolizados, enquanto fármacos hidrofílicos podem ser eliminados sem sofrer metabolismo
· O produto do metabolismo de um fármaco são os metabólitos
· Um fármaco pode sofrer várias reações de metabolismo diferentes e, portanto, apresentar diversos metabólitos diferentes
· Os metabólitos podem ser: 
· menos ativos que o fármaco original – nesse caso o metabolismo inativa o fármaco e encerra seu efeito 
· tão ativos quanto o fármaco original – nesses casos o metabolismo está prolongando o efeito do fármaco 
· mais ativos que o fármaco original – nesse caso o metabolismo ativa o fármaco e promove seu efeito – quando o fármaco é completamente inativo e é o metabolismo que ativa seu efeito, esse fármaco é chamado de um pró-fármaco (forma de transporte inativo que in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera o princípio ativo no local de ação ou próximo dele) 
· mais tóxicos que o fármaco original – esse caso nunca é desejado 
· menos tóxicos que o fármaco original – nesse caso o metabolismo é necessário para detoxificar o organismo
· codeína é o pró-fármaco da morfina 
Codeína é o pró-fármaco da morfina 
· Pacientes com descendência europeia podem não expressar CYP2D, assim, quando esses pacientes recebem codeína para dor, o sintoma não passa, pois não é transformada em morfina 
· É melhor administrar codeína invés de morfina, pois a morfina é mais potente e tóxica 
· Locais de Metabolismo de Fármacos
· O metabolismo de fármacos pode acontecer em qualquer célula ou órgão, mas ele acontece principalmente no fígado e intestino. 
· Principais locais para metabolismo:
· Fígado Efeito de 1ª passagem
· Intestino 
· Sangue 
· Pulmões 
· Rins 
· SNC
· Pele 
· Reações do metabolismo 
· REAÇÕES DE FASE I: (funcionalização)
· Oxidação (mais comum) CYP’s 
· Redução 
· Hidrólise 
· REAÇÕES DE FASE II: (conjugação)
· Glucuronidação (mais comum) UGT’s 
· Sulfatação 
· Glutationilação 
· Metilação 
· Acetilação 
CYP’s
citocromo
· CYP3A4 é CYP mais importante 
· Citocromo P450 - CYP’s 
· Existem dezenas de famílias de genes do citocromo P-450 nos seres humanos, com várias enzimas em uma única célula
· As famílias 1, 2 e 3 do citocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) participam da maioria das biotransformações de fármacos em seres humanos
· As CYP’s são todas hemeproteínas que fazem a oxidação 
· Outras CYP’s são envolvidas no metabolismo de lipídeos, hormônios, colesterol etc – aromatose é uma CYP (enzima que converte a testosterona em estrogênio)
· As CYP’s são as principais enzimas do metabolismo de fármacos 
· As CYP’s são muito pouco seletivas (chamadas de promíscuas)
· Uma mesma enzima pode metabolizar diversos fármacos diferentes (interação medicamentosa) 
· Um mesmo fármaco pode ser metabolizado por várias CYP’s 
· Existem fármacos que podem inibir CYP’s 
· Existem fármacos que podem aumentar a expressão de CYP’s 
· Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante ponto de interação medicamentosa!!!!!!!!!
· UDP-glucuronil transferase - UGT’s 
· As UGT’s são uma superfamília de enzimas que catalisam a conjugação do ácido glicurônico
· Substratos endógenos da UGT incluem bilirrubina, hormônios esteroides, hormônios da tireoide, ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis
· Existem fármacos que podem inibir UGT’s 
· Existem fármacos que podem aumentar a expressão de UGT’s 
· Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante ponto de interação medicamentosa!!!!!!!!!
· Criança quando nasce com icterícia – fígado do bebê ainda não está totalmente maduro para produzir a enzima uridina difosfato glicuroniltransferase (UGT), que é responsável pela conjugação da bilirrubina – sem essa conjugação, a bilirrubina indireta (não conjugada) se acumula no sangue, levando à coloração amarelada da pele e dos olhos
· Recirculação Entero-Hepática
· Os fármacos que sofrem glucuronidação são excretados via biliar e são lançados no intestino
· As bactérias no intestino podem desfazer a conjugação liberando o fármaco novamente em sua forma original dentro do intestino
· O fármaco livre é reabsorvido pelo intestino.
· Esse processo é chamado recirculação entero-hepática e prolonga a meia-vida e, portanto, o efeito do fármaco
· A alteração da flora intestinal (com o uso de antibióticos) pode interferir neste processo causando mudanças na concentração plasmática de fármacos
Anticoncepcionais (hormônios esteroidais) – a dose de progesterona já é dada considerando que será eliminada uma parte por conjugação hepática – parte dos conjugados é excretada na bile, mas pode ser reabsorvida no intestino (ciclo êntero-hepático), o que influencia a biodisponibilidade do medicamento.
Antibiótico interfere na desconjugação do anticoncepcional (cai a concentração do anticoncepcional) – interação medicamentosa 
FATORES QUE AFRETAM O METABOLISMO
1. Interação medicamentosa
· Indutores enzimáticos, causam um aumento da síntese de enzimas do metabolismo, o que aumenta a velocidade de metabolismo, causando uma diminuição da concentração plasmática de fármacos ou aumento da concentração plasmática dos seus metabólitos
· Inibidores enzimáticos, causam a inativação das enzimas do metabolismo, o que diminui a velocidade de metabolismo, causando um aumento da concentração plasmática de fármacos ou diminuição da concentração plasmática dos seus metabólitos
2. Dieta
· Igual à interação medicamentosa, existem alimentos indutores enzimáticos (ex. Brócolis) e alimentos inibidores enzimáticos (ex. grapefruit)
3. Genética
· Existe grande variabilidade genética na capacidade de sintetizar as enzimas do metabolismo de fármacos
· Os indivíduos com pouca expressão das enzimas do metabolismo apresentam menor velocidade de metabolismo, causando um aumento da concentração plasmática de fármacos e diminuição da concentração plasmática dos seus metabólitos
· Os indivíduos com super expressãodas enzimas do metabolismo apresentam maior velocidade de metabolismo, causando uma diminuição da concentração plasmática de fármacos e aumento da concentração plasmática dos seus metabólitos
4. Doenças
· HEPATOPATIAS: diminuem metabolização
· CARDIOPATIAS: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o fígado e comprometer o metabolismo de substâncias como amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína
5. Idade
· FETOS E RECÉM-NASCIDOS: menor conjugação e atividade enzimática reduzida
· IDOSOS: atividade metabólica reduzida
EXCREÇÃO
· Vias de excreção de fármacos:
· Renal (via urina)
· Hepática (via bile)
· Outras
· Expiração (apenas fármacos voláteis, ex. etanol, anestésicos)
· Saliva (não clinicamente significativo, importante para exames toxicológicos)
· Lágrima (não clinicamente significativo)
· Leite (importante no caso de amamentação)
· Suor (não clinicamente significativo)
· Alguns fármacos são excretados apenas pela via renal
· Alguns fármacos são excretados apenas pela via hepática 
· Alguns fármacos são excretados parcialmente via renal e parcialmente via hepática
· Os fármacos podem ser excretados na sua forma original inalterada, ou podem sofrer transformações e serem eliminados na forma de metabólitos 
· Apenas moléculas hidrofílicas solúveis em água são eliminadas via excreção! – isso vale tanto para a excreção renal quanto para a hepática
EXCREÇÃO HEPÁTICA
Se o paciente tiver disfunção hepática – necessário fazer ajuste na dosagem 
EXCREÇÃO RENAL 
Se o paciente tiver disfunção renal – necessário fazer ajuste na dosagem 
Caso Clínico 
Paciente MAS, mulher, negra, 74 anos, vem ao nefrologista encaminhada pelo clínico devido a exame laboratorial de rotina que evidenciou Creatinina sérica de 1,3 mg/dL. Ela não compreendeu tamanha preocupação de seu clínico já que os valores de referência da creatinina segundo o laboratório variavam de 0,6 a 1,3 mg/dL.
Você pergunta se ela toma alguma medicação e a paciente lhe informa que usa a 20 mg de Rivaroxaban uma vez por dia para reduzir o risco de infarto devido à fibrilação atrial. É necessário o ajuste de dose nesta paciente?
 
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