Dislipidemias

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Dislipidemias
definição
As dislipidemias compreendem aos distúrbios do metabolismo dos lipídeos, a manifestação clínica mais comum desse processo é a doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS). 
metabolismo dos lipídeos 
aspectos gerais 
Lipídeos mais relevantes fisiologicamente e clinicamente: fosfolípides, colesterol, triglicérides (TG) e ácidos graxos (AG). 
· Colesterol precursor dos hormônios esteroides (cortisol, estradiol, progestinas e testosterona), dos ácidos biliares e da vitamina D. Constituinte das membranas celulares (fluidez e ativação de enzimas);
· Triglicerídeos são compostos de 3 cadeias de ácidos graxos ligadas a uma molécula de glicerol. Servem como forma de armazenamento energético (sendo fonte de energia principalmente no estado de jejum), sendo depositado nos tecidos adiposo e muscular; 
· Ácidos graxos podem ser classificados em saturados, mono ou poli-insaturados. 
 (
LIPOPROTEINAS:
Quilomícrons 
VLDL
LDL
HDL
)As lipoproteínas permitem a solubilização e o transporte dos lipídeos, que são substâncias geralmente hidrofóbicas no meio aquoso plasmático. São compostas por LIPÍDEOS + PROTEÍNAS, as chamadas apoliporpoteínas (apo), que tem como funções: 
· Formação intracelular das partículas lipoproteicas;
· Atuação como ligantes a receptores de membrana;
· Cofatores enzimáticos. 
Existem 4 grandes classes de lipoproteínas separadas em 2 grupos: 
1) Quilomícrons (origem intestinal) e VLDL (origem hepática) ricas em TG, maiores e menos densas; 
2) LDL e HDL ricas em colesterol. 
Ps: existe também a classe de lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e a lipoproteína a (ligação de LDL à ApoA). 
 metabolismo das lipoproteínas 
 
VIA INTESTINAL 
Os TG representam a maior parte das gordura ingeridas. Após ingestão, as lipases pancreáticas hidrolisam os TG em ácidos graxos livres, monoglicerídeo e diglicerídeos. Sais biliares liberados no lúmen intestinal emulsificam os lipídeos, com formação de micelas que facilita a movimentação através da borda em escova das células intestinais. 
A proteína NPC1-L1 transporta o colesterol através da borda em escova, facilitando a absorção intestinal do colesterol.
Com a inibição dessa proteína faz com que não haja absorção intestinal do colesterol, sendo um alvo para terapia da hipercolesterolemia. 
Após absorção nas células intestinais, diversas partículas lipídicas são utilizadas na produção de quilomícrons, em que estes em seguida são secretados pelas células intestinais para o interior do sistema linfático. Os quilomícrons sofre hidrólise pela lipase lipoproteica (LPL) com liberação de ácidos graxos e glicerol e de colesterol não esterificado. 
Os quilomícrons são as maiores lipoproteínas, e acredita-se que seja improvável que contribuam para a aterosclerose.
Após a lipólise, os ácidos graxos são capturados por células musculares e adipócitos. Remanescentes de quilomícrons e ácidos graxos também são capturados pelo fígado, onde são utilizados na formação de VLDL. 
VIA HEPÁTICA 
O transporte de lípides de origem hepática ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL. 
As VLDL são ricas em TG e contêm ApoB10O. Elas são montadas e secretadas pelo fígado, sendo liberadas na circulação periférica. A montagem da VLDL precisa da proteínas MTP. Na circulação, os TG das VLDL são hidrolisados pela LPL, enzima estimulada pela ApoC-II e inibida pela ApoC-III. Os ácidos graxos assim liberados podem ser armazenados no tecido adiposo ou utilizados pelo músculo esquelético.
Uma parte das VLDL dá origem às IDL, que são removidas rapidamente do plasma. O processo de catabolismo continua e inclui a ação da lipase hepática, resultando na formação das LDL.
Durante a hidrólise das VLDL, estas lipoproteínas também estão sujeitas a trocas lipídicas com as HDL e as LDL. 
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Os TG constituem a etapa limitante de velocidade na síntese das VLDL.
LDL 
O LDL tem um conteúdo residual de TG e é composta principalmente de colesterol e ApoB100. As LDL são capturadas por células hepáticas ou periféricas pelos receptores de LDL (LDLR). 
No interior das células, o colesterol livre pode ser esterificado para depósito por ação da enzima Acil-CoA:Colesteril Aciltransferase (ACAT). 
A expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal responsável pelo nível de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase, enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol hepático. A inibição da HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol é um importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia. Com a queda do conteúdo intracelular do colesterol, ocorrem o aumento da expressão de LDLR nos hepatócitos e a maior captura de LDL, IDL e VLDL circulantes por estas células.
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As LDL constituem a maior fração das lipoproteínas circulantes e contêm cerca de 60 a 70% do colesterol total na circulação.
A LDL é removida do sangue predominantemente pelo receptor de LDL. A expressão dos receptores de LDL é regulada pela pró-proteína convertase sublisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Enquanto o receptor de LDL segue o seu trajeto até a superfície celular, a molécula de PCSK9 é secretada no sangue, onde se liga ao complexo LDL-receptor de LDL, marcando tanto o receptor quanto a partícula de LDL para degradação. Assim, a inibição ou a redução dos níveis de PCSK9 permitem maior circulação do receptor de LDL e maior remoção de partículas de LDL da circulação.
As partículas menores de VLDL, as IDL e as LDL são claramente aterogênicas.
HDL 
As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e na circulação. Seu principal conteúdo proteico é representado pelas apos AI e AII. O colesterol livre da HDL, recebido das membranas celulares, é esterificado por ação da LecitinaColesterol Aciltransferase (LCAT). A ApoA-I, principal proteína da HDL, é cofator desta enzima. O processo de esterificação do colesterol, que ocorre principalmente nas HDL, é fundamental para sua estabilização e seu transporte no plasma, no centro desta partícula. A HDL transporta o colesterol até o fígado, no qual ela é captada pelos receptores SR-B1. O circuito de transporte do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado é denominado transporte reverso do colesterol. Neste transporte, é importante a ação do complexo ATP-Binding Cassette A1 (ABC-A1) que facilita a extração do colesterol da célula pelas HDL. A HDL também tem outras ações que contribuem para a proteção do leito vascular contra a aterogênese, como a remoção de lípides oxidados da LDL, a inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos ao endotélio, e a estimulação da liberação de óxido nítrico. Além das diferenças em tamanho, densidade e composição química, as lipoproteínas podem diferir entre si em relação à modificação in vivo por oxidação, glicação ou dessialização. Estas modificações influenciam em seu papel no metabolismo lipídico e no processo aterogênico.
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A lipoproteína de alta densidade (HDL) é a menor e mais densa das lipoproteínas circulantes.
À medida que essa partícula circula pelo corpo e interage com células periféricas, ela adquire colesterol e fosfolipídios adicionais por meio de ligação à proteína cassete de ligação de trifosfato (ABC1), por um processo denominado transporte reverso do colesterol.
A HDL transporta cerca de 30% do colesterol do sangue. No interior da partícula de HDL, o colesterol não esterificado é esterificado pela lecitina colesterol acil transferase (LCAT). O colesterol esterificado pode ser removido das HDL por meio do receptor de depuração B1 (SR-B1) no fígado. No sangue, o colesterol esterificado pode ser trocado por triglicerídios a partir das lipoproteínas apo B por meio da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) no plasma. A proteína de transferência de fosfolipídios transfere fosfolipídios das lipoproteínas apo B para a HDL. A lipoproteína lipase hidrolisa triglicerídios das VLDL e quilomícrons para HDL. A lipase hepática remove os triglicerídios das HDL.
Nos estudos epidemiológicos, os baixos níveis de HDL, HDL-colesterol(HDL-C) e apo I estão associados a aumento do risco cardiovascular.
Figura 1 – Ciclos de transporte de lípides no plasma. As lipoproteínas participam de três ciclos básicos de transporte de lípides no plasma: (1) ciclo exógeno, no qual as gorduras são absorvidas no intestino e chegam ao plasma, sob a forma de quilomícrons, e, após degradação pela lipase lipoproteica (LPL), ao fígado ou a tecidos periféricos; (2) ciclo endógeno, em que as gorduras do fígado se direcionam aos tecidos periféricos; a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) é secretada pelo fígado e, por ação da LPL, transforma-se em lipoproteína de densidade intermediária e, posteriormente, em LDL, a qual carrega os lípides, principalmente o colesterol, para os tecidos periféricos; (3) transporte reverso do colesterol, em que as gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, retorna para o fígado; as HDL nascentes captam colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as HDL maduras; por meio da CETP, ocorre também a transferência de ésteres de colesterol da HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL. AGL: ácidos graxos livres; HPL: lipase hepática.
Tamanho relativo (não está em escala), triglicerídios e composição do colesterol, principais apolipoproteínas e aterogenicidade das lipoproteínas da circulação.
BASES FISIOPATOLÓGICAS DAS DISLIPIDEMIAS PRIMÁRIAS 
O acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no compartimento plasmático resulta em hipertrigliceridemia e decorre da diminuição da hidrólise dos TG destas lipoproteínas pela LPL ou do aumento da síntese de VLDL. Variantes genéticas das enzimas ou Apo relacionadas a estas lipoproteínas podem causar ambas as alterações metabólicas, aumento de síntese ou redução da hidrólise. 
acúmulo de lipoproteínas ricas em colesterol, como a LDL no compartimento plasmático, resulta em hipercolesterolemia. Este acúmulo pode se dar por doenças monogênicas, em particular, por defeito no gene do LDLR ou no gene APOB100. Centenas de mutações do LDLR já foram detectadas em portadores de Hipercolesterolemia Familiar (HF), algumas causando redução de sua expressão na membrana, outras, deformações em sua estrutura e função. Mutação no gene que codifica a APOB pode também causar hipercolesterolemia por conta da deficiência no acoplamento da LDL ao receptor celular. Mais comumente a hipercolesterolemia resulta de mutações em múltiplos genes envolvidos no metabolismo lipídico, as hipercolesterolemias poligênicas. Nestes casos, a interação entre fatores genéticos e ambientais determina o fenótipo do perfil lipídico.
aterogênese 
classificação das dislipidemias 
etiológica
laboratorial 
fenotípica
genética
estratificação de risco 
manifestações clínicas 
tratamento 
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