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* Ação hormonal na regulação do metabolismo * * Estratégias da regulação do metabolismo Quantidade Enzimática – Expressão gênica (lenta) Transcrição. Tradução. Turnover enzimático. Atividade Enzimática (rápida) Regulação Alostérica Modificação covalente Associação/Dissociação Quebra proteolitica de uma pro-enzima. Ação hormonal * Os mamíferos têm seu metabolismo regulado de forma global e integrada Especialização de funções distribuídas pelos diferentes órgãos ou tecidos. Os mecanismos de regulação metabólica incidem sobre o conjunto de enzimas sintetizadas em um órgão, atribuindo a ele capacidades metabólicas específicas. Fígado – capaz de sintetizar e degradar lipídios Músculo – degradam lipídios Hemácias – não degradam nem sintetizam lipídios Os tecidos não são autônomos, devem agir de forma concertada para permitir a reação adequada do organismo * A coordenação das respostas dos diversos órgãos e tecidos é obtida pela ação dos hormônios Os hormônios atuam sobre tecidos específicos, provocando respostas também específicas, mas o conjunto das respostas é cooperativo, tornando lógico e harmônico o ajuste do organismo a uma determinada condição fisiológica. A interferência hormonal sobre a velocidade das reações do metabolismo depende do hormônio e do tecido considerado e é exercida em dois níveis principais: expressão gênica e atividade enzimática. * Os hormônios são os primeiros mensageiros do sistema endócrino Provocam modificações do metabolismo das suas células-alvo por interferência na atividade de enzimas, no controle da expressão gênica ou no transporte através de membranas. São os primeiros mensageiros químicos, extracelulares, do sistema endócrino, que, juntamente com o sistema nervoso, constituem os sistemas responsáveis pela integração das funções vitais nos animais. Esteróides – cortisol, aldosterona, estradiol, progesterona, testosterona Tireoidianos – tiroxina, triiodotironina Peptídicos – insulina, glucagon Catecolaminas – epinefrina, norepinefrina * Natureza Química dos Hormônios Derivados de aminoácidos; Peptídeos; Lipídeos. * Derivados de Aminoácidos Catecolaminas - Adrenalina e noradrenalina Natureza Química Hormônios da tireóide – triiodo tironina (T3) e tetraiodo tironina (T4 ou tiroxina) * Natureza Química Peptídicos Variam em relação ao tamanho, composição e número de cadeias. * Derivados de Lipídios Esteróides (derivados do colesterol) Eicosanóides – prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos (derivados do acido araquidônico) Natureza Química * Síntese, Liberação e Circulação Liberação dependente apenas da produção – ocorre imediatamente após sua síntese (ex: esteróides, eicosanóides) Armazenamento após a síntese – glândulas endócrinas (ex: insulina, hormônios tireoideanos) Circulação: Livres Associados à proteínas transportadoras (proteínas específicas ou proteínas gerais de transporte, ex: albumina ou transtirretina) Degradação: Crítica para regulação dos seus níveis Meia-vida: poucos minutos – insulina e adrenalina horas – esteróides dias – tiroxina Tradicionalmente considerava-se os hormônios substâncias secretadas pelas glândulas endócrinas. Atualmente sabe-se que certos neurônios e células especializadas do trato digestivo, coração, rins e outros órgãos também liberam hormônios * (a) Sinalização endócrina (c) Sinalização autócrina (b) Sinalização parácrina Vaso sangüíneo Células alvo distantes Sinal atuando sobre a célula secretora Célula sinalizadora Célula alvo adjacente Sinal extracelular Sinal associado à membrana Receptor Secreção de hormônios na corrente sangüínea por glândulas endócrinas Tipos de sinalização hormonal * Neurotransmissores Neurohormônios Tipos de sinalização hormonal * Glândulas endócrinas * Integração entre diversos órgãos * Feedback Negativo * Mecanismo de Ação de Hormônios : Para atuarem, os hormônios precisam interagir com sítios específicos, altamente seletivos, presentes nas células-alvo: RECEPTORES * Características dos receptores: Capacidade de ligação ao hormônio com alta afinidade e especificidade. Transmitem a informação, levando ao desencadeamento de uma resposta celular. A resposta a um determinado hormônio depende da presença na célula-alvo: do receptor de um sistema de transdução do sinal hormonal A mesma molécula sinalizadora pode induzir diferentes respostas em células-alvo diferentes. * Hormônios que interagem com a superfície celular se ligam a receptores na superfície da célula-alvo e a transmissão da informação ocorre através de mediadores intracelulares Hormônios peptídicos Catecolaminas Prostaglandinas Hormônios que atravessam a membrana celular são capazes de se difundirem através da membrana, penetrarem na célula. Uma vez dentro delas estas moléculas podem se ligar a proteínas que interagem diretamente com o DNA e modulam a transcrição gênica. Hormônios da tireóide Esteróides * Esquema de uma via de sinalização ativada por um hormônio Receptores – ligam-se a molécula sinalizadora Proteínas sinalizadoras intracelulares- distribuem e amplificam o sinal, através de vias de transdução de sinal. Proteínas alvo – são alteradas quando a via de sinalização está ativada e mudam o comportamento da célula, produzindo assim uma resposta celular. Proteínas de sinalização ↓ Transmitem o sinal ativando a próxima proteína da cadeia ou gerando mediadores celulares pequenos * proteínas de sinalização e segundos mensageiros Hormônios que Interagem com a Superfície Celular As vias de transmissão de sinais seguem um curso amplamente semelhante, que pode ser visto como um circuito molecular As moléculas sinalizadoras pequenas são chamadas “segundos mensageiros” ↓ São produzidas em grande quantidade e rapidamente se difundem transmitindo o sinal a outras partes da célula ↓ Transmitem o sinal se ligando e alterando o comportamento de proteinas de sinalização ou das proteínas alvo * Hormônios que Interagem com a Superfície Celular A sinalização ocorre através de 4 tipos básicos de receptores: Receptores acoplados à proteína G Receptores que funcionam como canais iônicos Receptores com atividade enzimática intrínseca Receptores que interagem diretamente com enzimas intracelulares Em todos os casos, a ação do hormônio depende de segundos mensageiros * Classes de Receptores Hormonais: * A produção do segundo mensageiro da ação hormonal é uma etapa do processo de transdução de sinal Os segundos-mensageiros de hormônios constituem uma classe de compostos agrupados não pela estrutura química, mas pela função. Alguns exemplos importantes são: AMP cíclico, íons Ca2+ e derivados de fosfolipídios de membrana. * A transdução de sinal dos hormônios que utilizam AMPc como segundo mensageiro é efetuada por três proteínas presentes na membrana plasmática Receptor hormonal, adenilato ciclase e proteína G As proteínas G recompõem-se espontaneamente através da hidrólise de GTP. As subunidades G tem atividade de GTPase. * O AMPc é formado a partir de ATP pela ação da adenilato ciclase AMPc pode ser hidrolisado a 5´-AMP pela ação da fosfodiesterase * Ação do AMPc A concentração aumentada de AMPc pode afetar uma ampla faixa de processos celulares. Ex: aumenta a degradação de fontes de energia armazenadas, aumenta a secreção de ácido pela mucosa gástrica, diminui a agregação de plaquetas e induz a abertura de canais de cloreto. Como o AMPc influencia tantos processos celulares? Ativação da PKA A PKA contribui para todos os efeitos do AMPc na maioria das células. Os substratos da PKA diferem nos tipos celulares distintos efeitos do AMPc variam de acordo com a célula-alvo * O AMPc estimula a proteína quinase A (PKA) * O AMPc inibe a proteína fosfatase 1 (PP-1) A fosforilação de proteínas não é permanente, podendo ser revertida por fosfoproteína fosfatase (PP). São reguladas por modificação covalente: são substratos da PKA e de outras proteína quinases * Algumas Respostas Celulares Induzidas por Hormônios e Mediadas por AMPc * Derivados de fosfolipídios de membrana e íons Ca2+ também atuam como segundos mensageiros * Derivados de fosfolipídios de membrana e íons Ca2+ também atuam como segundos mensageiros Via do fosfatidilinositol bisfosfato ou via da fosfolipase C. * Algumas Respostas Celulares Mediadas por Receptores Ligados à PTN G Associadas às Vias de Sinalização dos Fosfolipídios de Inositol * Amplificação do sinal após o estímulo de um receptor associado a proteína G Apesar das diferenças nos detalhes moleculares, todos os sistemas de sinalização envolvendo receptores acoplados a ptn G compartilham certas características e são governados por princípios gerais semelhantes * Amplificação de Sinal Cascata de sinalização da epinefrina, envolvendo receptor adrenérgico associado a Ptn G com consequente produção de AMPc, resultando em degradação do glicogênio para contração muscular. Os mesmos intermediários metabólicos são ativados no fígado através da ação do glucagon com consequente degradação do glicogênio, que será liberado na corrente sanguínea na forma de glicose. * Receptores associados a canais iônicos Sinalização parácrina * Receptores associados a canais iônicos * Hormônios que Interagem com a Superfície Celular Sinalização via Receptores de Superfície Celular Associados à Enzimas Assim como os receptores acoplados a PTN G, são proteinas transmembrana. Funcionam diretamente como enzimas ou estão diretamente associados com as enzimas que eles ativam. A fixação do ligante geralmente ocasiona a dimerização do receptor A grande maioria são proteínas cinases ou estão associados a proteínas cinases (promovem fosforilação das proteínas-alvo) * A ativação da proteína cinase inicia uma cascata de fosforilação e desfosforilação que envolve a ação de várias proteínas cinases e fosfatases As respostas a estes receptores são tipicamente lentas (horas) e geralmente ocorrem através de várias etapas de sinalização intracelular que levam a mudanças na expressão gênica Sinalização via Receptores de Superfície Celular Associados à Enzimas * Hormônios que Interagem com a Superfície Celular Sinalização via Receptores de Superfície Celular Associados à Enzimas Classes de receptores associados à enzimas: Receptores guanilil ciclases – cataliza diretamente a produção de GMPc no citossol Receptores tirosina fosfatase – removem grupos fosfato de resíduos de tirosina de proteinas sinalizadoras intracelulares específicas Receptores serino/ treoninoquinases – fosforilam especificamente resíduos de serina e treonina Receptores tirosino quinases – fosforilam especificamente resíduos de tirosina num pequeno grupo de proteínas sinalizadoras intracelulares Receptores associados à tirosino quinase – se associam à proteínas possuidoras de atividade tirosinoquinase * Moléculas pequenas e hidrofóbicas. Difundem-se diretamente pela membrana plasmática das células-alvo e ligam-se a receptores protéicos intracelulares. O ligante ativa os receptores que se ligam ao DNA para regular a transcrição de genes específicos São transportados no sangue ligados à proteínas carreadoras São mediadores de longa duração Hormônios que afetam a expressão gênica * Sinalização através de receptores nucleares: O complexo receptor-hormônio se liga então aos elementos de resposta a hormônios (HREs) no DNA. A resposta celular ao hormônio é conseqüência da modificação na expressão de proteínas celulares A ligação ao DNA regula a transcrição de genes adjacentes, podendo aumentar ou diminuir a taxa de formação de mRNA. O hormônio (H) é transportado até tecidos distantes por proteínas carreadoras. Ao atingir a célula alvo ele difunde através da membrana plasmática e se associa com seu receptores específicos (Rec). Hormônios que atuam através de receptores nucleares: Esteróides, hormônios tireoidianos, retinóides, vitamina D * Os receptores inativos estão ligados a complexos inibitórios proteicos e a ligação do hormônio altera a conformação do receptor, promovendo a dissociação do complexo inibitório. A ligação do hormônio também promove a ligação do receptor a proteinas ativadoras que induzem a transcrição do gene Hormônios que afetam a expressão gênica * Hormônios Esteroides * Hormônios definição: Substâncias químicas, secretadas por céls. especializadas, que regulam a(s) Diversas função(ões) metabólica(s) natureza química: derivados de aas, peptideos ou colesterol produção: glândulas endócrinas ou tecido neurosecretor transporte: no sangue: livres ou ligados s proteínas plasmáticas atuação: nas células-alvo com receptores específicos degradação: pelo fígado (fezes) e excreção renal Visão geral sobre os hormônios * Hormônios Crescimento e desenvolvimento Funções gerais: Reprodução Manutenção da composição e do volume Disponibilidade energética Mecanismos de ação: Segundo Mensageiro Ativação de cAMP Ativação de PI3K/Ca2+ Modulação da expressão gênica Controle do Metabolismo Controle do Humor * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 1-Na ausência do hormônio, a proteína G apresenta-se com as subunidades alfa-beta-gama associadas e a subunidade alfa unida a GDP; adenilato ciclase está inativa. 2.Quando o hormônio se liga ao receptor, este sofre uma mudança de conformação, que provoca sua ligação à proteína G. Esta união altera a estrutura da proteína G, fazendo diminuir a afinidade da subunidade alfa pro GDP e aumentar sua afinidade por GTP; emn consequencia, o GDP é trocado por GTP. 3. A ligação de GTP à subunidade alfa promove sua dissociacao das outras subunidades da proteína G, obtendo-se dois conjuntos: beta-gama e alfa-GTP. Este último associa-se à adenilato ciclase, formando o complexo alfa-GTP-adenilato ciclase. A ligação de alfa-GTP estimula a enzima, que catalisa a conversão de ATP em AMPc. Atividade ATPasica da subunidade alfa faz com que a atividade da adenilato ciclase dependa estritamente de estimulacao hormonal, cessando na ausencia de hormonio. Existem hormonios que inibem a adenilado ciclase, reconhecidos por outro tipo de receptor, que se liga a um outro tipo de proteina G. Epinefrina pode se ligar a receptores Rs ou Ri em tecidos diferentes. Os niveis de AMPc podem ainda ser aumentados por inibicao da fosfodiesterase de AMPc, causada por derivados de purinas, como cafeina e teofilina. Estas substancias tambem atuam como antagonistas de receptores de adenosina. A conc de Adenosina aumenta sempre que o conteudo celular de ATP diminui como resultado de grande consumo de energia. A adenosina participa da regulação dos sistemas cardiovascular, nervoso, imune e respiratório, neste ultimo caso provoca a vasoconstricao. A teofilina provoca dilatacao bronquica e e empregada no tratamento da asma ha mais de 70 anos, apesar disto, seu mecanismo de acao ainda e incerto. * * * PKA é uma enzima oligomérica, composta por subunidades catalíticas e subunidades reguladoras que, quando associadas, formam um complexo inativo. O AMPc liga-se às subunidades reguladoras, provocando dissociação das subunidades catalíticas, que se tornam ativas, capazes de promover a transferência do grupo fosfato do ATP para proteínas. A resposat metabolica obtida pela via da PKA dependera da equipe de proteinas sintetizadas pelo tecido-alvo do hormonio que causou a estimulacao da PKA. * * * * Nos músculos esqueléticos, os íons Ca 2+ desencadeiam a contracao e promovem a degradacao de glicogenio, nos musculos lisos e em outras celulas, ligam-se a calmodulina e modificam uma serie de proteinas, incluindo diversas quinases. Adicionalmente, o ca age como coadjuvante do outro segundo mensageiro, o 1,2 diacilglicerol. O DG permanece ligado a membrana e na presenca de de ions Ca, disponiveis gracas a IP3, estimula uma proteína quinase de membrana, a proteina quinase C, assim denominada por depender de CA. Esta enzima catalisa a fosforilacao de um conjunto de proteinas, diferente do conjunto modificado pelo complexo Ca-calmodulina. * * * * * * * * * * * * * *
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