QF_anestésicos_gerais

Prévia do material em texto

1
ANESTÉSICOS GERAIS
Anestésicos gerais: Drogas drepressoras que produzem perda 
parcial ou total da sensibilidade da dor, que pode ser 
acompanhada pela perda da consciência
Anestesia: Estado de insensibilidade produzida pelos anestésicos
OBS: anestésicos NÃO inibem a dor (não são analgésicos)
1844: óxido nitroso (N2O): Demonstração Horace Wells (dentista) 
do gás ilariante. Percepção de efeito anestésico, acidental, em um 
voluntário, que tinha machucado sua perna
Éter etílico: Willianm Morgan
Clorofórmio: James Simpson’s
Pouco depois
ANESTÉSICOS GERAIS: Depressores NÃO SELETIVOS, mas 
REVERSÍVEIS do SNC (Sistema Nervoso Central)
Concentração dos agentes 
anestésicos nos tecidos 
nervosos
“profundidade” da 
anestesia
(estágios)
Estágio 1: ANALGESIA: Depressão branda dos centros corticais 
superiores, adequada para procedimentos cirúrgicos que não requerem 
relaxação muscular extensiva
Obs: relativo à depressão dos centros corticais e talâmicos, 
responsáveis transmissão do estímulo da dor. Causa perda da 
consciência e não resposta analgésica.
O anestésico ideal é aquele que provoca indução e recuperação da 
anestesia rápidas e agradáveis para o doente, ao mesmo tempo possuido
uma profundidade de anestesia apropriada para a cirurgia a ser realizada, 
promovendo um adequado relaxamento muscular. Deve ter, também uma 
boa margem de segurança para o doente, não apresentando reações 
adversas.
INDUÇÃO - MANUTENÇÃO – RECUPERAÇÃO (emergência)
2
Estágio 2: DELIRIO (Perda da consciência): Movimentos musculares 
não coordenados associados com delírio, incontinência urinária e 
respostas correlatas
Obs: Excitação como resultado da depressão do centro motor cortical, 
resultando na atividade involuntária exxtensiva.
Estágio 3: ANESTESIA CIRÚRGICA: Subdividida em quatro planos, 
representando aumento progressivo da anestesia profunda
Obs: 1º perda dos reflexos espinhais, 2o.diminuição dos reflexos 
musculares, 3o paralisia dos músculos intercostais, 4º desaparecimento 
do tônus muscular
Estágio 4: PARALISIA RESPIRATÓRIA: Quando éter etílico é usado 
como modelo. Mais corretamente referido ao estágio tóxico ou estágio 
de “overdose”, envolvendo cessação respiratória e vasomotora.
Obs: redução da atividade reflexa
FOYE, W. O , Principles of Medicinal Chemistry
3
1 - ANESTÉSICOS POR INALAÇÃO (VOLÁTEIS)
GASES:
O
N- N+ O
Óxido de etileno
Óxido nitroso (gás hilariante)
Xenônio (em fase experimental)
Óxido nitroso: 
-É o menos potente anestésico em uso atualmente. Não é utilizado sozinho. 
(MAC 105%) (concentração alveolar mínima do anestésico MAC: % atm)
-Adição de N2O à O2, e combinado com outro anestésico mais potente propicia 
uma menor concentração do mais potente (e caro) anestésico, diminuindo 
inclusive efeitos colaterais daquele.
- Mistura de 70% N2O e 30% de O2, propicia a redução de ½ até 2/3 da 
concentração do anestésico mais potente, caro e mais tóxico.
(geralmente utilizado para manutenção da anestesia)
LÍQUIDOS VOLÁTEIS:
1- Éteres
2- Hidrocarbonetos halogenados
3- Éteres halogenados (mais utilizados atualmente)
Inalaçao, via vaporisador calibrado
(geralmente utilizado para manutenção da 
anestesia)
4
1 - ANESTÉSICOS POR INALAÇÃO (VOLÁTEIS)
LÍQUIDOS VOLÁTEIS: alguns halogenados e óxido de etileno
1051,10,47gás-88,46Óxido de 
etileno
6,01,30,4566423,5Desflurano
2,01,70,6516058,5Sevoflurano
1,61,41,817556,5Enflurano
1,22,61,425048,5Isoflurano
0,752,92,324350,2Halotano
MAC (% de 
01 atm)
Coeficiente 
de partição 
cérebro/san
gue (37oC)
Coeficiente 
de partição 
sangue/gás 
(37oC)
Pressão de 
vapor à
20oC (mm 
Hg)
Ponto 
ebulição 
(oC)
anestésicos
MAC – concentraçao alveolar mínima, que é requerida para produzir imobilidade em 50% de humanos de 
meia idade 
ANESTÉSICOS LÍQUIDOS VOLÁTEIS: ex. éteres 
halogenados
F3C CH2 O CH CH2
fluoxeno
Cl2CH CF2 O CH3
metoxiflurano
F3C ClCH O CHF2
isoflurano
FClCH CF2 O CHF2
enflurano
(CF3)2CH O CH2F
sevoflurano desflurano
F3C CHF O CHF2
5
Características ideais para um anestésico, por 
inalação
1- Não ser inflamável,
2- Ser barato,
3- Requerer equipamentos não-complicados para administração 
(vaporizadores),
4- Produzir adequada relaxação muscular,
5- Produzir indução da anestesia rápida e não complicada e de emergência,
6- Não ter efeito no miocárdio ou respiração, em doses anestésicas,
7- Ser quimicamente e metabolicamente estável,
8- Ser suficientemente potente para permitir suprimento de oxigênio 
adequado
MECANISMO DE AÇÃO - VOLÁTEIS
Deprimem não-seletivamente o Sistema Nervoso Central (SNC) por um 
mecanismo FÍSICO-QUÍMICO.
Devem a sua ação anestésica às propriedades físico-químicas e não à
complexação com um receptor farmacológico
Anestésicos voláteis: medicamentos estruturalmente inespecíficos
Teoria dos lipídeos: Coeficiente de partição
Teoria das interações anestésicos-membrana: Anestésicos se dissolvem 
nas membranas e causam desordem ou aumento da fluidez dos 
constituintes lipídicos, causando expansão da membrana, resultando na 
compressão dos constituintes da membrana
Canais de íons e receptores excitatórios não mais funcionam devidamente
6
Relação estrutura química / atividade / toxicidade
dos anestésicos inaláveis
Hidrocarbonetos (alcanos, alquenos e alquinos)
-Aumento da atividade anestésica com aumento da série homóloga 
(aumento do comprimento da cadeia)
- Alta toxicidade, principalmente ao sistema cardio-vascular (maioria deles), 
exclui a maioria como anestésicos gerais.
- Ciclopropano foi o único extensivamente utilizado na clínica, mas devido 
às propriedades explosivas, teve uso descontinuado.
Éteres não halogenados
-Éteres hidrocarbonetos, de baixo peso molecular: atividade anestésica. 
Toxicidade aumenta com aumento da cadeia hidrocarbônica.
- Éteres alicíclicos, alcânicos, alquênicos e alquínicos investigados como 
anestésicos, mas somente etil e vinil éteres substituídos tem uso clínico
- Introdução de insaturação na cadeia alifática do éter aumenta potência e encurta 
indução e emergência., mas reduz estabilidade e frequentemente aumenta 
toxicidade
- Todos éteres são inflamáveis e formam misturas explosiva com gases 
anestésicos
7
Agentes anestésicos halogenados
Relação estrutura química / atividade / toxicidade
dos anestésicos inaláveis
-Adição de átomo de halogênio à hidrocarbonetos e éteres: diminui ou 
elimina inflamabilidade e aumenta potência anestésica
- Muitos Compostos halogenados produz alta incidência de indesejável 
arritmias cardíacas e danos hepáticos e renais, não sendo utilizados
- Compostos halogenados contendo somente bromo, não são usados 
como anestésicos, por causa da baixa volatilidade e estabilidade
- No entanto, Compostos bromados contendo outros halogênios, cloro 
ou flúor, como o Halotano (CF3-CHBrCl), são úteis em anestesia.
- Hidrocarbonetos apenas clorados tem uso muito limitado (clorofórmio, 
cloreto de etila, tricloroetileno): alta hepatotoxicidade e produz arritmias 
cardíacas.
- Hidrocarbonetos e éteres fluorados (ver a seguir)
Relação estrutura química / atividade / toxicidade
dos anestésicos inaláveis
Agentes anestésicos FLUORADOS
-Anestésicos volateis mais recentes: Hidrocarbonetos e éteres 
fluorados Halotano foi o primeiro (CF3-CHBrCl), seguido pelo Fluoxeno
(F3C-CH2-O-CH=CH2) e metoxiflurano (Cl2CH-CF2-O-CH3). Novos agentes 
anestésicos como: desflurano (F3CFCH-O-CHF2) e sevoflurano (CF3)2CH-
O-CH2F são resultado da busca por “perfeitos anestésicos”
- Fluoração de éteres ou hidrocarbonetos conferem várias 
propriedades: 1) diminui inflamabilidade, 2) fluoração de 
hidrocarbonetos diminui ponto de ebulição, permitindo o uso de 
certos esqueletos hidrocarbonetos, impróprios na forma não 
halogenada, 3) Arritmias catecol-induzidas diminuem,quando flúor 
substitui outro átomo de halogênio, 
8
(CF3)2CH O CH2F
Sevoflurano (uma dos mais utilizados,
Abbott Lab. 1990) 
-Líquido incolor não inflamável (p. ebulição 58,5oC) “cheiro doce”
- Mecanismo de ação não esclarecido
- Administração, inalação via vaporizador calibrado, geralmente misturado à óxido nitroso e 
oxigênio.
- Indução da anestesia 5-8 %, manutenção: 0,5 – 3,0 %
- Excepcionalmente insolúvel no sangue; concentração alveolar enriquece muito rapidamente com 
inspiração, resultando em rápida indução de anestesia.
- SNC: principal efeito é a anestesia geral, pouco efeito analgésico. Diminui a resistência vascular 
cerebral e da taxa metabólica cerebral. Aumenta a pressão intracraniana de forma dose-
dependente. Não causa atividade EEG epileptiforme
- Distribuição: Inicialmente as áreas de alto fluxo sanguíneo (cérebro, coração, fígado e rim). Mais 
tarde, os órgãos menos bem perfundidos
- Metabolismo: Via hepática citocromo P450IIEI, que produz o hexafluoroisopropanol, que 
posteriormente é conjugado com a seu glucoronídeo. Apenas 3% da dose absorvida é
metabolizada 
- Excreção: através dos pulmões, predominantemente inalterada. A eliminação é rápida, devido à
sua baixa solubilidade
SÍNTESE DO DESFLURANO
United States Patent 5205914 Rozov , Huang , Vernice
O
F
F CF3
F
F3C
CH3O
O
F OCH3
F3C
HO
O
F OCH3
F3C
F
O CH3
F3C
F
O
Cl
ClF3C
F
O
F
F
metanol OH(aq.)
∆
Glicol
OH(aq.)
descarboxilação
aquecimento
Cl2
hν
BrF3
SbCl5
SÍNTESE DO HALOTANO
Cl
Cl Cl
H
Cl
H
H
F
F
F
Cl
H
Br
F
F
F
HF, SbCl3
130oC
Br2
450oC
9
2 - ANESTÉSICOS INJETÁVEIS (intravenosos)
(geralmente utilizado para INDUÇÃO da anestesia)
CETAMINA Cloridrato de 2-(o-clorofenil)-2-metilamino-cicloexanona
-Cetamina (Ketalar ® ): anestésico injetável potente e de rápida ação, com curta 
duração de ação.
-Utilizado para procedimentos cirúrgicos curtos (10 – 25 min), que não requerem 
relaxação muscular esquelética.
-Produz anestesia, por bloquear os efeitos do glutamato, um dos primários 
neurotransmissores do cérebro,
-Cetamina se liga no canal do receptor NMDA-controlado (ver figura a seguir)
-Este bloqueio do canal poderia impedir a transmissão sináptica excitatória e 
também atenuar o aumento nos níveis de cálcio intracelular, evocada pelo 
glutamato ou NMDA 
Cetamina promove anestesia dissociativa: Anestesia que promove 
amnésia, estado cataléptico e anestesia profunda, onde o paciente apresenta 
sensação de dissociação com o ambiente (sonhos e alucinações)
10
Cetamina: bloqueio da sinapse excitatória
SÍNTESE DA CETAMINA
Ciclopentil-grignard
Agitação (3 dias)
Solvente hidrocarboneto
α-bromocetona
CH3NH2
OH-, H2O
1-hidroxiciclopentil-(o-
clorofenil)-cetona-N-
metilimina
Cetamina
o-clorobenzonitrila o-clorofenil-ciclopentilcetona
rearranjo
H
11
2 - ANESTÉSICOS INJETÁVEIS (intravenosos)
(continuação)
Barbitúricos são hipnóticos e sedativos, mas de acordo com o padrão de 
substituição, prevalece o efeito anestésico.
R”
H
Anestésico barbitúrico
clássico
12
Controla canal íon 
cloreto
Barbitúricos e 
benzodiazepínicos 
promovem o 
aumento alostérico
da abertura dos 
canais de cloreto
GABA se liga em 
seu receptor, 
abrindo o canal de 
cloreto : 
hiperpolarização
do neurônio
Canal de íon cloreto: localizado na sinapse 
inibitória, nas células piramidais.
GABA: neurotransmissor inibitório (sinapse inibitória
SÍNTESE CLÁSSICA DE 
BARBITÚRICOS
NH2
NHX
R
O
YO
R'
R"
YO O
HN
N
O
O
R'
R"
R
X
+
Uréia ou tio-uréia
substituída
Éster do ácido malônico
dissubstitídos
Barbitúricos
variados
X = O, S, Se
Y = alquila
R = H, CH3
R’ = H, alquila, arila
R” = H, alquila, arila
NaOEt
ou Mg(OEt)2
13
2 - ANESTÉSICOS INJETÁVEIS (intravenosos)
(continuação) - BENZODIAZEPÍNICOS
Serão estudados na aula de
“ansiolíticos”
R1 = H (anestésico)
O
NH2
Cl O
O
HCl.H2N
N
N
O
H
Cl
N
N
O
H3C
Cl
SÍNTESE CLÁSSICA DO 
DIAZEPAM
Amino-Benzofenona
substituída
Glicina esterificada
piridina
(CH3)2SO4
EtONa
Br
O
Br
Pode ser utilizado ao invés da glicina
14
2 - ANESTÉSICOS INJETÁVEIS (intravenosos)
(continuação) - PROPOFOL
2,6-diisopropilfenol
PROPOFOL: anestésico intravenoso não relacionado aos barbitúricos ou 
benzodiazepínicos
-É um óleo à temperatura ambiente e com baixa solubilidade em água
- emulsão contendo 1-2% de propofol (10% óleo de soja, 1,2% de lecitina e 
2,25% de glicerol.
- Efeito anestésico (e hipnótico) produzido pelo aumento dos efeitos 
GABAérgicos no cérebro. Ação similar àqueles dos benzodiazepínicos
-Mas não se liga diretamente nos receptores benzodiazepínicos
PROPOFOL: Injeção intravenosa em dose terapêutica (1mg) produz 
hipnose em um minuto. Dose de 2 – 2,5 mg / kg produz anestesia
durante 5 minutos
- Propofol adicional, ou anestésico volátil pode ser utilizado para extender
os procedimentos cirúrgicos
15
ADJUNTOS DA ANESTESIA
1 - REDUÇÃO DA ANSIEDADE
2 - PRODUÇÃO DE ANESTESIA BASAL
3 - REDUÇÃO DA QUANTIDADE DE
ANESTÉSICO POR SINERGISMO OU
SOMAÇÃO
Hipnóticos - barbitúricos
Ansiolíticos – benzodiazepínicos
4 - CONTROLE DA DOR
Analgésicos potentes - Ex: morfina, fentanila
5 - INIBIÇÃO DA SALIVAÇÃO
Anticolinérgicos - Ex: atropina
6 - PREVENÇÃO DE NÁUSEA E VÔMITO
Neurolépticos - Ex: droperidol, hidroxizina
7 - PRODUÇÃO DE RELAXAMENTO DO MÚSCULO
ESQUELÉTICO
Bloqueadores despolarizantes
Bloqueadores não-despolarizantes
8 - INDUÇÃO DE HIPOTENSÃO- hipotensores
Narcose induzida imediatamente à
anestesia cirúrgica (paciente inconciente, 
mas responde à estímulos)
5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona
Estrutura básica dos 
benzodiazepínicos clássicos
N
N
O
H
A B
C
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
-Agem especificamente nas sinapses, no qual 
GABA é neurotransmissor
DROGAS BENZODIAZEPÍNICAS ANSIOLÍTICAS
16
DROGAS BENZODIAZEPÍNICAS ANSIOLÍTICAS
Apesar de barbitúricos e outras drogas apresentarem, em doses 
selecionadas, respostas satisfatórias como ansiolíticos e sedativos, 
benzodiazepínicos são preferidos, por causa de sua margem de 
segurança e produzirem poucas interações com outras drogas
Descoberta dos benzodiazepínicos foi devido à observações 
farmacológicas (1946 e 1957) durante “screening” biológico aleatório 
de substâncias químicas: Observação de paralisia e relaxação 
muscular, não usual, de músculos voluntários em animais de 
laboratório
Agentes antiansiedade, ou ansiolíticos são utilizados para controlar a 
tensão e ansiedade moderada ou severa em pacientes com desordem de 
ansiedade e estados brandos de depressão
No entanto, agentes antiansiedade não são efetivos a longo prazo contra 
esquizofrenia ou outras psicoses 
Mecanismo de ação: Evidências de comportamento, eletrofisiológicas e 
bioquímicas indicam que benzodiazepínicos agem especificamente nas 
sinapses no qual GABA (ácido gama-aminobutírico) é neurotransmissor 
(sinapses inibitórias do estímulo nervoso). 
DROGAS BENZODIAZEPÍNICAS ANSIOLÍTICAS
A ação dos 
benzodiazepínicos parece 
estar restrita a efeitos 
sinápticos, no qual, são 
mediados por receptores 
chamados GABA-A
Aumento da permeabilidade 
da membrana neuronal para 
ânions, principalmente 
cloreto. Benzodiazepínicos 
são aptos a incrementar a 
transmissão em todas as 
sinapses GABAérgicas (1/3 
das sinapses do cérebro)
17
DROGAS BENZODIAZEPÍNICAS ANSIOLÍTICAS
Ligação dos benzodiazepínicos ao receptor pode levar à três efeitos 
biológicos distintos:
- Agonistas: podem ser ansiolíticos ou anti-convulsivantes
- Agonistas inversos: produzem ansiedade ou convulsão- Antagonistas: bloqueia efeitos de ambos, agonistas ou agonistas inversos
Após o reconhecimento primário do farmacóforo benzodiazepínico, o receptor 
benzodiazepínico sofre uma mudança de conformação, a um estado 
agonista ou agonista inverso, de acordo com propriedades físico-químicas do 
ligante: eletrônicas, hidrofóbicas e estéricas.
Essa mudança conformacional, modula alostericamente a ligação do GABA 
ao seu receptor.
Agonista: facilita a ligação do GABA ao receptor (resposta ansiolítica)
Agonista inverso: inibe a ligação do GABA ao receptor (convulsivante)
Antagonista: Se liga no receptor benzodiazepínico, mas não produz 
mudança conformacional (bloqueia efeitos agonistas ou agonistas inversos)
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE: 
benzodiazepínicos ansiolíticos
- Presença do anel imino-lactâmico (B) é essencial
- Substituições nas posições 1, 3, 7 e 2’ são vantajosas.
- Substituintes eletronegativos em 7 e 2’, aumentam 
marcadamente a atividade.
N
N
O
H
A B
C
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
N
N
O
H
A B
C
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
Substituintes 
eletronegativos
Substituintes 
eletronegativos
18
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE: 
benzodiazepínicos ansiolíticos
N
N
O
H
A B
C
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
Todos benzodiazepínicos compartilham da 
presença de um anel “A” aromático ou 
heteroaromático
pi/pi “stacking” com prováveis resíduos de 
amino-ácidos aromáticos do receptor
Grupo aceptor de prótons, no 
benzodiazepínico, deve estar presente no 
mesmo plano do anel “A” e interage com 
resíduo histidina no receptor
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE: 
benzodiazepínicos ansiolíticos
N
N
O
H
A B
C
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
Anel “C”: (5-fenil): não é requerido para a ligação 
no receptor, mas pode contribuir com as interações 
estéricas e hidrofóbicas com o receptor
-Substituição em 4’ (posição para): é
estericamente desfavorável para atividade agonista
- Substituição em 2’ (posiçao orto): não é
prejudicial para atividade agonista (não importanto
o efeito eletrônico)Fator estérico
Anel “A”: Substituição no anel “A” tem vários efeitos e não são previsíveis 
baseados em propriedades estéricas e eletrônicas (dentro de limites 
razoáveis)
Substituição em 7: aumenta a atividade funcional
Anel “A” sem substituintes, ainda pode ter afinidade nanomolar para receptor 
BZD e ter atividades agonista, agonista inverso ou antagonista
19
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE: 
benzodiazepínicos ansiolíticos
N
N
O
H
A B
C
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
Nitrogênio amídico (1) (metilado ou não) e 4,5-
(metilenoimino) não são requeridos para 
ligação in vitro dos ligantes benzodiazepínicos
Substituição no metileno C3, ou nitrogênio da 
imina é desfavorável estericamente para 
atividade agonista, mas indiferente para 
atividade antagonista
N
N
O
H
Cl
H
H
B
N
N
O
H
Cl H
H
B
1 2
Conformação “1” do 
anel “B” é
determinante para 
afinidade para o 
receptor 
banzodiazepínico
O
NH2
Cl O
O
HCl.H2N
N
N
O
H
Cl
N
N
O
H3C
Cl
SÍNTESE CLÁSSICA DO 
DIAZEPAM
Amino-Benzofenona
substituída
Glicina esterificada
piridina
(CH3)2SO4
EtONa
Br
O
Br
Pode ser utilizado ao invés da glicina
20
H2C
C3H7CH3
H2C
O
O
NH2
O
NH2O
H2C
C3H7CH3
H2C
O
O
NH2
O
NHO
C4H7
meprobamato tybamato
OUTROS ANSIOLÍTICOS
Carbamatos propanodiol: desuso, como ansiolíticos, pois tem tendência 
a produzir graus indesejáveis de sedação e intoxicação, tolerância, 
dependência física e reações de abstinência, após uso prolongado.
N
N
Cl
O
OH
N
N
N
N N
O
O
.HCl
Hidroxizina
Buspirona (Buspar ®)
OUTROS ANSIOLÍTICOS
Difenilmetano anti-histamínico: Altas doses para produzir efeito ansiolítico (400 
mg por dia), que acompanham marcada sedação indesejável.
Único agente ansiolítico dentre os muitos 
compostos difenilmetano que contém esqueleto 
piperazina
Azaespirodecanodiona: efeito ansiolítico com efeitos sedativos limitados
(vantagem).
Não relacionado às benzodiazepinas estruturalmente e 
farmacologicamente. Não provoca sedação, 
comprometimento funcional e dependência física