Coagulação fácil fácil

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Aula 04 - Estudos Interdisciplinares 2
Caso Clínico 04 - Adolescente com quadro de epistaxes, gengivorragia e metrorragia
Adolescente, 13 anos, previamente hígida, com quadro há quatro semanas de episódios auto-limitados de epistaxe, gengivorragia, e surgimento espontâneo de lesões cutâneas. Negou febre, astenia, perda de peso ou surgimento de linfonodos durante este período.
Há dois anos, realizou uma extração dentária que evoluiu sem sangramentos anormais.
Exame físico normal. Ausência de esplenomegalia, palidez cutaneomucosa ou linfonodomegalia.
Laboratório evidenciou plaquetas de 12.000/mm3 (VR = 150.000 a 450.000/mm3), sem outras alterações. Tempo de sangria de 12 minutos (VR = 3 a 7 minutos). TP e TTPa normais.
Caso Clínico 05 - Escolar, três anos, com quadro de epistaxes e gengivorragia ao escovar os dentes
Escolar, 03 anos, masculino, trazido pela mãe com quadro de epistaxes desde os 18 meses de vida, de pequena monta e auto-limitados. Avaliações otorrinolaringológicas repetidamente normais. Aos três anos, começou a apresentar gengivorragias na escovação. A mãe também relatou surgimento de equimoses aos menores traumas.
Exame físico normal, sem alterações no desenvolvimento neuropsicomotor.
Laboratório evidenciou contagem normal de plaquetas, leucócitos e hemácias. Provas de coagulação normais. Tempo de sangria aumentado. Agregação plaquetária induzida pela ristocetina mostrou-se diminuída. Agregação plaquetária induzida pelo fibrinogênio foi normal. Dosagem do fator de von Willebrand foi normal.
Pergunta-se:
Quais os diagnósticos mais prováveis nos pacientes relatados?
O que é hemostasia primária? Qual sua função?
Como se dá os fenômenos de adesão, ativação e agregação plaquetária?
Qual a relação que existe entre a função plaquetária e ativação normal da cascata de coagulação?
Pontos revisados
Hemostasia primária
Hemostasia secundária
Hemostasia
A hemostasia tem a função de evitar sangramentos excessivos, e esses sangramentos são evitados em função da capacidade do sistema hemostático criar os coágulos. 
 
Este é um esquema fotográfico, colorido artificialmente de uma microscopia de varredura de um coágulo. Esses discos bicôncavos em vermelho são as hemácias, essas estruturas em amarelo são as plaquetas e essa rede formando essa malha de fibras entrelaçadas que sustentam essa formação é a chamada malha de fibrina que é formada em função da ativação da cascata de coagulação.
Todo processo de ativação plaquetária, didaticamente é enquadrado em uma parte da hemostasia chamada de hemostasia primária, que compreende os mecanismos ligados a função plaquetária e a segunda parte da hemostasia que está inter-relacionada a primeira é a formação dessa malha de fibrina, que estabiliza essa estrutura tridimensionalmente, dando firmeza, de modo que o coágulo possa suportar as forças de cisalhamento da corrente sanguínea naquele determinado local. Portanto, a formação da fibrina é objeto da chamada hemostasia secundária. Esses processos – ativação plaquetária e formação da rede de fibrina – ocorrem simultaneamente e são dependentes um do outro.
Função plaquetária 
A plaqueta, basicamente, circula no estado inativo, de forma que, quando ela sofre determinados estímulos, ela passa pro estado ativado, que emite pseudópodos, que passa a comporta-se biologicamente ativa, no sentido de produzir mediadores que vão funcionar ativando outras plaquetas e a cascata de coagulação.
O principal estímulo que torna a plaqueta ativada é o seu contato com fibras de colágeno. Em estados onde não ocorra a lesão do endotélio vascular, ela não entra em contato com o colágeno. No entanto, se houver uma ruptura do vaso, o colágeno que fica na membrana subendotelial é exposto às plaquetas, tornando-as ativadas. 
Resumindo: o vaso, quando lesado, expõe as fibras de colágeno que ativa as plaquetas. 
Quando as plaquetas tornam-se ativadas, liberam dois mediadores que agem nas outras plaquetas que estão próximas do local, ativando-as. São eles: ADP – produto mitocondrial oriundo do ATP – e o tromboxano oriundo da cicloxigenase (sistema enzimático que existe na membrana da plaqueta e que utiliza os fosfolipídeos dessa membrana para sintetizar o tromboxano. Uma vez liberado, o tromboxano atua nas plaquetas inativas que passaram por aquele local ativando-as, juntamente com o ADP. 
Além do ADP e do tromboxano, as plaquetas liberam trombina – um dos principais fatores de coagulação, que é principalmente produzida no fígado, mas também em pequena quantidade pelas plaquetas, e que faz o link entre a hemostasia primária e secundária – naquela região. A plaqueta libera um fator que pertence a hemostasia secundária. 
Uma vez ativada, a plaqueta ganha mais duas propriedades adicionais. Além de produzir os mediadores químicos, simultaneamente ela torna-se capaz de agregar-se uma a outra de tal forma que, em um primeiro momento, forma um tampão plaquetário. A terceira propriedade é a capacidade de ligar-se ao subendotélio.
Essa parte vermelha da figura está representando a parede de um vaso, pode-se ver duas células endoteliais com seus núcleos e entre elas uma região de lesão onde está sendo exposto essas estruturas em amarelo que são as fibras de colágeno e esses fibras estão ligando-se a essa estrutura em verde na figura que é o fator de von Willebrand.
Esse fator é uma macroproteína circulante produzida pelo próprio subendotélio, de alto peso molecular que possui algumas atividades relacionadas a hemostasia. A primeira é fazer com que a plaqueta ativada seja aderida ao subendotélio, ela funciona tal qual uma âncora, ligando a plaqueta ao subendotélio. Sem esse fator, a plaqueta não consegue aderir-se corretamente ao subendotélio. 
Essas três palavras resumem as funções de uma plaqueta: ativação, adesão e agregação. 
 A ativação ocorre em função do contato com o colágeno, ADP e tromboxano. Uma vez ativada, ela ganha a capacidade de aderir-se uma a outra – agregação – e ganha a capacidade de aderir-se ao endotélio – adesão. 
Qual a propriedade molecular da plaqueta que uma vez ela ativada a torna capaz de agregar-se uma a outra e aderir-se ao endotélio ? Expressão na superfície da plaqueta de receptores específicos para as proteínas que funcionam como elos, ligando a plaqueta a outra plaqueta ou ligando a plaqueta ao subendotélio. São dois receptores:
GP-Ib plaquetário: receptor do fator de von Willebrand. GP de glicoproteína.
Na imagem, o fator de von Willebrand liga-se diretamente ao subendotélio. Ele possui receptores para o colágeno, e, em outra região da molécula, existem receptores GP-Ib plaquetário. Logo, se não existir o GP-Ib ou o fator de von Willebrand, a plaqueta não conseguirá aderir-se ao endotélio. 
A deficiência do GP-Ib plaquetário gera uma doença chamada Púrpura de Bernard-Soulier. Pessoas que nascem sem esse receptor vão desenvolver essa doença que cursa com: sangramentos (pele e mucosas). Doença congênita, provocada pela dificuldade de adesão plaquetária, pela deficiência do GPIb. 
GPIIb-IIIa: receptor para fibrina. 
Essa molécula que está representada por umas bolinhas azuis é a fibrina, que tem a função de ligar uma plaqueta a outra, mediante a ligação ao seu receptor que é o GPIIb-IIIa. O receptor para fibrina está numa coloração arroxeada. 
Parte da fibrina já é produzida no início da formação do tampão plaquetário. Logo no começo, a ligação plaqueta – plaqueta se dá pelo próprio fator de von Willebrand. A primeira fase de agregação plaquetária é fraca e é mediada pelo fator de von Willebrand através do GP-Ib.
Logo, GP-Ib serve tanto para agregação plaquetária, que não está representado na figura, quanto para o processo de adesão. 
Num segundo momento, principalmente quando a lesão no vaso é de grande monta, a cascata de coagulação será ativada e a fibrina será depositada no coágulo, de forma que a ligação mais forte plaqueta – plaqueta mediada pela fibrina, ocorrerá em uma fase mais tardia do processo. 
Quais são as moléculas responsáveis pelo processo de agregaçãoplaquetária? Tanto a fibrina, quanto o fator de von Willebrand, fazem parte desse processo, sendo que a agregação mediada pelo fator de von Willebrand é mais fraca, já a agregação mediada pela fibrina é mais potente. 
Nem sempre, na formação do trombo, a cascata de coagulação é ativada. De forma geral, sangramentos mínimos, de pequena monta, são resolvidos apenas pela formação do tampão plaquetário, não sendo formada a rede de fibrina. Em sangramentos de grande monta, o trombo precisa ser estabilizado de forma mais eficiente, e para que essa estabilização ocorra de forma mais eficiente, será formada a rede de fibrina. 
Existe uma doença causada pela falta do GBIIb-IIIa, chamada de Trombastenia de Glanzmann.
Qual a deficiência que irá causar sangramentos mais graves, a de GP-Ib ou a de GPIIb-IIIa? A deficiência de GPIIb-IIIa, o sangramento é muito mais vultoso, e começa muito mais precocemente do que a deficiência do GP-Ib. 
A hemostasia primária se resume à ativação plaquetária.
Atenção!
Qual é o principal ativador plaquetário quando o vaso se rompe, que entra em contato com a plaqueta promovendo sua ativação ? Fibras de colágeno.
Uma vez a plaqueta ativada, ela libera dois mediadores nas proximidades que ativam as plaquetas que estão próximas e que não entraram, necessariamente, em contato com o colágeno, esses dois são: ADP e tromboxano. 
Quando ativadas, as plaquetas ganham a capacidade de aderir-se ao endotélio e agregar-se uma a outra, essas são mediadas por duas proteínas que são a fibrina e o fator de von Willebrand, cujos receptores são GPIIb-IIIa e GP-Ib, respectivamente. 
A doença que se dá pela deficiência do GP-Ib é a Púrpura de Bernard-Soulier, e a falta do GPIIb-IIIa causa Trombastenia de Glanzmann.
Antiagregantes plaquetários
São drogas que diminuem a hemostasia primária, mediante a inibição da atividade plaquetária. Diminui a síntese de tromboxano (AAS, anti-inflamatórios monoclonais), são medicamentos que inibem ou GP-Ib ou GPIIb-IIIa. 
A aspirina inibe o sistema enzimático Cox – Ciclooxigenase que, na plaqueta ativada, produz tromboxano, que é um eicosanoide. Logo, a aspirina, produz a diminuição de uma das substâncias que ativam a plaqueta, que é o tromboxano. Além de anti-inflamatório a aspirina é classificada com antiagregante palquetário, é um medicamento que diminui a capacidade da plaqueta de se ativar, aderir e agregar. Consequentemente, doenças que são decorrentes desse mecanismo, como o infarto, AVE, podem ser prevenidas com o uso de AAS. 
Existem outros antiagregantes plaquetários que inibem o GPIIb-IIIa, como: abciximab, eptifibatide, lamifiban, tirofiban, são medicamentos utilizados em síndromes coronarianas agudas. Eles agem na hemostasia primária. 
Cascata de coagulação 
O objetivo da hemostasia secundária é formar a rede de fibrina que deposita-se sobre o coágulo com objetivo de fornecer estabilidade ao mesmo.
A cascata de coagulação é uma cascata, em que, proteínas em estados inativos são sucessivamente ativadas aos seus estados biologicamente ativos de forma que, no final ocorrerá a conversão do fibrinogênio em fibrina. Esse fibrinogênio só será convertido em fibrina se a cascata de coagulação acima dessa reação for ativada. Uma vez que o fibrinogênio, que é uma molécula solúvel, for convertido em fibrina, essa terá a capacidade de se polimerizar, e uma vez ela se polimerizando, forma essa rede tridimensional que estabiliza o coágulo. 
A cascata de coagulação é didaticamente separada em duas vias, uma chamada de via intrínseca e a outra, via extrínseca, ambas as vias convergem para o coração da cascata de coagulação, que é o fator X ativado, que possui atividade pró-trombinase, ou seja, converte a pró-trombina em trombina – fator II – e essa, por sua vez, é a enzima que vai converter o fibrinogênio – fator I – em fibrina.
Via final comum da coagulação.
A diferença existe na forma que o fator X é ativado, existem duas formas para tal, a via extrínseca e a via intrínseca. A partir do fator X, as vias convergem até a formação da fibrina.
Via comum: fator X fator II fator I.
Via extrínseca 
Esta via se dá em função do fator VII. O fator VII ativado, tem a capacidade de converter o fator X, em fator X ativado, que é a pró-trombinase, que converte pró-trombina em trombina, que converte fibrinogênio em fibrina. O fator VII é ativado por uma glicoproteína chamada de fator tecidual, liberado pelo endotélio lesado. Fator VII fator X fator II fator I. 
Via intrínseca
Esta via começa a partir do fator XII, que é ativado pelo contato com o colágeno. Ou seja, quando o vaso é lesionado, o colágeno exposto ativa, simultaneamente, a plaqueta e ativa a via intrínseca da cascata de coagulação, a partir da ativação do fator XII e o endotélio lesado libera fator tecidual que ativa o fator VII. 
A lesão no endotélio ativa simultaneamente, tanto a via primária, como a via secundária, que são ativadas pelo mesmo fenômeno biológico, a lesão no vaso. 
O fator XII ativado, ativa o fator XI, esse por sua vez, quando ativado, ativa o fator IX, que, na presença do fator VIII ativado, ativa o fator X. 
A deficiência do fator VIII, provoca sangramento grave, uma doença chamada de Hemofilia A, que é um defeito de hemostasia secundária. 
As doenças de coagulação que fazem com que o indivíduo sangre, vão ser chamadas de discrasias. Uma discrasia que provoque defeito na hemostasia primária: falta de GP-Ib, falta de GPIIb-IIIa, falta do fator de von Willebrand, falta de plaqueta. Já a falta de fator VIII, fator IX fazem parte das discrasias sanguíneas que mexem na hemostasia secundária. 
Na hemostasia primária, o sangramento, via de regra, é de superfície (pele {petéquias, púrpura, equimose}, mucosas {epixtase, gengivorragia}), sangramento de hemostasia secundária é sangramento de profundidade (articulação de joelho, hematoma muscular, sangramento de cavidade peritoneal, pleural, pericárdica).
Anticoagulantes 
A heparina potencializa a atividade de anticoagulantes. Todas as proteínas da cascata de coagulação são pró-coagulantes e geralmente produzidas pelo fígado, mas existem algumas substâncias circulantes que equilibram a atividade coagulante, que são os chamados anticoagulantes endógenos, um deles é a chamada antitrombina. A heparina se liga à antitrombina e multiplica por mil a atividade da antitrombina. 
Outro medicamento é o varfarin – antagonista da vitamina K – que atua no fígado, inibindo a síntese de alguns fatores de coagulação. Esses fatores de coagulação sintetizados no fígado dependem da vitamina K, que é fundamental para a síntese hepática dos fatores II, VII, IX, X, ou seja, esses fatores são K dependentes. Ao diminuir a síntese desses fatores que são pró-coagulantes, ele torna mais difícil que o fibrinogênio seja convertido em fibrina. A vitamina K pode, eventualmente, reverter uma discrasia ou deficiência de vitamina K.
A vitamina K é lipossolúvel, assim como a A, D e E, então, para absorção de gordura, bem como vitaminas, o intestino precisa estar íntegro, e precisa da presença de bili, e em casos de obstrução do fluxo biliar para o intestino, o paciente desenvolverá doenças colestáticas, impedindo essa absorção. 
Em pacientes obesos, que realizaram a cirurgia anti-obesidade, eles encurtam o intestino, diminuindo a área de absorção, podendo causar deficiência de vitamina K, e se essa for muito prolongada, rigorosa, o paciente pode vir a ter sangramentos. 
Todo anticoagulante que possuir um ‘X’ no meio, é medicamento cujo mecanismo de ação é inibir o fator X. Por exemplo clexane (nome comercial da enoxaparina – heparina de baixo peso que inibe o fator X), apixaban, é um anticoagulante oral que também inibe o fator X, rivaroxabana, fondaparinux.
Dabigatrana inibe fator II. 
Tempo de protombina é um exame realizado junto com a atividade enzimática e com o parâmetro INR. A via extrínseca da coagulação é medida em função do tempo de protombina. A via intrínseca é medida pelo exame TTPA – tempo de trobomplastina parcial ativada.Já a via comum é avaliada pelo tempo de trombina. 
A plaqueta, quando ativada, libera uma pequena quantidade de trombina, que é produzida principalmente pelo fígado. A trombina irá converter o fibrinogênio em fibrina, e também atua ativando plaquetas. 
O fator X ativado, que possui atividade pró-trombinase, é ativado na superfície da plaqueta. Se não houver plaquetas, a cascata de coagulação não ocorrerá de modo eficiente. O local físico de ativação do fator X, é a superfície da plaqueta, os outros fatores encontram-se em estado solúvel. 
Na superfície da plaqueta a trombina que vai passando próxima à plaqueta vai convertendo, nesse caso a pró-trombina converte-se em trombina, solta-se do fator X e vai atuar no fibrinogênio. Quando a plaqueta está numa concentração muito baixa a cascata de coagulação não ocorrerá de modo eficiente. 
Paciente vítima de trauma de arma branca/fogo encontra-se sangrando abertamente, como proceder? Fazer uma compressão no local, que vai diminuir o fluxo naquela região e a diminuição desse fluxo permite que tanto a cascata de coagulação como a hemostasia primária funcionem de forma mais eficaz. 
Relação entre o FvW e o Fator VIII
Também existe uma doença chamada de von Willebrand que provoca defeito na hemostasia primária, prejudicando a adesão da plaqueta ao subendotélio ou à outra plaqueta. Porém o fator de von Willebrand – FvW – não possui apenas essa função.
Na imagem está representado um multímero de sete monômeros (cada um possuindo um sítio de ligação para o fator VIII) do FvW. Essa molécula chega a ter o dobro do tamanho de uma plaqueta. Ele é responsável pelo sítio para ligação do colágeno e pelo sítio para ligação da plaqueta através do GP-Ib. Além disso o FvW também estabiliza o fator VIII. A ausência completa do FvW impossibilita o fator VIII de funcionar de forma adequada. Não possuindo esse sítio de ligação ao FvW, ele cai na circulação e é destruído imediatamente e a ausência de fator VIII provoca uma doença chamada de Hemofilia A. A doença de von Willebrand, na forma grave, onde há 0 de FvW, provoca também 0 de fator VIII. Sendo que esse fator possui atividade dupla, tanto na hemostasia primária, quanto secundária. 
Síntese e depuração do FvW pela ADAMTS13
Esse FvW é sintetizado pelas células endoteliais, na imagem abaixo, estão representadas três células endoteliais, em vermelho o subendotélio. O FvW, é sintetizado e liberado por essas células. Essa representação em amarelo refere-se ao FvW nascendo e sendo liberado a partir da célula endotelial. Esse fator possui atividade pró-coagulante, ao estabilizar o fator VIII, sua deficiência provoca sangramentos e seu excesso pode provocar trombose. 
Para que esse fator não circule em excesso existe um sistema enzimático ADAMTS13, que é uma protease circulante que destrói o FvW, evitando que esse circule em grandes quantidades provocando a trombose. 
Caso o indivíduo nasça sem a ADAMTS13 (Sistema proteolítico endógeno responsável por clivar esse FvW de alto peso ele perde a capacidade de clivar os multímeros de FvW, de forma que ele pode desenvolver um estado trombótico grave, chamado de Púrpura Trombocitopênica Trombótica.
O FvW é sintetizado pelas células endoteliais e armazenado dentro delas em corpúsculos chamados de weibel-palade, também sendo liberado pelas mesmas, na forma de multímeros de alto peso, quanto maior esse peso maior sua atividade pró-trombótica.
ATENÇÃO!
 Fator de von Willebrand tem atividade unicamente na hemostasia primária. FALSO
O fator estabilizado pelo fator de von Willebrand é o fator IX. FALSO, fator VIII.
Ausência total do FvW pode comporta-se como uma doença indistinguível da Hemofilia A. VERDADEIRO, sem FvW, não existirá fator VIII.
 Danielle Andrade 8 de outubro de 2015