Imunodeficiências: Causas e Sintomas

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Imunodeficiências
Imunologia Clínica
FACIMPA 2012
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Sistema Imune
Sistema complexo que funciona com a participação de inúmeros elementos.
A seleção das espécies moldou um sistema no qual existe redundância de funções.
Ex: existem várias citocinas, muitas tem efeitos similares
A falta de uma citocina prejudica o funcionamento do SI, mas não o imobiliza. Outros mecanismos são acionados.
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Classificação I – quanto à causa
Primárias: a causa está no própio SI, seja por má formação, defeito genético ou funcional.
	Ex: aplasia do timo, hipogamaglobulinemia comum variável .
Secundárias: a deficiência imunológica resulta de outra doença ou tem causa externa.
	Ex: desnutrição, devido a medicamentos (antineoplásicos, corticóides, etc), doenças crônicas (diabetes, IRC, ICC, etc), infecções virais (HIV, EBV, CMV, etc)
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Classificação II – quanto ao setor acometido
Deficiências de linfócitos T  deficiência da imunidade mediada por células
Deficiências de linfócitos B  deficiência da imunidade mediada por anticorpos
Deficiências de B + T (combinadas) - SCDIs
Deficiências dos fagócitos
Deficiências do complemento
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Frequência das 
imunodeficiências primárias: 1:10.000
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Imunodeficiências primárias
Estima-se que 1 caso para cada 500 nascimentos.
Há um grande número de imunodeficiências primárias descritas, muitas ainda não claramente compreendidas.
Ex: deficiência do Faz-FasL (dificulta a apotose celular) → deficiência da imunidade celular e síndrome autoimune.
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Quadro clínico
 Quando pensar em imunodeficiência?
Infecções repetidas.
Infecção por germes não usuais, por ex., germes oportunistas. 
Infecção que evolui rápidamente ou de forma não usual. 
Infecção torna-se crônica, apesar do tratamento adequado.
Sobreposição de infecções.
Reações vacinais inesperadas, principalmente por germes vivos atenuados.
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Imunodeficiências: quadro clínico
Em geral o tipo de infecção indica o tipo de imunodeficiência.
Exemplos: 
infecções bacterianas como otites / pneumonias são mais frequentes nas deficiências de anticorpos.
Infecções virais, fúngicas ou por bactérias de vida intracelular: indicam deficiências de imunidade celular.
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Bragid - Sinais de alerta em crianças
Duas ou mais pneumonias no último ano. 
Oito ou mais otites no último ano. 
Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses. 
Abscessos de repetição ou ectima. 
Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 
Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica. 
Asma grave, Doença do colágeno ou Doença auto-imune 
Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria 
Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência 
História familiar de imunodeficiência
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Agamaglobulinemia ligada ao X 
Doença de Bruton
Não há o desenvolvimento do linfócito B
Causa: não há o rearranjo dos gens VDJ por falta de enzimas específicas
Nos linfonodos e outros órgãos linfóides secundários, não se encontra o linfócito B
Quadro clínico: menino, entre 4-6 meses, infecções bacterianas recorrentes
Tratamento: reposição de gamaglobulina
Prognóstico: ruim
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Hipogamaglobulinemia comum variável
Células pré-B não se desenvolvem em linfócitos B e plasmócitos.
Aparece dos 15 aos 35 anos.
Causa: não existe uma única causa, variável para cada paciente. Qualquer fator que interfira na adequada produção de Ac.
Tratamento: reposição de gamaglobulina
Prognóstico: bom, se for feita reposição adequada de gamaglobulina.
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Deficiência seletiva de IgA
Na infância, ID primária mais frequente. Incidência 1:400 a 1:800.
Quadro clínico: assintomático ou com  de infecções em trato respiratório e/ou disgestório.  alergias.
Linfócito B não sintetiza a IgA.
Laboratório: IgA < 15mg/dl
Prognóstico: bom. 
Tratamento: antibiótico profilático (se necessário).
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Aplasia congênita do timo - Síndrome de Di George
Aplasia do timo + hipoparatireoidismo
Hipocalcemia no RN
Anormalidades cardíacas e faciais
Causa: migração defeituosa de células neurais para a 3a. e 4a. bolsa faríngea
Prognóstico: ruim
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Imunodeficiências combinadas
- SCIDs -
Grupo heterogêneo de defeitos no funcionamneto do SI.
Acomete linfócitos B e T.
Pacientes susceptíveis a todas as infecções.
Mais frequente em meninos (defeito no cromossoma X)
Vacinações com vírus e/ou bactérias atenuadas podem ser fatais para o paciente.
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Imunodeficiências combinadas
- SCIDs -
Exemplos:
Deficiência da adenosina-deaminase
Sindrome da ataxia-telangiectasia
Sïndrome de Wiskott-Aldrich: imunodeficiência + plaquetopenia + eczema 
Sindrome do linfócito desnudo: deficiência da expressão de MHC II
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deoxiadenosina
d-AMP
d-ADP
d-ATP
ADA
Deficiência de ADA:
Acúmulo de metabólitos
tóxicos para linfócitos
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Doença granulomatosa crônica
Problema no mecanismo oxidativo dos fagócitos.
Há  da produção de peróxido de hidrogênio   da capacidade de lisar bactérias.
Quadro clínico: abscessos superficiais e profundos
Diagnóstico: teste do NBT
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Angioedema hereditário
Deficiência do inibidor do componente C1q do complemento (C1qi)
O C1 inibidor também participa da inativação de elementos da coagulação, das cininas e das plasminas.
A falta de C1qIn causa ativação descontrolada destas vias, a qual resulta na formação de bradicininas, que causam o edema.
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Angioedema hereditário
Quadro clínico: edemas repetidos, dor abdominal recorrente e risco de morte súbita (por edema de laringe).
Diagnóstico: determinação do C4, está baixo devido ao alto consumo.
Tratamento: esteróide anabólico (danazol)  aumento da síntese hepática de C1qIn. 
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Imunodeficiências secundárias
(na prática são as mais frequentes)
Doenças linfoproliferativas
	linfomas, leucemias, mielomas, etc.
	infecções são a causa de morte em 20-60% dos pacientes
Perda da integridade anatômica: fístulas, cateteres, bronquiectasias, sequelas neurológicas, etc
	Estase venosa crônica, obstrução linfática, etc.
	
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Imunossupressão farmacológica
corticóides, antineoplásicos, radioterapia
outros: sais de ouro, fenotiazidas, drogas antitireoidianas
em geral a imunidade celular é mais comprometida que a imunidade humoral.
o gráu de imunossupressão depende da dose do medicamento e do estado geral do paciente.
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IDs causadas por infecções
Teóricamente qualquer infecção em andamento pode trazer certo gráu de imunossupressão. 
Exemplos: o PPD fica negativo durante o sarampo.
Durante infecção pelo EBV a produção de anticorpos é prejudicada.
Infecções por micobactérias: predispõe à doenças virais e bacterianas.
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Vírus que acometem o SI
EBV
Vírus causador da mononucleose
Célula hospedeira: linfócito B
HIV
Vírus causador da AIDS
Célula hospedeira principal é o linfócito T helper CD4 (+). Também infecta macrófago.
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Desnutrição
Depende do gráu de desnutrição e do tipo
na desnutrição proteíco-calórica a imunidade celular é a mais prejudicada, preservando-se a produção de anticorpos.
observa-se atrofia tímica no desnutrido grave.
Negativação do PPD.
Hipergamaglobulinemia.
Deficiência de ferro: prejudica neutrófilos e linfócitos. 
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Outras causas
Diabetes, insuficência renal, esplenectomizados, neoplasias, etc
Síndrome de Down: defeitos na função de neutrófilos e do linfócito T.
Grandes queimados: além da perda da barreira cutanea, observa-se diminuição da IgG, do C3 e C4.
etc
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Imunodeficiências: diagnóstico
História clínica detalhada
Exame físico
Laboratório:
	1. Testes de triagem
	2. Testes avançados
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Triagem para imunodeficiências
Hemograma
R-X tórax na criança (para verificar timo)
Eletroforese de proteínas do plasma
Dosagem de IgM, IgG, IgA e IgE
Títulos de anticorpos da classe IgM como as isoaglutininas anti-A e anti-B
Sorologia para vírus que acometem o SI, como o HIV, EBV eo CMV.
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Exames específicos
Determinação de sub-classes de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4)
Títulos de anticorpos pós-vacinais
	Ex: anticorpos anti-difteria após vacina
Quantificação de linfócitos B (CD19 e CD20) 
Quantificação de linfócitos T (CD4 e CD8)
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Exames específicos
Teste do NBT (nitrobluetetrazole)
Quantificação de enzimas, por ex, adenosina deaminase (ADA), G6PD
Quantificação de componentes do complemento: CH50, C3 e C4.
Testes de hipersensibilidade tardia (candidina, tricofitina, toxóide tetânico)
Proliferação linfocitária estimulada por mitógenos.
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Imunodeficiências: tratamento
Sempre que possível: tratar a causa
Tratar infecções prontamente
Nas deficiências de gamaglobulina: repor a gamaglobulina
A deficiência de ADA foi a primeira doença humana tratada com terapia gênica, com sucesso.
Nas imunodeficiências combinadas, se o diagnóstico for feito precocemente, pode ser feito o transplante de medula óssea.
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Terapia gênica
Gen da ADA
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Sites que nos ajudam
Site para contactar centros especializados em imunodeficiências primárias:
Bragid.org.br
Imunopediatria.org.br