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Farmacologia – AINES e AIES
Existem mediadores pró-inflamatórios, sintetizados a partir de vias enzimáticas em todas as células que fazem parte do sistema imunológico tais como leucócitos, Fibroblastos, mastócitos e células que chegam aos tecidos.
As prostaglandinas são o principal mediador químico presente na inflamação aguda. Os antiinflamatórios não esteroidais irão inibir a síntese das prostaglandinas. A inibição da prostaglandina acontece devido a inibição da via enzimática da ciclooxigenase 1. 
A via enzimática da cicloxigenase 1 é uma via especial porque ela está fisiologicamente relacionada com a agregação plaquetária. O fosfolipídio da plaqueta sintetiza o ácido araquidônico via Cox-I a tromboxano A2 está esta relacionado com a agregação plaquetária. Nas células parietais localizadas no estômago Cox 1 transforma o ácido araquidônico em prostaglandinas da série E e essas prostaglandinas são responsáveis pela proteção dessa mucosa estomacal quando inibimos a Cox 1. 
Os principais efeitos adversos (não desejamos) ao utilizar um antiinflamatório não esteroidal para a COX-1 seriam a inibição da agregação plaquetária, ou seja, o paciente teria um tempo de sangramento mais longo e bem maior; além disso, iríamos perceber diversos problemas estomacais como, por exemplo, gastrite, sangramento gástrico, sangramento duodenal. São os dois efeitos mais graves para inibidores da Cox 1.
Qual a grande vantagem de usar um inibidor da Cox 2? Porque a Cox 2 é sintetizada no local da inflamação, ou seja, no local da lesão tecidual, então teremos um anti-inflamatório mais potente; um antiinflamatório que irá inibidor eventos vasculares e celulares. A COX-2 está localizada no endotélio vascular sintetizando a partir do ácido araquidônico a Prostaciclina. Prostaglandina da série I.
A prostaglandina da série 2 tem uma ação antiagregante vasodilatadora. Por isso, vivemos bem com as funções de agregação e vasoconstrição da via Cox 1; percebe-se um equilíbrio com as funções antiagregante vasodilatadores da via Cox 2. Quando inibimos a Cox 2 o que acontece com o paciente? Não é mais observado o equilíbrio das vias, por isso, teremos uma ação vasoconstritora; essa agregação antiplaquetária será superior porque não teremos o equilíbrio com a ação vasodilatadora antiagregante da via Cox 2.
Se inibimos a Cox 2, iremos inibir a síntese de prostaciclina, logo iremos inibir também a ação antiagregante que é uma reação fisiológica. Isso acontece o tempo inteiro no organismo quando utilizamos um inibidor antiinflamatório de Cox 2. 
O uso de medicamento da via Cox 2 aumenta em 50 por cento o surgimento de infarto do miocárdio, por isso, esses medicamentos são contra indicados para pacientes com alterações circulatórias como hipertensão e problemas circulatórios. Se tivermos um paciente com problemas de saúde a indicação é utilizar um medicamento que seja não seletivo que inibe tanto a Cox 1 como a Cox 2. Em relação aos custos e benefícios em relação aos efeitos adversos é melhor. Se o paciente é “hígido” a melhor opção é sempre indicar medicamentos que irão inibir a via Cox 2, essa opção deve-se a presença da mesma na região inflamada.
Em relação ao medicamento Paracetamol existe uma enzima chamada de cicloxigenase 3 que foi clonada. Parece que está Cox-3 está presente no sistema nervoso central. Então a inibição desta é feita por um medicamento particular. Não se sabe ao certo a fisiopatologia desta enzima, mas está parece participar de processos inflamatórios relacionados à dor.
O Paracetamol, por ser analgésico e Antitérmico, inibe também a Cox-1, Cox-2 e Cox-3. A via parece estar relacionada à inibição de Cox 3 e estimulação, aumento da liberação de um neurotransmissor descendente via analgésico descendente que é a serotonina. Além da serotonina, a noradrenalina também participa do controle Via analgésico descendente.
Quando sentimos um estímulo doloroso, demora algo em torno de milissegundos para sentirmos, aquele foi até a medula, passando pelo sistema nervoso central e volta, aí sentimos dor. 
O estímulo de dor ascende e descende é uma resposta autonômica e pode ser sentido através de sudorese e medo. Essa resposta é tão rápida como a velocidade da luz e passa por controle descendente. A dor que chega é reduzida por meio dos neurotransmissores serotonina e noradrenalina em um paciente saudável e hígido. Por isso, pessoas que estão felizes e excitadas, a dor é bem menor que em pessoas que estão tristes, isso ocorre devido o nível elevado de hormônios do prazer. 
Então o paracetamol apresenta 2 mecanismos para o controle da dor, que é a inibição da cox 3 e o aumento da serotonina nas vias analgésicos descendentes. Classificando em ação química os antiinflamatórios não esteroidais podem ter os efeitos de analgesia, de ação antitérmica e de ação antiinflamatória que tem como função inibir os eventos celulares e vasculares.
O Ibuprofeno é o inibidor de Cox 1, portanto não é um anti-inflamatório muito poderoso como o Diclofenaco que está como inibidores não seletivos.
Geralmente os melhores antiinflamatórios são os inibidores seletivos de COX-2. Melhores que os inibidores da Cox1 são os inibidores não seletivos que inibem tanto a Cox 1 como a Cox 2. Para ter uma ação antiinflamatória melhor pode aumentar a dose? Não, o efeito está relacionado com o mecanismo de ação e não com o aumento da dose.
Uma das grandes contra indicações dos AINES inclusive do paracetamol é o risco do paciente desenvolver asma. Porque isso acontece? Lembrando-se da via de metabolização do ácido araquidônico, ele pode ser metabolizado pela Via das COX’ e isso vai gerar prostaglandinas ou ele vai ser metabolizado pela Via dos leucotrienos. Os leucotrienos das séries C, D e E são extremamente bronco constritores formadores de muco. Então todo o paciente que tem crise de asma ou que controlam a asma tem a contra indicação para antiinflamatórios que inibem a Cox-1, Cox-2 ou Cox-3 ou a via das COX’s. Se eu inibir a via das COX’s, será observado um aumento extremo da metabolização do ácido araquidônico e leucotrienos, o que aumenta o risco do paciente em desenvolver novamente o quadro asmático.
Qual é a saída para este paciente? São os corticóides porque são capazes de aumentar a síntese de proteínas ou diminua a síntese de proteínas. 
Quando se utiliza um corticóide com a ação antiinflamatória, o objetivo é utilizar o medicamento para aumentar a síntese de proteínas chamada de anexina 1. Está é uma proteína enzimática responsável por liberar o ácido araquidônico do fosfolipídio da membrana.
Anexina 1 também era conhecida como fosfolipase a dois. O que a fosfolipase A2 faz? Quando se tem uma lesão tecidual, rompe-se a membrana plasmática; o ácido araquidônico dentro da célula é instável, então ele não irá se desligar da membrana mesmo estando instável (Só se tiver com a atividade da fosfolipase A2) quebrando o fosfolipídio e liberando, assim, o ácido araquidônico. Quando este é liberado, este tem a capacidade de entrar na via das enzimas Cox-1, Cox-2 e Cox-3 ou até mesmo na via dos leucotrienos, podendo se transformar no próprio mediador químico. 
Um corticóide é capaz de inibir a síntese de anexina A1 em A2 fosfolipase. Resumindo ele aumenta a síntese de proteínas como também pode diminuir a síntese de proteínas, fazendo com que o corticóide não libere ácido araquidônico. Alguns livros dizem que os corticoides inibem a fosfolipase A2, ele não inibe fosfolipase e sim a síntese da fosfolipase.
Em relação aos mecanismos de ação temos os receptores ionotrópicos, os metabotrópicos acoplados a proteína G e a tirosina quinase que fazem o dímero; além da presença dos receptores nucleares.
Os corticóides fazem parte desse quarto elemento que é o grupo dos receptores nucleares. Então os glicocorticóides ultrapassam a membrana plasmática e chegam até o citoplasma. Essas drogas sendo lipossolúveis como os hormônios de crescimento e os sexuais, passam pela membrana plasmática e chegam até o citoplasma e se ligam a outras moléculas protéicasque são os aceptores. 
Nesse momento a lipossolubilidade das drogas aumenta ainda mais e se ligam ao DNA das células nos chamados “dedos de zinco” situados nas hélices de DNA. 
Durante uma ação inflamatória, existe um fator favorável que é a inibição de toda a parte inicial, nesse evento celular quanto em um evento final iremos perceber o início do reparo tecidual.
E quais são as vantagens dos antiinflamatórios corticóides em relação aos antiinflamatórios não esteroidais? Porque um antiinflamatório esteroidal não esteroidal ele só é inibidor de Cox. O glicocorticóide diminui o número de neutrófilos, a quimiotaxia, a atividade fagocitária, a ativação de células t, levando a uma diminuição da síntese de fibroblastos. Isso auxilia no processo de reparo, reduzido a função de osteoblastos em reativar osteoclastos. 
Os medicamentos a base de corticóides acima de duas semanas começa a reduzir a atividade antiinflamatória para todos os padrões moleculares gerando, assim, um quadro de imunossupressão/imunodeficiência para o paciente.
Em que situações os glicocorticóides podem ser usados para evitar uma resposta imune? Quando se faz um transplante de um órgão. Ao realizar-se um transplante, esse novo órgão traz uma memória genética de um padrão molecular completamente diferente do novo. O uso desses medicamentos seria para que o organismo não rejeitasse o órgão implantado. Uma rejeição nada mais é do que uma ação antiinflamatória que não desaparece. 
No entanto, quando se utiliza os glicocorticóides (gerados pelo hipotálamo) tem-se a produção do cortisol que é um hormônio endógeno. Em um ciclo circadiano normal, tem-se a maior produção de cortisol pela manhã. Quando se observa um gráfico circadiano, qual a melhor hora para aplicar um cortisol exógeno no paciente? No período da manhã porque é o momento que o paciente tem a maior liberação de cortisol. Caso administre de noite, a curva do gráfico irá subir e iremos notar uma interfere no feedback negativo. 
Qual a melhor hora para atender um paciente e por quê? Melhor resposta antiinflamatória no paciente é de manhã. Cortisol é um glicocorticóide endógeno que se produz muito. Na hora que acorda, tem um aumento das sensações de luta ou fuga. “Chá das Cinco” – servem carboidratos e comidas leves pela queda na liberação de hormônios. Pior hora é das 16 h às 18 horas da tarde. Melhor hora para operar um canal, por exemplo, é de manhã. Tudo por causa do ciclo circadiano.
E se o paciente for um guarda noturno? Segurança da Mais Um? O ciclo circadiano dele será invertido. Não é claro e escuro. A liberação de cortisol vai acontecer entre as 16 horas e as 18 horas.
Quais seriam as ações fisiológicas dos glicocorticóides? Quando a ação do metabolismo dos carboidratos sofre alteração. Fisiologicamente, entre nove e 10 horas da manhã tem um aumento da quebra de glicose do fígado que é desviada para a circulação. Essa captação de glicose é inibida pelos músculos, então é possível que durante a liberação de glicocorticóides tenha-se um plasma com aumento da glicose. Ela é desviada pelo cérebro para aumento da atividade cerebral. No metabolismo dos lipídeos, no tecido adiposo, a aumento da lipólise (aumento da quantidade de ácidos graxos e glicerol) e aumento transitório do colesterol.
No metabolismo protéico, iremos observar um aumento do catabolismo da proteína (gliconeogênese), ou seja, tentar liberar glicose a partir dessa proteína e esse paciente fica num quadro de Cetose (balanço nitrogenado negativo). 
Esses três fatores são muito importantes no que se refere a um paciente que toma cronicamente essa droga, principalmente pela redistribuição de gorduras gerando um quadro de Síndrome de Cushing. É uma síndrome tratável e o tratamento se dá pela remoção ou parada na utilização do medicamento. Pessoas que tem asma, psoríase tem um quadro assim, pois faz uso crônico desde a infância. Quais os principais efeitos dessa síndrome? Acúmulo da gordura abdominal (aumento da taxa de ácidos graxos transitórios); risco de doenças de pele; pafe de lua (rosáceas); o tratamento se faz através da retirada da dose tóxica de corticóides.
O principal objetivo é inibir a resposta de Células T no padrão molecular diferente do seu; capaz de aumentar a síntese de proteínas pró-inflamatórias; impedir a liberação de ácido araquidônico; é utilizado para doenças autoimunes como, por exemplo, artrite reumatóide. 
As principais diferenças entre os corticóides vão estar relacionada com a retenção de líquido – gerar ou não gerar edema no paciente (aumento de risco para o paciente – ação mineralocorticóide dos glicocorticóides). Alguns receptores para o ACTH na parte intermediária também podem se ligar a alguns receptores da parte mais superficial relacionado à liberação de mineralocorticóides (endógenos).