Detoxificação hepática

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Prof. Dr. Thiago Henrique Napoleão
Departamento de Bioquímica – UFPE
E-mail: thiagohn86@yahoo.com.br
DETOXIFICAÇÃO HEPÁTICA
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XENOBIÓTICOS
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 Substâncias químicas estranhas às quais o ser humano é exposto.
 Substâncias que não possuem valor nutritivo (não podem ser usadas para obtenção de energia) e geralmente apresentam efeito tóxico, devendo ser excretadas. 
Ex: fármacos, aditivos alimentares, poluentes, inseticidas, plásticos, e outros vários compostos que são liberados no ambiente etc.
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XENOBIÓTICOS
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 A maioria desses xenobióticos são alterados quimicamente pelo organismo para serem excretados.
O entendimento da maneira como os xenobióticos são metabolizados no organismo é importante para lidar com “ataques químicos” e compreender o metabolismo dos fármacos.
 O fígado é o principal responsável pela metabolização desses compostos.
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XENOBIÓTICOS
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 Xenobióticos muito hidrofóbicos podem permanecer quase indefinidamente nos tecidos adiposos se não forem convertidos em metabólitos mais polares.
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REAÇÕES DE DETOXIFICAÇÃO
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Fase I: Modificação: oxidação, redução ou hidrólise
Fase II: Conjugação
O propósito das reações de detoxificação é aumentar a hidrossolubilidade e facilitar a excreção pelo corpo.
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REAÇÕES DA FASE I
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As reações de fase I têm por objetivos:
 1) Aumentar a solubilidade dos xenobióticos em água.
 2) Introduzir sítios reativos que serão utilizados nas reações de conjugação (fase II)
Geralmente, convertem os xenobióticos em formas menos ativas ou inativas.
Em alguns casos, as reações de fase 1 podem converter xenobióticos inativos em compostos biologicamente ativos.
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REAÇÕES DA FASE I
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Oxidação:
 
 - Hidroxilação
 - Desaminação
 - Desalquilação
 - Desalogenação
 - Dessulfurização
 - Peroxigenação
Redução
Hidrólise
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FASE I: HIDROXILAÇÃO
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Monooxigenases ou citocromos P450 monooxigenases (sistema microssomal)
Essas reações de fase I metabolizam fármacos, carcinógenos, pesticidas, produtos derivado do petróleo, poluentes, etc., bem como compostos endógenos, como esteroides, eicosanoides, ácidos graxos e retinóides.
Promovem a oxidação do substrato e redução do oxigênio
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FASE I: HIDROXILAÇÃO
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SISTEMAS CITOCROMO P450 MONOXIGENASES
É descrito um grande número de isoformas (cerca de 150).
Constituintes principais: 
 - NADPH redutase (flavoproteína NADPH-citocromo P450 redutase)
 - Citocromo P450 (proteína conjugada, do tipo hemoproteína)
Estão amplamente distribuídos em todas as espécies.
Se ligam à membrana do REL
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SISTEMAS CITOCROMO P450 MONOXIGENASES
Estão presentes em maiores quantidades nos hepatócitos e nos enterócitos, mas provavelmente são encontradas em todos os tecidos.
Estão localizadas principalmente na membrana do retículo endoplasmático liso.
Nas glândulas supra-renais, estão presentes também nas mitocôndrias, participando da síntese de colesterol e esteroides.
A maioria das isoformas do sistema citocromo P450 monooxigenase é indutível.
Podem ser inibidos por diversos agentes.
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SISTEMA CITOCROMO P450 MONOXIGENASE
Catalisam basicamente reações que envolvem a inserção de um átomo de oxigênio no substrato e o outro participa na formação de uma molécula de água.
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SISTEMA CITOCROMO P450 MONOXIGENASE
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CITOCROMO P450 MONOOXIGENASES
Homologia
Homologia
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CITOCROMO P450 MONOOXIGENASES
Distribuição do número de fármacos metabolizados pelas diferentes famílias
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CITOCROMO P450 MONOOXIGENASES
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INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS X PROCESSOS DE DETOXIFICAÇÃO
O tratamento e a dose recomendada de um determinado fármaco levam em conta a rota normal de metabolização.
Interações farmacológicas constituem eventos clínicos em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental.
A base de algumas interações farmacológicas está na alteração do padrão/velocidade de metabolização do fármaco pelos processos de detoxificação.
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Exemplo 1: FÁRMACOS METABOLIZADOS PELO MESMO SISTEMA
A ingestão concomitantemente de 2 fármacos substratos da CYP3A4 levaria à competição pelo sítio de ligação da enzima. O fármaco com maior afinidade pela enzima seria preferencialmente metabolizado, enquanto que o metabolismo do outro seria prejudicado, o que aumentaria a concentração deste último na corrente sanguínea.
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS X PROCESSOS DE DETOXIFICAÇÃO
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Exemplo 2: INIBIÇÃO DE METABOLIZAÇÃO POR OUTRO FÁRMACO
A metabolização (degradação) dos inibidores de HMG-CoA redutase, conhecidos como estatinas, é realizada pela ação da CYP3A4. O suco da toranja possui componentes capazes de inibir a ação da CYP3A4. Dessa forma, a ingestão regular de suco de toranja concomitantemente ao tratamento com estatina pode levar a um aumento de até 15 vezes no nível dessa fármaco na corrente sanguínea, podendo causar efeitos indesejáveis.
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS X PROCESSOS DE DETOXIFICAÇÃO
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Exemplo 3: INDUÇÃO DE METABOLIZAÇÃO POR OUTRO FÁRMACO
O anticoagulante varfarina é metabolizado pelo CYP2C9. Caso o paciente utilize ao mesmo tempo fenobarbital (antiepilético), a varfarina será mais rapidamente metabolizada, pois o fenobarbital é um indutor do CYP2C9. Dessa forma, caso não haja ajustes na dose, a varfarina perderá sua eficácia terapêutica.
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS X PROCESSOS DE DETOXIFICAÇÃO
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REAÇÕES DA FASE II
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CONJUGAÇÃO:
1. GLUCURONIDAÇÃO
2. SULFATAÇÃO
3. CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA
4. ACETILAÇÃO
5. METILAÇÃO
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FASE II: GLUCURONIDAÇÃO
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Reação mais comum.
O UDP-ácido glicurônico é o doador de glicuronil.
Várias enzimas glicuroniltransferases presentes no retículo endoplasmático e no citosol são agentes catalisadores.
O glucuronil pode ser ligado a O, N e S nos substratos.
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FASE II: CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA
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A glutationa (GSH) é um tripeptídeo formado por glutamato, cisteína e glicina.
As enzimas que catalisam a reação são as glutationa-S-transferases:
 R + GSH → R—SG
R é geralmente um xenobiótico eletrofílico, que caso não seja metabolizado, pode se ligar a DNA, RNA e proteínas.
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FASE II: CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA
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Após a conjugação com a glutationa, os grupos glutamil e glicinil são removidos
Um grupo acetil é então acrescentado, formando ácido mercaptúrico
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FASE II: ACETILAÇÃO
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Enzimas envolvidas: acetiltransferases
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FASE II: ACETILAÇÃO
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Acetiladores lentos e rápidos
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METABOLISMO DO PARACETAMOL
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CYP2E1
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METABOLISMO DO ETANOL
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ADH: álcool desidrogenase
ALDH: aldeído desidrogenase
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Exemplo 4: INDUÇÃO DE METABOLIZAÇÃO DO PARACETAMOL POR ÁLCOOL
Paracetamol e etanol são metabolizados via CYP2E1. Cronicamente, a ingestão de etanol induz a expressão de CYP2E1, o que aumenta também a metabolização do paracetamol, originando uma maior quantidade de NAPQ1, metabólito hepatotóxico derivado do paracetamol. 
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS X PROCESSOS DE DETOXIFICAÇÃO
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FATORES QUE AFETAM OS NÍVEIS DE ENZIMAS DETOXIFICANTES
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Fatores genéticos
Idade
Sexo
Doenças (ex. cirrose)
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