RESUMO BIOQUÍMICA DO SISTEMA ENDÓCRINO

Prévia do material em texto

BIOQUÍMICA DO SISTEMA ENDÓCRINO
Hormônio é uma molécula que deve ter meia vida grande o bastante para atuar numa célula alvo distante da célula produtora. Ou seja, hormônio é um sinalizador cuja meia vida é maior que de outras moléculas sinalizadoras, como prostaglandinas, citocinas, etc.
Os hormônios podem ter ação promotora do crescimento (GH, prolactina, gonadotrofina coriônica, sexuais), esta ação também é desempenhada por fatores como o EGF. Há ações de controle do metabolismo (T3, insulina, glucagon, adrenalina) e homeostase iônica, que envolve balanço hídrico – eletrolítico Na+ (ADH, aldosterona) e principalmente de Ca+2 (PTH e calcitonina). É importante a manutenção das concentrações intra e extracelular dos íons acima citados, principalmente o Ca+2 que é segundo mensageiro e níveis altos intracelular podem gerar sinalização exacerbada.
Altacóide x tróficos : O altacóide é produzido e age na mesma célula, pois não possui meia-vida suficiente para agir em outro tecido, são exemplos a prostaglandina e NO(moléculas sinalizadoras, não hormônios). Os tróficos são produzidos no SNC, ele ativa glândulas periféricas, como exemplo o TSH, que depende dos níveis de iodeto.
Alguns hormônios são secretados como precursores e só ativados na periferia, uma vez que se fosse produzidos e ativados na própria glândula produtora poderia gerar um hipersinal.
Alguns hormônios não são hidrossolúveis necessitando de proteínas transportadoras como TBG (globulina ligadora de tireoglobulina), CBG (globulina ligadora de cortisol), dentre outras. Tais globulinas se ligam com alta afinidade o hormônio transportando-os até a celula alvo. A albumina é um péssimo carreador hormonal. Hormônios hidrofílicos são facilmente diluídos nos fluidos corporais, necessitando de um receptor na membrana.
Quando o hormônio é protéico é transportado sozinho até a célula alvo, a qual apresenta proteases que clivam numa sequencia específica, permitindo a interação com o receptor. Tal receptor se liga ao hormônio e acopla a alguma outra proteína como a proteína G, a fim de gerar 2º mensageiros. Já hormônios esteróides, T4/T3 e vitamina D hormonal têm receptores. Atentar ao fato de que não há estreitamente hormônios proteicos com receptores de membrana e não nucleares, bem como os hormônios lipossolúveis não possuem somente receptores nucleares.
Transdução de sinal: tradução do estimulo químico que promove uma resposta celular. Com isso há direcionamento da cascata de sinalização e, com isso os alvos podem ser: enzimas metabólicas – promovem alterações no metabolismo -; reguladores gênicos – promovem alterações na expressão gênica - e proteínas do citoesqueleto – promovem alterações na mobilidade/ estrutura celular.
Varicocele consiste no enovelamento da veia espermática em direção as adrenais, formando varizes, que desencadeiam refluxo sanguíneo. Com o refluxo sanguíneo também há refluxo de cortisol, e este é péssimo para a espermatogênese. Até os 30 anos é possível fazer cirurgia para retirada do enovelamento, além de esperar a circulação testicular criar vasos colaterais para drenar o testículo.
Esteróides sexuais atuam alterando a expressão gênica, promovendo as alterações metabólicas e morfológicas.
Em geral, os hormônios circulam no sangue em concentrações de pico e nanomolar, com exceção da testosterona que circula em concentrações micromolares. Essas concentrações são pequenas, pois a ação dos segundos mensageiros é muito importante na amplificação do sinal, uma vez que desencadeia uma cascata de reações a partir de proteínas kinases.
Um mesmo sinal pode induzir efeitos diferentes. Um exemplo é a adrenalina, onde os receptores β adrenérgicos, dentre outras reações, mediam as reações de luta e fuga aumentando a contratilidade muscular, diferente de sua ação nos adipócitos, que se dá por meio de receptores α adrenérgicos.
Tipos de receptores:
Acoplados à proteína G: promovem hidrólise lenta de GTP, o qual é um efetor ligado ao receptor. O hormônio liga-se ao receptor, o qual está acoplado a proteína G e esta ligada a um efetor que pode ser adenilato ciclase (Gs) ou PLC (Gq), as quais ativam 2º mensageiros como AMPc/GMPc e Ca+2 (via DAG e IP3), respectivamente.
Ligados a canais iônicos: a abertura do canal acontece mediante a ligação com o hormônio, promovendo a entrada de íons, que desencadeia despolarização celular que resulta em diferentes ações. Apresentam efeitos rápidos e receptores ionotrópicos. Um exemplo é o receptor muscarínico(acetilcolina).
Receptor enzimático: independência da produção de segundo mensageiro, pois o próprio receptor possu atividade quinase, geralmente. U]m exemplo são os receptores tirosina kinase, onde o hormônio ao se ligar ao receptor promove a dimerização da tirosina quinase, a qual se auto fosforila, acumulando fosfato e com isso fosforila outras enzimas a fim de executar diferentes ações. Se o hormônio se desligar da enzima receptor cessa a atividade. Outro exemplo é a serina-treonina kinase.
A vantagem do 2º mensageiro é a maior possibilidade de amplificação do sinal. 
Receptor 7TMS é acoplado à proteína G, ele atravessa a membrana 7 vezes. Apresenta em geral Aspartato na superfície externa membranar que reconhece o grupo catecol das catecolaminas. Há também uma porção no citosol que se conecta a proteína G, formado por 3 subunidades α, β e γ. A porção β da proteína G atua como um sensor pra a ligação do ligante do receptor, sinalizando para a porção γ, que sai em forma de complexo β- γ . A subunidade α, que antes da ligação do ligante ao receptor estava acoplada a GDP, quando o ligante liga ao receptor, a subunidade α, desliga-se do GDP para ligar-se ao GTP, ativando a subunidade α, que é a parte catalítica da proteína G. A subunidade α ativada sinaliza o efetor (adenilato ciclase, no caso de ser proteína Gs ou fosfolipase C, se for Gq) a produzir o segundo mensageiro (AMPc, no caso do efetor ser AC e Ca2+. no caso do efetor ser a fosfolipase C). Quando este é produzido, o complexo β- γ retorna, além de ocorrer a ligação do GDP à subunidade α, promovendo o desligamento do GTP (a subunidade α então se torna inativa até que ocorra novamente a ligação do ligante ao receptor). 
 
A PKA inativa é C2R2 (C –catalítica e R – regulatória), sendo um heterodímero. Quando o AMPc, (que é ativado pela adenilato ciclase a partir de uma proteína G) se liga a ela, esta é então estimulada a se dissociar atuando na fosforilação de outras proteínas. O AMPc é a porção regulatória, liberando a porção catalítica para a fosforilação de outras proteínas. A porção catalítica pode atravessar a membrana nuclear, podendo se ligar a fatores de transcrição como Creb, que estimula as polimerases a produzirem novas proteínas,
Quando o receptor β adrenérgico está hiperestimulado, se ligará a proteína AP2, a qual cliva resíduos de serina e treonina, o receptor é fosforilado e a β Restina vai detectar o grau de fosforilação do receptor fazendo sua endocitose - isso corresponde a desensibilização do sinal, pois se ocorrer over estimulação dos receptores haverá resposta exacerbada. Isso é o down regulation.
Proteína Gq
 PLCβ
IP3 + DAGPKC - tem porção auto inibitória, que na presença de Ca+2 e DAG vai poder se ligar a proteína alvo para fosforila-la 
Abre canal de Ca+2
Media muitas respostas motoras
Ca+2 liga-se a troponina C, A calmodulina tem domínios auto inibitórios, onde Ca+2Calmodulina se liga impedindo a auto inibição, permitindo que a PKCam (ptn kinase Ca+2 calmodulina dependente) se fosforile
Calmodulina, etc
Ca+2 ATPase de membrana		fosfodiesterase cíclica – degrada AMPc
Pois quando a via do IP3 está ativa a via do AMPc está inibida (O Ca2+ é antagônico ao AMPc)
Mitocôndria velha vasa Ca+2, o qual está além da capacidade das Ca+2ATPase de membrana de REL e com isso há sinalização para apoptose.
Fosfolipase C: Um certo receptor se liga a proteína GQ que irá ativar a fosfolipase C, que irá clivar o PIP2 em IP3, que se liga ao canal de Ca2+ do retículo endoplasmático,liberando-o para o citosol, e diacilglicerol responsável por ativar proteínas cinases C (PKC).
IP3 e Cálcio como segundo mensageiros: proteínas que ligam cálcio, como a calmodulina e troponina, tem capacidade cooperativa. A Calmodulina ativa a fosfodiosterase clíclica, que transforma AMPc em AMP, ativa a cálcio-ATPase da membrana, além de ativar outras proteínas celulares. Ela também ativa a PMCK.
A Ca2+-calmodulina ativa as outras proteínas enrolando-se nelas. Quando o Ca2+ sai, a calmodulina se desliga. Os 4 domínios do substrato na PKC são: domínio do substrato, do pree , da ligação com o Ca2+ e um catalítico.’		
*Ligação cooperativa: Existem enzimas que os primeiros substratos ao se ligarem, irão aumentar a afinidade das outras enzimas pelo mesmo substrato, ou seja, ocorre o aumento das afinidades dos sítios vazios de ligação dessas enzimas (Resposta homotrópica positiva).
Proteína cinase C (PKC): - A proteína cinase C desempenha papel vital no controle de certos processos celulares; A ativação da proteína cinase C estimula, de forma muito potente, a divisão celular; também converte células normais com propriedades de crescimento controladas em células transformadas que crescem descontroladamente; Essas células transformadas se assemelham à células tumorais; Esta proteína cinase apresenta controle intraestérico. A PKC para se ativar precisa de DAG e Ca2+, as novas precisam de DAG ou de nenhum dos dois (PKC atípica). Câncer possui grandes níveis de PKC atípica.
Receptores de Tirosina Cinase: Tem atividade catalítica no mesmo receptor. Eles se auto-fosforilam através do receptor de insulina com gasto de ATP, isso deixará a insulina ativa, possibilitando a atração com uma proteína adaptadora (é apenas um transferidor de fosfato) que irá reagir com o receptor, fosforilando-se e possibilitando a fosforilação de outras proteínas citoplasmáticas.
A cascata de fosforilação é eficaz na amplificação do sinal, ou seja, cada vez que há uma nova fosforilação, o sinal é amplificado 60 vezes.
Receptor SMS: É um receptor de fator de crescimento. Atravessa a membrana apenas uma vez. O domínio intracelular tem atividade quinásica. É inicialmente monomérico, porém vira um dímero para ligar o hormônio, que ajuda a estrutura do dímero ficar estável. Ex: receptor ATK.
Transdução de sinal por EGFR: O EGF se liga ao receptor, vai se auto-fosforilar e se ligar a proteínas citosólicas com domínios SH2. Essas proteínas podem ser a GRB2 ou fosfolipase C (PLC). Quando se liga a GRB2, essa irá se ligar com a SOS. GRB2-SOS ativado, estimulará a via RAS (protooncogene) a ativar a MAPK que irá inserir a AP-1 no núcleo e controlar a divisão celular. Quando se liga a PLC, essa irá clivar o PIP2 em DAG e IP3, ativando essas vias. 
O receptor de insulina é um receptor tirosina kinase (RTK), o qual se fosforila em tirosina. Estes receptores ou são dímeros antes, ou se dimerizam, ativando tirosina, a qual está presente no domínio citoplasmático da membrana, e esta se fosforila. Há diferentes classes de receptores tirosina kinase:
Classe I: apresenta resíduos ricos em cisteína, como o receptor para EGF. Estes resíduos de cisteína formam pontes dissulfeto.
Classe II: já apresenta a estrutura dimérica, apenas fundindo seus domínios globulares com a ligação do ligante ao receptor, como o receptor para insulina.
Classe III: apresenta pontes dissulfeto intracadeia, e se dimerizam parecendo imunoglobulinas.
A amplificação do sinal por meio de receptores RTK não depende de 2º mensageiros e sim pela ação de quinases. Grande parte do sinal está relacionada à proteína MAPK (ativada de hormônios de caráter proliferativo como GH e insulina, presente em TC e musculos) que está relacionada a proteínas mitogênicas.
O transplante de células β é uma solução para diabetes mellitus tipo 2, porém a necessidade de imunossupressores encarece essa terapia.
Quando RTK ativado pode transativar receptor 7TMS, ativando PKC, isso é sinergia de receptores – network heterogêneo – causando a potencialização o sinal. Geralmente estes receptores, bem como outros, encontram-se nas cavéolas das lipid Rafts, 
(regiões de membrana mais fluida devido à presença de colesterol (gota lipídica que é forrada por caveolina) o que viabiliza o network dos receptores, estando próximos o suficiente para a liberação de moléculas que ativam os vizinhos, o que possibilita o sinergismo e a potencialização do sinal. Dentre os receptores presentes em cavéolas há os adrenérgicos, os metabotrópicos, os RTK, a Na+/K+ ATPase.
 Receptor de insulina :
A insulina ao se ligar ao RTK faz com que esse se auto-fosforile e fosforile proteínas como Grb2 que reconhecem protooncogenes (ativos enquanto o hormônio estiver ligado) que ativam proteína RAS (como a proteína G) a qual ativa MAPK que ativa Akt a fim de promover a exocitose de GLUT4 das vesículas e expô-lo na membrana. O receptor de insulina inibe a angiogênese de células tumorais.
RAS pode sofrer mutação o que levará a hipersinalização para a divisão celular, devido à ativação da cascata de mitógenos, promovendo células tumorais.(essa proteína é mais detalhada adiante)
Excesso de glicose aumenta a osmolaridade plasmática, nesse caso há desensibilização dos receptores de glicose, não tendo a exocitose das vesículas contendo GLUT4, além disso, um aumento de glicose no sangue promove a glicação de proteínas, podendo atingir neurônios (Na+/K+ ATPase glicada), cardiomiócitos dentre outras proteínas que executam importantes funções. As sulfonilreias são usadas no tratamento para diabetes por aumentarem a secreção de insulina, isso causa ainda maior desensibilização dos receptores para insulina. Ou seja, é um fármaco paliativo.
A proteína RAS é similar em função e estrutura à proteína Galfa, se liga a GTP mas não hidrolisa GTP; inativa quando ligada a GDP e ativa quando ligada a GTP.Requer ativação de GTPases para retomar a forma inativa. A RAS está envolvida no processo de transdução de sinal para divisão e diferenciação celular, além de ser ativada em resposta de receptores tirosina cinases.
Sinalização por ROS relacionado à telha de amianto. As fibras de asbestos presente nas telhas de amianto irão recrutar os receptores de EGF, mesmo sem a presença de EGF e ativa a cascata de MAPK, além de favorecer a produção de radiacais livres na membrana (a célula entende como uma injúria tecidual). O MAP fosforilado entra no núcleo e causa injúria, proliferação celular e possível câncer. 
O Óxido Nítrico(NO) é um sinalizador tissular. Não é considerado hormônio, pois não transmite sinal à distância, ou seja, não tem meia vida longa. Ele faz efeito na parede das células endoteliais (efeito tissular). É um importante vasodilatador para respostas de defesa. O viagra ativa a oxido nítrico sintase, no qual ajuda no crescimento do pênis, pois hiperdilata os corpos cavernosos, permitindo a passagem de sangue, além de aumentar a frequência cardíaca. A Nitroglicerina é um gerador de NO.
Hormônios Esteróides:
Os hormônios esteroides são mais potentes que hormônios proteicos pois têm eleitos playotrópico, regulam a expressão gênica. Eles normalmente não precisam de receptores de membrana celular, passando por ela através receptores citoplasmáticos ou nucleares se ligando a proteínas ligadoras de DNA (HRE). Essas organizam a cromatina, e quando ligadas aos esteroides, podem ativar polimerases, aumentando a transcrição de um conjunto grande de gens. Pode acontecer dos hormônios esteroides se ligarem a receptores de membrana celular, tendo efeitos diretos na Na+/K+- ATPase, por exemplo. Mt acne = Mt hormônios sexuais.
As chaperonas estão ligadas aos receptores de esteroides enquanto o hormônio não se liga, e quando ele se liga, essas chaperonas se desligam do receptor, permitindo que esses receptores citoplasmáticos se expandam e exponham seus domínios. Quando isso acontece, pequenos gotículos de proteínas queligam zinco que esses receptores possuem, funcionam como ligantes de proteínas coativadoras(“dedinhos”), no núcleo. Essas proteínas coativadoras vão ativar as polimerases, aumentando a transcrição do DNA. Com o desligamento desse complexo do DNA, o receptor é reciclado e retorna sua ligação com as chaperonas. Este efeito transcricional permanece durante muito tempo (por meses), mesmo quando o hormônio já foi eliminado.
Tratamento de Esclerose múltipla: A partir de Esteróides. Imunossupressão: com esteroides.
O cortisol e o estrogênio possuem receptores citoplasmáticos.
Vias de sinalização intracelular ativada por RTK e Ptn G: Através da ligação da molécula sinalizadora com receptor acoplado a uma proteína GS, que pode ter vias de sinalização diferentes, no qual a proteína GS, cuja subunidade α estimulada ativa a adenilato cliclase, que vai transformar o ATP em AMPc, que por sua vez ativa a proteína quinase A, que vai fosforilarproteínas envolvidas com a exocitose das vesículas contendo o hormônio. 
Fosforilação de proteínas e controle do metabolismo através do Glucagon: O glucagon excita proteínas quinases A. Quando o indivíduo está alimentado, proteínas fosfatases desfosforila=> Sintetiza Glicogênio. No jejum, proteínas quinases fosforilam=> Degradação de Glicogênio. 
-Cascata de fosforilação do glucagon: Quando o glucagon se liga no receptor, ativa a via de AMPc, que irá ativar a PKA, responsável por fosforilar a fosforilase b quinase inativa para torna-la ativa (fosforilada), com a fosforilase b quinase ativa, irá fosforilar a glicogênio fosforilase que estava inativa, deixando-a ativa (fosforilada) e desse modo promover a degradação do glicogênio.
Quando há uma onda de cálcio na célula provocada por um hormônio, a glicose provoca a desfosforilação das proteínas que foram exocitadas pelo AMPc. O cálcio é um segundo mensageiro antagônico ao AMPc, pois ele estimula a proteína fosfatase , a calmodulina, e a fosfodisterase C(destrói o AMPc).
Estimulação hormonal estimula (ou não) um processo. Exemplo a estimulação por AMPc, pode diminuir a síntese de glicogênio e aumentar a degradação do mesmo. A adrenalina interage com a adenilato ciclase e promove a liberação de glicogênio. 
O metabolismo pode ser controlado por vários hormônios. Há 3 hormônios envolvidos na gliconeogênese, que são o cortisol, T3 e GH, pois eles aumentam a síntese de enzimas envolvidas na gliconeogênese, permitindo o aumento da glicose plasmática no jejum prolongado. Cortisol e T3 irão permitir a mobilização de tecido proteico para aumento da glicose plasmática, onde há o aumento das transaminases. O GH irá permitir a mobilização da quebra dos ácidos graxos que vai liberar energia para permitir a produção de glicogênio hepático (função poupadora de proteína).
Hormônios hipofisários e hipotalâmicos- adaptam o organismo
O talo hipofisário conecta o hipotálamo a hipófise. Esse, é subdividido em hipófise anterior ou adenohipófise, que secreta corticotrofinas (ACTH), tireotrofinas (TSH), gonadotrofinas (LH e FSH), lactotrofinas (prolactina) e hormônio do crescimento via somatomedina (IGFs). As trofinas hipofisárias tem ação na ampliação, hiperplasia das glândulas periféricas que controlam a secreção e liberação de hormônios. Já a hipófise posterior ou neurohipófise secreta ocitocina e vasopressina.
Efeitos tróficos realizados pelos hormônios: 
Aumentam o tamanho da glândula
Aumenta a captação de nutrientes para permitir que haja uma energia maior na célula dessas glândulas para permitir a geração de hormônios 
Regula a expressão das enzimas que estão envolvidas na síntese dos hormônios finais nas glândulas periféricas.
 Se um desses hormônios for secretado ou simulado haverá hipersinal trófico que gera hiperplasia da glândula, o que pode ser ou não patogênico. O Hipotireoidismo apresenta quadro de baixos níveis de T4/T3 e com isso há baixa inibição de TSH, o que promove a hiperplasia de tireóide conhecida como bócio, como uma tentativa de tentar elevar os níveis de T4/T3. 
 Os principais fatores hipotalâmicos, juntamente com hormônios hipofisários e a área de atuação dele é o seguinte:
	Hormônios Hipotalâmicos
	Nome
	Área de Atuação dos hormônios
	Hormônios Hipofisários
	Nome
	Funções
	GnRH
	Hormônio Liberador de Gonadotrofina
	Testículo
	FSH
	Hormônio Folículo Estimulante
	Espermatogênese
	
	
	Ovário
	
	
	Desenvolvimento folicular e secreção de estrogênio
	GnRH
	Hormônio Liberador de Gonadotrofina
	Testículo
	LH
	Hormônio Luteinizante
	Secreção de androgênio
	
	
	Ovário
	
	
	Ovulação e secreção de progesterona
	TRH
	Hormônio Liberador de Tireotrofina
	Tireóide
	TSH
	Hormônio Estimulante da Tireóide 
	Secreção
	CRH
	Hormônio Liberador de Corticotrofina
	Córtex da Adrenal
	ACTH
	Hormônio Adrenocorticotrófico
	Secreção
	GHRH
	Hormônio Liberador de GH
	Metabolismo em geral
	GH
	Hormônio Somatotrófico
	Crescimento
	GHRIH
	Horm.Inibidor da Liberação do GH
	Metabolismo em geral
	GH
	Hormônio Somatotrófico
	Crescimento
	?
	?
	Tecido Adiposo
	IGFs
	Hormônio do crescimento via Somatomedina
	Aumento dos ácidos graxos livres
	
	
	Músculo
	
	
	Hiperglicemia
	
	
	Osso
	
	
	Crescimento
	PRF
	Fator Liberador de Prolactina
	Glândulas Mamárias
	PRL
	Prolactina
	Secreção de leite
	PIF
	Fator Inibidor da prolactina
	Glândulas Mamárias
	PRL
	Prolactina
	Secreção de leite
	MSHRF
	Fator Liberador de MSH
	Melanóforos
(Somente em altos níveis)
Neurotransmissor
	MSH
	Hormônio Melanócito Estimulante
	Em deficiência da adrenal: Escurecimento de pele e mucosas
	MSHIF
	Fator Inibidor de MSH
	Melanóforos
(Somente em altos níveis)
Neurotransmissor
	MSH
	Hormônio Melanócito Estimulante
	
	Núcleo Paraventricular
	OCT
	Ocitocina
	Glândula Mamária
	-
	-
	Contração das células mioepiteliais
	
	
	
	Útero
	
	
	Contração uterina
	Núcleo Supra-óptico
	ADH
	Vasopressina
	Rim
	-
	-
	Reabsorção de água
 Há fatores hipotalâmicos que atuam na hipófise, como mostra a tabela acima. O GnRH, por exemplo, interage com seu receptor que está acoplado a uma proteína G que ativa a PLC para clivar o PIP2 em IP3 e DAG, o que aumenta nível de Ca+2 que faz com que a PKC fosforile as vesículas das células citadas acimas a fim de liberar os hormônios. 
 A dopamina é reconhecida como tendo ação de fator de inibição da prolactina (PIF) e não existe consenso sobre a existência ou não de PRF (fator de liberação da prolactina) mas a substância denominada PIV (peptídeo vasoativo intestinal) parece despenhar este papel.
 A neurohipófise é quase um prolongamento do hipotálamo, já que tem os axônios dos núcleos supraóptico e paraventricular, não sendo verdadeiramente uma glândula, pois apenas estoca vasopressina e ocitocina, diferentemente da adenohipófise que é verdadeiramente uma glândula
 (Aumento de prolactina) Galactorreia pode ser um indicativo de tumor na hipófise, pois o pedúnculo hipofisário pode ser estrangulado e inibir a liberação de PIF, desse modo, não há a inibição da prolactina, aumentando os níveis desse hormônio. Níveis altos de prolactina em mulheres não grávidas ou lactantes influenciam na infertilidade. O aumento da prolactina é normal em apenas mulheres grávidas.
O fator de inibição de prolactina é maior que o de estimulação. Aumenta-se a sinal de infertilidade, principalmente nos homens, a testosterona que circula em micromolar iria saturar o organismo mediante o sinal por LH e FSH, como acontece em problemas gonadais em que há déficit de testosterona. 
 Tumores na sela turca impedem a integração sensorial com a hipófise, bem como a comunicação com os núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo.
 A circulação porta hipofisária transporta fatores de inibição/estimulação de hormôniospara a hipófise anterior, sem cair na circulação sistêmica. O estrangulamento do pedúnculo hipofisário compromete esta circulação.
O hipotálamo recebe estímulos visuais, olfativos, de pensamento, do sistema límbico, do tálamo, do neocórtex, e devido a estes estímulos, o hipotálamo é sinalizado a secretar seus fatores para a hipófise. Na adeno-hipófise, irá liberar fatores tróficos (hormônios estimulantes ou inibitórios) e na neuro-hipófise, irá liberar Ocitocina (OCT) e Vasopressina (ADH). Desse modo, a hipófise promove as alterações necessárias nas glândulas periféricas.
Ocitocina x Vasopressina: A vasopressina, tem efeitos vasoconstrictores no rim e em pouca quantidade nos tecido periféricos, mas é um hormônio preservador de água (antidiurético), aumenta a recapitação de água no ducto coletor, isso tudo a partir do aumento da expressão de aquaporinas. A vasopressina é um peptídeo pequeno, não se dissolve em água, é transportada a partir da neurofisina 2 pelo plasma. A neurofisina vai sendo clivada e quando chega na periferia ela libera a vasopressina. A ausência de vasopressina causa Diabetes Insipitus que promove a produção excessiva de urina (não doce), há muita filtração e pouca absorção. A ocitocina tem receptores que estão na musculatura que envolve a região sacral, promove a dilatação da mulher em trabalho de parto. O trabalho de parto estimula a mulher a aumentar ocitocina e prostaglandina locais preparando-a para expulsar o bebê. A ocitocina também é vista como um neurotransmissor potente, ela aparece no córtex principalmente ligada à mecanismos de satisfação sexual. Quanto maior nível de ocitocina de um casal, mais fiel eles são. Desse modo, os estímulos para a secreção de ocitocina são amamentação, trabalho de parto. Além do aumento nos seus índices está relacionado, também, com maior grau de fidelidade resultante de grande satisfação sexual dos casais, visto que há ativação do sistema de recompensa.
Papel da ocitocina no parto e na ejeção de leite: Falta de espaço aumenta os níveis de adrenalina no feto, o que sinaliza que a maturação já está completa, em seguida a gestante entra em trabalho de parto, que estimula a mulher a ter um pico dos níveis de ocitocina e prostaglandinas locais, preparando-a para a expulsão do bebê. Como a ocitocina tem receptores presentes na musculatura que envolve a região sacral, ao se ligar ao receptor, irá estimular a secreção de relaxina, a qual relaxa o tônus da musculatura da sínfise púbica e sacro-ilíaca, promovendo, então, a dilatação da mulher e permitindo a passagem do bebê. Após o parto há um segundo pico de ocitocina para a liberação de leite, que é por meio da sucção do leite, pelo bebê.
 A baixa solubilidade plasmática do ADH e da ocitocina faz com que eles tenham de ser secretados como pré-próhormônios, se não fosse assim haveria a formação de cristaloides, que não possuem a especificidade com o receptor. Uma pequena variação na sequência desses hormônios conduz a um efeito diferente, com ação bioquímica diferente. Assim, por exemplo, embora a oxitocina e a vasopressina (peptidios cíclicos) sejam diferentes entre si em apenas dois aminoácidos, a oxitocina provoca um aumento ritimado das contrações uterinas enquanto a vasopressina provoca alterações na conservação de água no rim e sobre a musculatura lisa de arteríolas que conduzem a uma elevação da pressão sanguínea. 
Receptores de vasopressina: O receptor de vasopressina V1, é acoplado a uma proteína Gq, que se liga a fosfolipase C, no qual quebra o PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 irá causar a liberação de Ca2+ para o citosol aumentando assim sua concentração, isso irá excitar o músculo liso que envolve os vasos, contraindo-o e provocando a vasoconstrição periférica. Terá efeitos no rim, nos miócitos, nas plaquetas (é sensível a hormônios que aumentem a concentração de cálcio). O receptor V2, no ducto coletor, gera uma onda de AMPc, pois está ligado, através de uma proteína Gs, à adenilato ciclase. O AMPc irá ativar a PKA que irá fosforilar proteínas do citoesqueleto que regulam canais de aquaporinas, aumentando a deposição desses canais na membrana apical da célula do ducto coletor. Esses canais irão permitir o aumento de reabsorção de água, concentrando a urina. Estimulam a liberação de vasopressina pela glândula pituitária que recebe esses sintomas: hipovolemia, aumento da osmolaridade, hipotensão, estimulação simpática, com isso, a vasopressina vai aumentar a reabsorção renal, aumentar o volume do plasma e juntamente com a aldosterona, vai aumentar também a elevação da quantidade de solutos, isso tudo irá causar o aumento de pressão. Com o rompimento da conexão da hipófise com o hipotálamo não há a liberação de ADH e com isso há a diabetes insipidus.
Sinais como ANG II além de sinalizar a produção de mineralocorticóides, também sinalizarão para aumento de vasopressina. Hipovolemia, Hiperosmolaridade e hipotensão também aumentam a sinalização para a reabsorção de água. Aumento das concentrações de Na+ é percebido pelos osmorreceptores, pelos baroceptores e com isso há aumento da secreção de ADH, aumentando a volemia, a PA e a reabsorção de água.
Renina 
	
ANG I
ANG II 		Cérebro 	hipotálamo 		ADH
		Adrenal - Aldosterona				Rim
O GH é uma proteína globular sem estrutura definida que é secretada em ciclos durante o dia. É importante como regulador metabólico. Apresenta 2 picos no ciclo circadiano (no pico da atividade, aproximadamente 12h e durante o sono-vigilia). Seu principal efeito é estimular o fígado a produzir somatomedinas que irão agir em diversos tecidos permitindo o efeito proliferativo do hormônio de crescimento. O GH também tem efeitos metabólicos, aumentando a gliconeogênese hepática (assim como o glucagon) para ter plasticidade metabólica, porém a glicose não é usada pelo fígado, é usada pelo lipídeo como fonte de carbono para sustentar a síntese de proteína. Ele também diminui a síntese de glicogênio. Por outro lado, o GH também aumenta a produção de insulina, no pâncreas, promovendo a produção de IGF1. Este é o principal executor da ação do GH na periferia. Há o efeito sinérgico de GH e insulina para o crescimento, desse modo, o efeito do aumento da produção de insulina não é para ser metabólico, e sim para ser proliferativo juntamente como IGF1. Com altos níveis de GH, ele irá aumentar a resistência periférica à insulina, promovendo a lipólise adiposa e hepática e em um jejum prolongado, o GH é alto para impedir a degradação de proteínas. Portanto, o GH sinaliza que “não adianta usar glicose como fonte de energia, é melhor usar lipídeo”, pois libera mais energia (ATP) para estimular a síntese proteica. 
Resumo do quadro de efeitos do GH: Redução da captação de glicose, aumento da degradação de lipídeos, redução da massa gorda, no adipócito; aumento da síntese e da gliconeogênese, bem como de IGF 1 e IGF1BP, além do aumento da síntese de RNA e ptn no fígado. Aumenta a síntese de RNAm e proteínas, bem como tamanho e número de células nos órgãos, ou seja, aumenta o tamanho dos órgãos moles periféricos. Aumento da captação de aas, da síntese protéica, de síntese de DNA e RNA, aumento de de condroitinsulfato e colágeno, e aumento do tamanho e número de células nos ossos e condrócitos. Nos músculos o IGF 1 associado ao GH reduzem a captação de glicose e aumenta a gliconeogênese e síntese protéica, além de aumentar a captação de aminoácidos.
O pigmeu não possui o efeito proliferativo do hormônio do crescimento, portanto não tem o IGF1, mas seus níveis de GH são altos. Já a acromegalia (crescimento desordenado de ossos chatos), possuem excesso de GH, com isso a IGF1 não consegue barrar o crescimento desordenado dos ossos chatos, apenas dos longos. 
Alguns fatores que alteram os níveis de GH:
Aumentam a secreção: Sono, estresse, exercício, queda de glicemia e /ou insulina, estrogênios, acromegalia, agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, agonistas dopaminérgicos, prostagrandinas E2, serotonina, vasopressina e glucagon.
Diminuem a secreção:Elevação da glicemia, obesidade, lesão hipofisária ou hipotalâmica, antagonistas alfa-adrenérgicos, agonistas beta-adrenérgicos, antagonistas dopaminérgicos e antagonistas da serotonina.
Somatostatina(SS) é o principal hormônio antagonista do GH, ele previne a liberação de GHRH pela hipófise anterior. Hormônio depressor metabólico. É importante, pois sua ausência causa gigantismo, que é o excesso de sinal de GH. Ela também tem o efeito pancreático, sendo produzida, portanto, pelas células do pâncreas endócrino a fim de impedir os excessos da insulina e glucagon, sendo, portanto um repressor metabólico. O tumor de hipófise é mais critico, pois dentre outras coisas o GH também estimula o pâncreas endócrino. A SS possui receptores acoplados a uma proteína Gi, impedindo a produção de AMPc , diminuindo a produção de GH e IGF1. A somatostatina reduz a produção de todas as enzimas digestivas e todos os hormônios digestivos, como a gastrina, colecictocinina (CCK), secretina. Efeito endócrino da SS: diminuir os níveis de GH; efeito parácrino: diminuir a produção de insulina e glucagon; além do efeito como neurotransmissor inibitório.
Grelina é um hormônio importante para a produção e liberação de GH. A perda de GH pode causar depressão em níveis profundos. Pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, onde há a “remoção” do estômago, ocorre a diminuição da grelina, diminuindo os níveis de GH, e causando, geralmente, depressão.
A pró-ópio melancortina (POMC) é uma proteína grande que é produzida na hipófise, servindo como um precursor homonal no qual dará origem a uma série de hormônios, ela é degradada totalmente. A POMC é clivada em ACTH e é fragmentado junto com MSH e β lipotrofina. O ACTH pode ser clivado em αMSH e CLIP, onde o último é o mais potente. Clivando a β lipotrofina há a β -encefalina e endorfina. O gamaMSH não é funcional.
O ACTH é liberado a partir de qualquer estresse endógeno, seja ele por qualquer natureza, doença, acidente, tristeza, depressão, nervosismo, ansiedade, tudo isso aumenta o ACTH. O ACTH é fragmentado a partir da POMC na adeno-hipófise e sua secreção promove o aumento de AMPc nas células tróficas. Na cadeia de aa da POMC, se for clivado, irá liberar hormônios funcionais como a endorfina, que ativa os receptores opióides no qual são enuncidados quando há o contato com alguma droga, vinculados ao prazer, a percepções sensoriais. A endorfina altera a forma como o organismo responde a dor, ao exercício físico, à estímulos visuais, aumentando a sensibilidade ao prazer. O hormônio melanôcido estimulante (MSH) normalmente não funciona, porém em pacientes com deficiência em córtex suprar-renal, os níveis de ACTH pode aumentar mais de 100 vezes, pois o nívei de cortisol não vai ser suficiente para retro inibir a produção de ACTH pela adeno-hipófise, sendo assim, sua produção é estimulada. Com isso, há aumento da degradação da POMC e quebra de ACTH, levando ao aumento dos níveis de MSH, causando, desse modo, o escurecimento da pele e mucosas devido à insuficiência cortico-adrenal (Doença de Addison). O CLIP tem efeitos insulinérgicos e não corticotróficos, ou seja, é um secretagogo de insulina independente da alimentação. A β-encefalina é um tetrapeptídeo, que ocorre no intestino, ele é um depressor da velocidade do transito intestinal, ou seja, é um regulador das peristalses intestinais envolvidas na motilidade gástrica.
Secreção de ACTH: CRH se liga ao receptor de protomelancortina, sob estímulo do aumento de AMPc, o qual está acoplado a proteína Gs, que ativa a via do AMPc, que por sua vez irá ativar a PKA, esta, fosforila as vesículas com POMC, aumentando sua expressão no núcleo. A POMC então é clivada, liberando seus fragmentos funcionais de ACTH e β-lipocortina na corrente sanguínea. O ACTH vai se ligar aos receptores das células adrenais e promover, principalmente, o aumento da captação de lipídeos para produzir colesterol esterificado. Esses, irão entrar na mitocôndria sofrer transformações (como hidroxilações) para a síntese de hormônios esteroidais. O produto final de todo esse processo é o cortisol, que não é liberado de uma forma livre, por causa de sua solubilidade plasmática. Desse modo, o cortisol, para ser transportado pelo plasma, necessita estar associado a uma proteína de ligação como a CBG. A albumina também transporta cortisol, mas é muito pouco comparado ao cortisol sendo transportado por CBG. 
FSH e LH são hormônios hipofisário reguladores da atividade gonadal, em concentrações subpicomolar no plasma. O FSH é mais voltado para regular a gametogênese e o LH é mais voltado para regular a produção de esteroides sexuais. Tanto no homem, quanto na mulher, o LH vai agir na parte endócrina da gônada, ou seja, a parte que produz hormônios sexuais. O FSH, no homem vai estimular a espermiogênese e na mulher, a ovogênese. As duas gônadas, ovários e testículos, são geograficamente separados, tem uma parte endócrina, geralmente mais externa, e uma parte gametogênica, mais interna. Os folículos ovarianos é a parte gametogênica dos ovários na mulher e os túbulos seminíferos é a parte gametogônica dos testículos, nos homens. O LH vai estimular a nutrição das células de Leydig, que por sua vez, produzem testosterona, que passa pela membrana basal, estimulando a espermiogênese, e o FSH estimula produção de espermatozoides. Tanto testículo quanto ovário vai ser produzido uma proteína ligada a espermatogênese/Ovogênese, a inibina, e é esta quem executa o feedback negativo de alça curta e longa sobre o FSH e LH. Ela tem o papel de inibir a produção de LH e FSH. 
Ciclo menstrual envolvendo LH e FSH: A 1ª fase do ciclo menstrual é a fase estrogênea. Nessa fase, as camadas de células que compõem o límen do endométrio aumentam de número, de espessura, mas não tanto de vascularização, que é induzida pela progesterona. Ocorre a elevação dos níveis de estrogênio e diminuição dos níveis de progesterona. Depois que ocorre o fenômeno da ovulação, que é comandada pelo surto de FSH e LH, há o aumento da vascularização. Esse surto provocará, por volta do 13º-14º dia, o aumento local da produção de prostaglandinas no folículo ovariano, que podem provocar o aumento da temperatura e estimular a drenagem e degeneração do estígma (parte celular que prende a cavidade contendo líquido, aprisionando o óvulo ao folículo) desse folículo, causando, assim, seu rompimento, liberando o ovócito do folículo. O estrogênio age sobre os folículos iniciais, estimulando seu no crescimento dentro do ovário. Fase folicular é do 1º ao 13º dia, a fase lútea é do 14º ao 28º dia.Gravidez ectópica é na cavidade abdominal, onde o feto se desenvolve fora do útero. Gravidez tubária é aquela que a tuba uterina captura o óvulo, mas ele não anda até o útero, ele permanece da tuba. Síndrome do ovário policístico ocorre o fenômeno de ovulação mais de uma vez por mês, ocasionando uma menopausa precoce. O espermatozoide contendo o cromossomo Y é mais rápido e menos resistente, o X é mais duradouro e mais resistente.
Prostaglandinas são responsáveis pela contração uterina da menstruação, logo deve ingerir antiinflamatórios contra a cólica. A TPM é fruto dos altos níveis de progesterona, além do aumento dos androgênios o que causa a agressividade. Na pílula de progesterona a sensação da TPM se mantém contínua.
Cálcio (Ca+2) e Fosfato (PO4-3) Sérico
Existem três hormônios que independem do eixo hipófise-hipotálamo que são o paratormônio(PTH), calcitonina e calcitriol (vitamina D). Desse modo, o controle de Ca+2 e PO4-3 não depende da ação dos hormônios hipotalâmicos ou hipofisários. O Ca+2 sérico tem que estar em uma faixa estreita de concentração (8,9 à 9,3), estritamente controlado, pois se aumentar muito o Ca+2 no plasma, ele irá influenciar no aumento do Ca+2 citoplasmático. Desse modo, não pode ocorrer brusca variação do Ca+2 sérico , pois ele está em quantidades muito maiores que o Ca+2 citoplasmático, caso haja grande variação, a célula poderá entrar em um quadro de tetania hipocalcêmica (musculo flexores reduzem seutônus primeiro e depois os músculos redutores –sinal de Trosseau). 
A Vitamina D hormonal em quantidades suficientes, é responsável por aumentar a reabsorção de Ca+2 da dieta, regulando os níveis de Ca+2 sérico através dos ossos e rins
O excesso de Ca+2 vai para o osso, quando ultrapassa os limites de Ca+2 que o osso pode absorver, esse excesso vai para o rim, que , troca o Ca+2 por PO4-3 no túbulo proximal dos néfrons, com isso, o fosfato é absorvido e o cálcio é eliminados. Se for consumido muito cálcio na dieta e muitos sais que complexam com o cálcio, os rins não dão conta de eliminar esse excesso, em consequência disso causa nefronidíase (pedra nos rins), por dieta errada e falta de consumo de água. 
Os ossos são reservatórios basais e dinâmicos de Ca+2, são eles que promovem o equilíbrio dinâmico, sendo, portanto, removido ou inserido do osso constantemente. O intestino é a porta de entrada de cálcio, o osso é a porta de troca e os rins a porta de saída. O PTH estará aumentado no soro, quando a [Ca+2] no mesmo for baixa, já calcitonina estará alta no soro, quando [Ca+2] for alta no mesmo.
O osso é uma combinação entre dureza, por meio da hidroziapatita ,que contém cálcio mineral, através do fostafo de cálcio; e ductibilidade, dado pelo colágeno do tipo 1, proteína basal que controla desde proteína à maleabilidade do osso. É duro o suficiente para resistir a pressão e dúctil o suficiente para acomodar a pressão nas fibras de colágeno. Caso o osso não absorva as forças de impacto aplicadas sobre ele, pode danificá-lo, então tem que ser dúctil. Osso com muita proteína e pouco mineral fica mole, está relacionado com o raquitismo, que não possui vitamina D suficiente, desse modo não tem mineral suficiente para dar a dureza aos ossos, então eles ficam frágeis, moles.
O colágeno é o segredo para a funcionabilidade do osso: Ele possui feixes de fibras interdigitadas e espaços entre esses feixes de fibras que permitem a deposição de minerais. Para que os feixes de fibra de colágeno permaneçam estáveis, é preciso que haja várias unidades de prococolágeno. O colágeno está relacionado com a ductilidade do osso, no qual suporta o impacto de alguma força, acomodando a pressão nesses feixes de fibras. O colágeno faz pontes de lisina, que aumenta a adesão das moléculas de prococolágeno, formando uma fibra resistente. A estrutura do colágeno é heliocoidal, ele possui uma sequência de aminoácidos bastante repetitiva “...LisGliProProGliProProGliProProLis...”. O mineral que é depositado nesses espaços entre os feixes de fibra é do tipo hidroxiapatita, que é formado de cálcio, fosfato e água, com fórmula Ca5(PO4)3OH. 
O osso possui um sistema vascular único, não possui vasos sanguíneos e sim canais de Ravers. Esses canais nutrem e interligam as trabéculas ósseas, que são tecidos cheios de colágeno com mineral. Esse cálcio dentro do osso é ligado por proteínas ligadoras de cálcio, que, em áreas com altas concentrações de cálcio ligado, juntamente com fosfato e água, há geração espontânea de hidroxiapatita, mineralizando essa área. Para isso, os osteócitos e osteoblastos precisam estar no periósteo, que é a parte mais externa da parte geradora de osso, para alimentar, sintetizar e excretar matriz óssea, propiciando sua deposição nessa área. Além de produzir cálcio para produzir hidroxiapatita, para então depositar nos espaços intratrabeculares e formar a trabécula óssea. As células dos osteoblastos têm origem de células pluripotentes do mesênquima. Na parte mais interna do osso, há os osteoclastos, que tem origem de células do sangue, essas células são sensíveis à PTH. Elas são componentes do sistema reticular, no qual são formadas de fusões de células multinucleadas formando um sincício que irá secretar colagenase e fosfatases alcalinas, enzimas capazes de destruir o osso.
A calcitonina é produzida pelas células C foliculares externas ao folículo tireoideano. A calcitonina retira Ca+2 do plasma e o deposita no osso, dependendo da absorção de Ca+2 mediada pela vitamina D. Já o PTH, que é produzido pelas células principais da paratireoide, retira Ca+2 do osso e o deposita no plasma. Um aumento de PTH promove estimulação dos osteoclastos, os quais são componentes do sistema reticular e formam um sincício que secreta colagenase e fosfatase alcalina a fim de degradar a matriz óssea na periferia e liberar Ca+2 no plasma. Um aumento de calcitonina promove proliferação de osteoblastos, os quais são componentes do sistema mesenquimal, cuja ação é repor a matriz óssea com colágeno (ductibilidade) e hidroxiapatita (dureza), em função da degradação pelos osteoclastos. A calcitonina também influencia na diferenciação da célula mesenquimal em osteoblasto.
Quando os níveis de cálcio estão baixos (hipocalcemia), necessita haver o aumento de Ca+2 no plasma. Com isso, as células principais aceleram a exocitose das vesículas contendo PTH em sua forma ativa. Com isso os níveis plasmáticos de cálcio aumentam e os de fosfato cai, por causa dos efeitos do PTH. O PTH terá efeito: nos rins, onde vai preservar o cálcio e eliminar fosfato no túbulo renal; no osso, no qual vai retirar o Ca+2 e depositá-lo no plasma; e no duodeno, no qual o PTH irá aumentar a síntese de Vitamina D ativa, aumentando o efeito da enzima renal 1α hidroxilase que converte o 25 colecalciferol em 1,25 diidroxicolecalciferol, que é a vitamina D3 hormonalmente ativa, que contribui para aumentar a reabsorção de Ca+2 no plasma. O estrogênio ajuda na formação da enzima renal 1α hidroxilase.
Tratamento de hipercalcemia com calcitonina, pois irá diminuir o nível plasmático de Ca+2 , inibir a ação de osteoclastos de secretar colagenases e fosfatases alcalinas para degradar a matriz óssea. A calcitonina irá promover a proliferação de osteoblastos, que irá repor essa matriz óssea com colágeno e hidroxiapatita. Ela também aumenta a excreção renal de Ca+2. 
Tratamento de hipocalcemia com calcitonina de peixe (27 vezes mais eficaz que a humana) aumenta o PO4-3 plasmático, enquanto que reduz o Ca+2. A tireóide produz calcitonina, esta aumenta a deposição de Ca+2 nos osso, reduz a reabsorção renal e absorção intestinal. Com a redução da reabsorção renal de Ca+2 este vai reduzir sua concentração plasmática, então as paratireóides produzirão PTH que aumenta a degradação da matriz óssea, aumentando também a reabsorção renal e a absorção intestinal de Ca+2. Calcitonina e PTH também regulam os níveis de PO4-3, onde a primeira estimula seu aumento no plasma, enquanto que o segundo estimula sua redução.
Síntese de Vitamina D hormonal: O colesterol circulante sofre fotólise no qual as camadas superiores da pele irão sofrer irradiação pelos raios ultravioletas. Quando isso ocorre, ele vai coletar a Vitamina D3 (Calcitriol), que vem da dieta e formar a vitamina D hormonal. Precisa de duas reações de hidroxilação após a fotólise para chegar na vitamina D hormonal final (1,25-Dihidroxicolecalcifenol), que é a transformação da vitamina D3 (colecalciferol) em 25-hidroxicolecalciferol (Calcidiol), por meio de uma hidroxilação na posição 25α através da enzima 25α-hidroxilase, no fígado (Reação espontânea). E a outra, é a hidroxilação na posição 1α através da enzima 1α-hidroxilase formando o 1,25- Dihidroxicolecalcifenol, no rim (Reação passo regulada com níveis certos de cálcio), que é a forma ativa da Vitamina D. Porém, com excesso de cálcio, o rim, ao invés de fazer a hidroxilação na posição 1α, ele faz na posição 24, formando o 24,25- Dihidroxicolecalcifenol, que é inativo, ou seja, sem função. Na hipervitaminose, a 24 hidroxilase tenta reverter o quadro tentando reduzir a síntese do 1,25 diidroxicolecalciferol, mas há ultrapassagem do KM da enzima. 
A vitamina D hormonal ativa, coleta o cálcio e o retém através da ativação da expressão de proteínas ligadoras de cálcio, como por exemplo a calmodulina, e, desse modo, não permite a perda de cálcio. A vitamina D homonal aumenta a absorção dietária de cálcio. Se ela estivesse ausente, haveria grande perda de cálcio,pois o sinal de PTH é maior que Calcitonina, desse modo, o cálcio estaria mais presente no plasma e menos no osso (enfraquecendo-o). A vitamina D hormonal cai na circulação sanguínea, penetra na membrana plasmática dos enterócitos, se liga a seu receptor nuclear (HRE), aumenta transcrição de RNA, logo, a produção de proteínas relacionadas ao Ca+2, como troponina e calmodulina, as quais apresentam como principal função sua ligação com o Ca+2 a fim de que este não escape da célula, seja por exocitose ou pelo trocador Na+/Ca+2 na membrana basolateral.
A 1α hidroxilase é estimulada por GH, testosterona e estrogênio, enquanto que cortisol inibe. Mulheres menopausadas possuem perda de cálcio, pois não possuem mais o estrogênio para aumentar a atividade da produção da enzima renal 1α hidroxilase e permitir que o cálcio sérico fique constante (Balanço Negativo de Cálcio). Osteoporose é quando os ossos longos perdem muito cálcio, deixando o osso muito fraco (pouco mineralizado) e causar fraturas espontâneas, é o que a velhinha de 80 anos pode sofrer, pois baixa densidade mineral óssea. 
 Deidrocalciferol
	 λ - fotólise
 Colecalciferol 
	 25 hidroxilado no fígado
25 h idroxicolecalciferolReação passo regulada com níveis certos de cálcio
 Hipervitaminose e hipercalcemia
1α hidroxilase
24 hidroxilase
Rim
 1,25 diidroxicolecalciferol	 24,25 diidroxicolecalciferol
 (ativa)	 (inativa)
Efeitos da Vitamina D hormonal:
Aumenta a absorção intestinal de Ca+2
Aumenta o efeito do PTH no osso
Aumenta a desmineralização do osso
Diminui a perda renal de fosfato
A vitamina D hormonal tem fontes dietárias e endócrinas. A fonte dietária é o clássico e famoso óleo de peixe (Óleo de Fígado de Bacalhau), que possui o calcigenol, esse apresenta vitamina D3 inativa e ômega 3. No entanto, vitamina D3 em excesso leva a aumento do 25 hidroxicolecalciferol, aumentando o Ca+2, bloqueando a 1,α hidroxilase renal. Se aumenta ainda mais a absorção na dieta, retira-se mais Ca+2 do osso, aumentando ainda mais Ca+2 no plasma, o que pode levar a litíase renal, a deposição de Ca+2 nos tecidos moles e nas glândulas salivares, ocorre também desmineralização do osso, pela hipervitaminose. O consumo de ômega 3 promove a produção de prostaglandina 3 a qual tem relação com menor intensidade de inflamação, maior resistência a dor, reduz ateroma devido a menor potência de inflamação.
Atualmente a vitamina D homonal está sendo muito estudada, por apresentar efeitos antitumorais, inibindo a proliferação e a angiogênese de células tumorais, atuando então, como um quimioterápico. Também tem efeitos nas células do sistema imune, induzindo a diferenciação dessas células. Tem uma imunomodulação em estado de infecção viral ou bacteriana. Além de aumentar a mineralização do osso e aumentar o Ca+2 sérico, porém, em excesso gera fragilidade óssea, pois a mineralização será imperfeita.
A hipercalcemia (excesso de Ca+2) provoca pedras nos rins (Nefronidíase) e hipocalcemia (falta de Ca+2) pode causar a tetania hipocalcêmica, podendo apresentar os sinais de Trosseau, observando uma contração generalizada dos músculos do antebraço com flexão do punho. As mãos vão para trás feito bico de pato, os pés se dobram e viram para trás, causando o desequilíbrio e fazendo o indivíduo cair no chão bem rígido. Nesses indivíduos, é necessário aplicar injeção de Ca+2 em um intervalo de até 5 minutos, caso ultrapasse, pode causar o óbito.
Há sensor de Ca+2 nas paratireóides que estimula a produção de PTH quando o Ca+2 sérico está baixo. O PTH se liga a um receptor 7TMS no osso. Nos túbulos renais distais o Ca+2 é reabsorvido e o PO4-3 é excretado. Tumores na paratireoide hipersecretores de PTH promovem espoliação de PO4-3, devido ao aumento de sua excreção o que é ruim para as fosforilações que acontecem na glicólise, afetando principalmente os eritrócitos e os neurônios. Com a queda de fosfato, a via glicolítica fica comprometida, desse modo, irá faltar fosfato para fazer o 2,3-bifosfoglicerato, que é o principal regulador da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Então, uma hipofosfatemia severa, vai começar a formar eritrócitos que não conseguem transportar oxigênio de sua hemoglobina, pois não tem 2,3-bifosfoglicerato suficiente para isso, provocando, assim, uma falha no transporte de gases. Além disso, pode causar lesões e levar à hemólise no sangue, onde hemoglobina e grupos hemes ficam soltos pelo plasma, além de começar a aparecer radicais livres em grandes quantidades no sangue. Como consequências, podem ocorrer: fagocitose dos linfócitos, enfraquecimentos das células brancas, no qual as células não resistem e morrem (sintomas hematológicos). A queda do fosfato muito grande, faz com que os neurônios periféricos não funcionem direito, não excitem as junções neuromusculares, gerando ataxia e causando problemas neuronais, podendo levar à falência múltipla de órgãos (sintomas neuromusculares). É mais fácil aparecer os distúrbios do cálcio primeiro, do que do fosfato.
Controle do metabolismo pelos hormônios protéicos insulina e glucagon: 
Em um estudo feito por Sazaki, células desafiadas com análogos não hidrolisados de AMPc em hepatócitos de rato promove o aumento da transcrição de RNAm para a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) que é a enzima que faz gliconeogênese, no qual converte oxaloacetato em fosfoenolpiruvato. Essas células também foram testadas com a insulina, no qual observou-se a redução da transcrição do RNAm, podendo supor que a insulina reprime a expressão gênica. Em um outro experimento essas células foram testadas com glucagon, e observado um anticorpo específico para PEPCK em ratos, encontrando 5 isoformas da PEPCK. E, em pelo menos em 4 isoformas aumentaram a expressão gênica para essa enzima, levando a uma alteração metabólica. Esso confere plasticidade metabólica, no qual o metabolismo consegue se adaptar à longos períodos sem se alimentar, à dietas pobres em carboidratos, à dietas ricas em lipídeos e pobres em proteínas. Dessa forma, para que haja essa adaptação, o organismo tem que ser controlado por esses hormônios proteicos. Resultando que o glucagon aumenta a expressão gênica da PEPCK, e a gliconeogênese hepática é induzida por expressão de glucagon, mas também por fosforilação.
A PKA consegue invadir o núcleo e ativar mecanismos de expressão gênica, ativar o Kreb, que é como se fosse um receptor de esteroide, só que ativado por proteína quinase e AMPc. Hormônios proteicos sinalizam pro AMPc que não são capazes de fazer glucagon. Isso ocorre nos hepatócitos. Os adipócitos também fazem isso, só que a enzima que é expressa não é a enzima da gliconeogênese, e sim a Lipase hormônio Sensível (HSL). Essa enzima HSL irá aumentar a expressão, a fosforilação e vai pegar o diacilgricerol parado na gordura e destruí-lo, liberando ácidos graxos para o plasma. Esses ácidos graxos irão para o tecido adiposo e serão consumidos pelo fígado para que ele possa liberar glicose. Se não tivesse gordura para o fígado consumir, ele iria consumir a própria glicose feita na gliconeogênese. (Olhar matéria de bioquímica do período passado!).
Um homem que mergulha 40 minutos debaixo d’água terá que fazer o que? E o urso que hiberna? E o cara que não se alimenta por 24 horas? 
Via de Insulina:
*A insulina se liga em seu receptor RTK, que se autofosforila e fosforila proteínas adaptadoras SOS e GRB2. Essas, irão transativar RAS, que é um protooncogene. Irá estimular a fosforilação da cascata da MAP kinase (Fosforilando a ERK1 e 2, que éa mesma coisa q MAP1 e 2), que vai entrar no núcleo e fosforilar proteínas PP90 e ativar as polimerases e fatores de transcrição responsivos a MAPK e à PP90, que vão transcrever proteínas do ciclo celular, proteínas de diferenciação. Com isso a célula vai se dividir, e provocar crescimento (isso ocorre quando a insulina está junto com GH). Se usar insulina como anabólico (em doses altas) pode causar Diabetes do tipo 2, pois dessensibiliza o receptor de insulina, que irá endocitar e causar a doença. Em resumo, o receptor de insulina está intimamente associado ao protooncogene RAS para fazer a deflagração da cascata de MAP kinase. O que liga as proteínas adaptadoras SOS e GRB2 à RAS é a fosforilação da proteína IRS-1, que é a densamente fosforilada diretamente através do receptor de insulina. Tem duas IRS (1 e 2). A IRS-2 costuma se relacionar com a PI3 kinase (quinase dependente de IP3), que vai ativar as vias de citoesqueleto que afeta as proteínas que fazem exocitose. Essas irão ser responsabilizados por liberar os transportadores de glicose, o GLUT4, das vesículas e mandá-lo para a membrana. Então, por exemplo, se a célula muscular está captando glicose a todo momento, não seria possível ficar sem se alimentar no jejum, pois a musculatura irá rapidamente “destruir” todo o estoque de glicose que foi consumida em poucas horas. Desse modo precisa haver o sinal de insulina para que o organismo se adapte a ficar sem comer no jejum. Não ter o sinal de insulina, caracterizado pelo Diabete do tipo 1, pode ficar sem uma série de processos como a cicatrização, divisão celular, degeneração tecidual, crescimento e não apenas carência no metabolismo de açúcar, ocasionando a falta de síntese de lipídeos, a ação de algumas proteínas (pois a insulina é um hormônio protéico capaz de regular a expressão gênica para síntese de proteínas). A insulina só não é muito importante para o cérebro, pois ele tem transportador de glicose independente de insulina, além de fazer, quase que todo o tempo, a via glicolítica. 
O que é protooncogene? É um gene que sofre alguma mutação, pois ele está envolvido, em um aspecto metabólico da célula de regulação e proliferação e se torna incontrolável ser mudado. Proteínas de reparo de DNA, quando são mutadas, são protooncogenes, pois se elas perderem a função, nenhuma outra proteína vai corrigir o DNA, acumulando erros. Proteínas de ativação de mitose, também são protooncogenes, pois se mutar, a célula vai se dividir absurdamente, perdendo a inibição por contato, perder a inibição por outros fatores tróficos e virar câncer. Proteínas que comandam a via apoptótica, se forem mutadas serão protooncogenes, pois se a apoptose parar de funcionar, a célula não vai ter morte celular programada e vai se tornar imortal e virar um câncer. Essas vias conversam entre si.
A insulina foi a primeira proteína a ser purificada, ela é capaz de fazer uma técnica que produzir um anticorpo radioativo para ligar a uma proteína que tem quantidade mínima e ser possível detectar em uma amostra de urina, de sangue, sendo portanto, um ensaio decisivo na bioquímica clinica capaz de medir a concentração de um hormônio. A insulina também foi a primeira proteína a ser sequenciada, a ser expressa recombinantemente. É formada a partir do retículo endoplasmático rugoso e possui uma cadeia A e uma B unidas por pontes de sulfeto e é estruturada como se fosse um gene invertido, onde essas pontes de sulfeto são importantes para a estrutura da insulina. A Pró-insulina é a forma inativa, ela precisa ser clivada em um resíduo de Arg-Arg e Lis-Arg, para se tornar ativa e ser liberada. As cadeias A e B são ligadas por pontes dissulfeto, que as estabiliza. A insulina é clivada em vesículas contendo zinco, pois ela gosta de fazer agregados, e o íon metálico será capaz de coordenar agregados de insulina, dessa forma, quando a insulina é secretada na presença de zinco, ela vai agir, algumas horas depois, na periferia, saindo como um cristaloide devido a interações intercadeias. Esso cai na corrente sanguínea e promove a lenta liberação de insulina. Sem estes cristais a liberação de insulina é rápida, sem os cristais e com alguns aas específicos a liberação de insulina é ultrarrápida. Então, isso foi usado pelo homem, para produzir insulina de longa e rápida duração. 
O que sobra da estrutura da insulina após de ser clivada, sem ser as cadeias A e B, é o peptídeo C. Ele cai na corrente sanguínea e é reciclado. Ele é um dos ativadores mais potentes da Na+/K+-ATPase. Quando esse peptídeo C chega nos rins, causa absorção; nos tecidos nervosos, convulsão. Quando tem diabetes do tipo 2, um dos sintomas é polineurite sensório motora periférica que a perda de sensibilidade e performance dos nervos periféricos (não há percepção de dor), por isso, quando o diabético se machuca e não sente que se machucou isso está associado à perfusão deficiente. Isso é devido a condução nervosa hiperativa por causa do peptídeo C. Se a glicose passa de uma determinada concentração, a Na+/K+-ATPase, ao longo do tempo, começa a ser glicada, ou seja, vai glicar as proteínas periféricas, causando a perda de parte de suas funções e de outras proteinas, como o receptor de insulina. Sem ativador e glicada, a Na+/K+-ATPase, promove deficiência de perfusão para membro inferior que está relacionada à junção neuromuscular, ao DC e a contração nas arteríolas. Essa contração estará deficiente por causa da polineurite, no qual causa a deficiência do nervo responsável por essa contração, pois ele é dependente de Na+/K+-ATPase não glicada e ligada ao ativador. Em consequência disso, ocorre a proliferação bacteriana (sangue sem oxigênio e muita glicose disponível) que pode levar a gangrena gasosa, o que reduz ainda mais o diâmetro dos vasos, reduzindo ainda mais a perfusão, e com isso os antibióticos não chegam ao sítio da lesão, promovendo necrose e consequentemente amputação de parte dos membros inferiores.
A insulina, depois que promove seu efeito, ela é degrada pelo fígado através de proteínas capazes de abrir as pontes de sulfeto (as “insulina-glutationa-transdesidrogenases”), liberando as cadeias A e B organizadas. Essas pontes de sulfeto são então destruídas e metabolizam a insulina, havendo a perda de função. Tem uma protease chamada insulinase, que degrada a cadeia A e a B.
A insulina é frágil à agentes químicos, caso ela seja atingida na célula β. A insulina possui um escudo formado de células α antes das células β. Na década de 70, as tintas eram fabricadas com corante de chumbo voláteis, que era o motivo para a Diabetes do tipo 1. Essas tintas causavam problemas em crianças recém-nascidas, pois elas têm pouquíssima defesa principalmente à agentes químicos. Desse modo, essas tintas causavam grande destruição das células β, então se a criança ficasse muito tempo exposta à essa tinta, essas células entrariam em falência, causando diabetes do tipo 1. Essa doença é, então, induzida por agentes químicos exógenos, mas também pode ser induzida por vírus (catapora e caxumba), no qual o vírus chega e infecta a célula β, que é sensível à antígenos de superfície. Crianças, principalmente neonatas, contaminadas com vírus e toxinas, como o vírus da caxumba e da catapora, que possuem esses antígenos de superfície, vão ter uma propensão do sistema imune a atacar e destruir essas células β, pois esses vírus deixam epítopos de membrana nessas células, as quais serão reconhecidas como antígenos de superfície e serão atacadas pelo sistema imune, promovendo um quadro de diabetes tipo I (doença auto-imune). Leite de vaca dado à crianças neo-natas podem deixar nas células β antígenos de superfície da proteína do leite de vaca, e causar nessas crianças a diabete do tipo 1, que é a total destruição das células β por agentes exógenos, onde o próprio linfócito causa essa destruição.
Drogas como a Estreptosotocina, que causa a destruição das células β pelo sistema imune. Aloxana também é um agente químico que mata somente a célula β. Desse modo há modelos de Diabetes induzido peloEstreptosotocina e pelo Aloxana. 
Antigamente foi possível curar a Diabete com uma batata yacon, que é um hipoglicemiante natural. Existe um tratamento de diabete que não responde mais a um hipoglicemiante (está nas últimas, cego, sem andar). Esse tratamento é bastante paliativo, que permitir que o sangue do indivíduo entre em contato com resíduos de EDTA, que é um quelante de magnésio e ferro, proibido pela ANVISA de ser comercializado. O EDTA, a partir do 14ºdia permite que esse indivíduo que estava nas últimas, melhore.
A insulina é o que faz engordar, pois ela estimula a síntese de lipídeos, sem sua ação há a lipólise. Os lipídeos apresentam maior energia, maior compressibilidade, além de fácil armazenamento. Portanto, é melhor reserva energética que a glicose. São os lipídeos que são utilizados pelo beija-flor e aves migratórias.
Enzimas cujas atividades são alteradas pela insulina (estimula fosfatases que promovem a desfosforilação dessas enzimas):
Atividade Aumentada (Ativas desfosforiladas): Enzimas glicolíticas: Glicoquinase, Fosfofrutoquinase, Piruvato-quinase; Enzimas que contribuem para a lipogênese: Acetil-CoA-carboxilase, Sintetase de ácidos graxos, Piruvato-desidrogenase, Lipoproteína-lipase, ATP-citrato-liase, Hidroximetilglutaril-CoA-redutase; Enzimas glicogênicas: Glicogênio-sintetase; Outras enzimas: Tirosina-aminotransferase, Na+/K+-ATPase e Fosfodiesterase.
Atividade Diminuida (Ativas fosforiladas): Enzimas gliconeogênicas: Glicose-6-fosfatase, Frutose-1,6-difosfatase, Fosfoenolpiruvato-carboxiquinase, Piruvato-carboxilase; Enzimas que contribuem para a lipólise: Trigliceril-lipase (lipase sensível à hormônio); Enzimas glicogenolíticas: Glicogênio-fosforilase; Outras enzimas: Adenilato-ciclase (sensível à hormônio).
A insulina vai estimular o anabolismo, vai aumentar a captação dos tecidos periféricos para tirar a glicose do sangue, o músculo cresce. O glucagon age ao contrário, ele vai estimular o catabolismo, vai aumentar a degradação das reservas, aumentar os catabolismos metabólicos para mandar glicose para o sangue. A insulina estimula a síntese do glicogênio e de lípídeos, já o glucagon estimula a quebra dos mesmos.
Diabete 1 vs Diabete 2: Quem tem diabete do tipo 1 é magro, pois não tem insulina para sinalizar que precisa sintetizar lipídeos, então não consegue gerar um pool de gorduras estocadas, ele sobrevive de corpos cetônicos, glicando proteínas para utilizar sua energia, inutilizando proteínas de transporte, perca de neurônios, pode causar hipoglicemia do nada. Já o diabético tipo 2 é mais gordinho, pois comeu muito ao longo do tempo, a insulina foi muito alta por muito tempo, até haver a dessensibilizadão dos receptores de insulina, causando a perca de função. Esse indivíduo não pode mais consumir açúcar. Diabéticos tipo 1 tem colesterol muito mais alto que o normal, pH tendendo a acidose metabólica, pois o consumo de corpos cetônicos é 30x mais, levando a cair o pH do plasma e esgotamento do bicarbonato (pois tem que ficar toda hora se transformando em ácido carbono para que o H+ seja consumido) e a glicose alta acima de 400, se passar de 500, pode levar ao coma intraosmolar. O coma cetoacidótico ocorre antes do coma intraosmolar, pois o pH aumenta antes de fazer altas concentrações de glicose. No diabete tipo 2 não tem alteração de acetoácido nem alteração de pH, porém, a glicose muito alta pode prejudicar os neurônios.
O GLUT4 é um transportador de glicose mobilizado pela insulina. Então, o receptor de insulina vai ser ativado, fosforilando a IRS-2, que vai se relacionar com a PI3 kinase(=PKB) e promover uma transmissão de sinal, no qual ativa as vias de citoesqueleto que afeta as proteínas que fazem exocitose. Essas irão ser responsabilizados por liberar os transportadores de glicose, o GLUT4, das vesículas e mandá-lo para a membrana e liberar glicose para ser utilizada no meio intracelular. Adipócito, músculo, a célula da pele, as células do rim, hepatócito e outros, consomem glicose, que sai do plasma em direção à esses tecidos.
Efeito da insulina e do exercício sobre o GLUT4: O exercício ativa o AMPK, que é estimulada por AMP livre, ela vai fosforilar a via PI3 kinase de uma forma independente de insulina (não importando se há defeito na ligação de insulina com seu receptor), que vai promover a exocitose das vesículas contendo GLUT4 para a membrana, liberando glicose para ser usada por, pelo menos, adipócitos e músculo. Desse modo, o exercício para o diabético é fundamental, mas em pessoas normais, isso faz com que menos insulina seja usada para mobilizar as vesículas de GLUT4. O exercício físico as 18 – 19 horas ou academia a frio e às 21 -22 horas é o ideal, pois o pico de cortisol está bem baixo, e este induz resistência à insulina, a qual não acontece nesse período e ainda há ação da AMPK, além de não ter impedimento de GH cujo pico é ao meio dia e durante o sono. => Cortisol gera resistência à insulina, logo, exercício físico a noite, principalmente para diabéticos tipo II, é melhor para a ação da insulina, requerendo menor dose de insulina exógena, sobre a glicose a fim de queimá-la em função da redução dos níveis de cortisol.
Exercício físico aumenta a razão PKB/Akt, mobilizando glicose sem ação de insulina, no entanto, exercício físico de alta performance também gera stress maléfico.
Na célula β, o GLUT2 deixa a glicose entrar. Essa célula não tem exoquinase, ela possui a mesma enzima do hepatócito, a glicoquinase para poder pegar grandes concentrações de glicose sem saturar (o contrário do que ocorre com a exoquinase). Quando a glicose chega milimolar na célula β, ela é capturada pela glicoquinase, que em um certo momento irá saturar, fazer glicose-6-fosfato, gerando alteração na relação ATP/ADP dessa célula, que ao perceber essa alteração, vai abrir canais de K+ sensíveis a voltagem e provocar, assim, a despolarização da membrana pela entrada de potássio, permitindo a liberação das vesículas contendo insulina para a periferia. A mitocôndria pega o piruvato, vai entrar no ciclo de Krebs, desviar para fazer citrato no citoplasma, que vai entrar para a síntese de lipídeos. A célula β não tem GLUT4, tem apenas GLUT2, pois a glicose tem que entrar na célula β independente de insulina.
 (Acima dito pelo professor, abaixo é do resumo)
As células β apresentam GLUT2 (sensor de glicose muito alta) e glicoquinase, fazendo glicólise, o consumo de ATP aumenta a razão ADP/ATP o que promove o fechamento do canal de K+, o que promove uma despolarização por aumento deste íon intracelularmente, com isso há a abertura de um canal de Ca+2 voltagem dependente, promovendo entrada deste íon na célula, há a ligação dele com IP3, estimulação de PKC a qual fosforila proteínas do citoesqueleto promovendo a exocitose das vesículas contendo insulina. A proteína SUR está ligada ao canal de K+, apresentando relação com as sulfonilreias, que são hipoglicemiantes que se ligam ao canal de Ca+2 voltagem dependente promovendo aumento da entrada deste íon na célula, aumentando o pico de insulina. Não é um fármaco utilizado na cura do diabetes e sim um paliativo, pois não corrige a resistência dos receptores a insulina, e pelo contrário, com o tempo até intensifica tal resistência.
O fígado é o primeiro órgão a entrar em contato com a glicose, a qual é originada da alimentação e chega ao fígado pela circulação porta hepática, então é importante que o fígado apresente a glicoquinase a fim de que muita glicose adentre ao fígado e seja utilizada na glicólise hepática, uma vez que a glicoquinase satura com milimoles de glicose e não com micromoles como a hexoquinase. As células β também tem glicoquinase para associar o quanto de glicose que veio da dieta com a produção de insulina. Mutações nesta glicoquinase podem levar à diabetes tipo II, a qual não possui tratamento, pois os fármacos são para aumentar a síntese de insulina ou de seu receptor, mesma situação acontece quando há mutações na insulina. 
Os hipoglicemiantesbaratos se ligam à proteína sensível ao ATP para abrir canais de K+ e causar sua despolarização.
Quando tem insulina, essa entrada de glicose, no cérebro, ela continua acontecendo; na musculatura, será capaz de fazer glicogênio novo; no tecido adiposo, que será capaz de reter e sintetizar lipídeos; no fígado, será capaz de sintetizar lipídeos.
Drogas mais modernas
Hidrofóbicas como o tiazolidinedionas(Thiazolidinediones): Penetram na célula como se fosse um esteroide, sem limites. Ela trata vários órgãos, entrando em vários tipos celulares, como por exemplo adipócitos, células musculares cardíacas, células esqueléticas, células da bexiga. Ao entrar e ativar o receptor nuclear PPAR, vai promover o controle da expressão dos peroxissomos nas células, além de controlar o metabolismo de lipídeos. Droga criada para aumentar a expressão de FADP, proteína que no adipócito capaz de capturar, reter e consumir lipídeos vindos de fora. A Tiazolidinedionas, trata o diabete, pois ao ativar o PPARγ, os receptores e transportadores de glicose são rompidos com a membrana, em um mecanismo similar ao que a insulina provoca. Além disso, essa droga trata o receptor de insulina destruindo-o, pois o PPARγ ativa citosinas que são antagonistas ao fator regulado por obesidade, destruindo a performance do receptor de insulina. Esta droga faz a ressíntese de lipídeos, redução de colesterol e de TGS, além de aumentar HDL e reduzir LDL, bem como mais glicose entra na célula e é consumida. Cura tudo. Ela foi proibida pela ANVISA.
Acarbose: É um inibidor da absorção intestinal de glicose, pois inibe a amilase intestinal e salivar, impedindo o reconhecimento do amido. Aumenta a proliferação bacteriana intestinal. Causa muita flatulência. Essa droga é tão ruim quanto o Xenical, porém esse não dá muita flatulência, mas por outro lado, não há controle do esfíncter, podendo fazes feses a qualquer momento involuntariamente. 
Metformina: Forte inibidor da gliconeogênese hepática e ativador da via glicolítica. Ela trata o fígado, que nessas condições tenta utilizar lipídeos. É dito que esse medicamento aumenta a captação de glicose no músculo, porém na prática, esse efeito é apenas de 10-15% de aumento, então não é significante. A metformina ativa a AMPK, em ação similar a que acontece no exercício físico. Desse modo, leva a uma melhora na absorção de ácidos graxos, que irão ser mais consumidos, tendo um efeito positivo nos lipídeos que se acumulam no sangue. Essa droga impede a descompensação da diabete, ou seja, impede que saia do controle, mas não cura. Impede o limiar renal, então impede a destruição dos rins, lesão dos membros periféricos. Essa droga cura o fígado, mas não possui ação nos adipócitos.
	Fígado
	Pâncreas
	Adipócitos 
	Músculo
	 Metformina
	 Sulfonilreias 
	 Tiazolidinediona
	 Metformina
	Tiazolidinediona
	
	
	 Tiazolidinediona 
O fígado é o primeiro órgão a entrar em contato com a glicose, a qual é originada da alimentação e chega ao fígado pela circulação porta hepática, então é importante que o fígado apresente a glicoquinase a fim de que muita glicose adentre ao fígado e seja utilizada na glicólise hepática, uma vez que a glicoquinase satura com milimoles de glicose e não com micromoles como a hexoquinase. As células β também tem glicoquinase para associar o quanto de glicose que veio da dieta com a produção de insulina. Mutações nesta glicoquinase podem levar à diabetes tipo II, a qual não possui tratamento, pois os fármacos são para aumentar a síntese de insulina ou de seu receptor, mesma situação acontece quando há mutações na insulina. 
Adrenais e Seus Hormônios:
A adrenal possui 3 zonas para a produção de hormônios importantes, a zona medular, zona glomerulosa e zona reticulada e fasciculada. A região/zona medular, que é rica em células cromafins, que irão produzir as aminas miogênicas adrenalina, nor-adrenalina, dopamina, que são hormônios centrais no organismo que compõe as catecolaminas. Essa zona é inervada pelo Sistema Nervoso simpático. Desse modo, em alterações abruptas do meio ambiente, o SNsimpático responde produzindo as aminas miogênicas. A resposta é mais rápida do que a maioria dos outros hormônios (Resposta Primal), desse modo, se houver uma grande descarga adrenérgica, irá acontecer as reações de luta ou fuga. Em casos extremos, também pode ocorrer a perda de controle da micção e defecção, pois a musculatuta lisa do esfincter se abre quando há uma descarga de adrenalina. Quando há excesso de liberação de catecolaminas, pode ativar vias metabólicas indesejadas no momento e gerar respostas metabólicas indesejadas como o estresse crônico, no qual o desregula o eixo do mal (ACTH- Cortisol- Adrenalina), no qual não consegue esquecer os problemas. Os efeitos dessa desregulação são: aumento da pressão arterial, aumento da glicemia, aumento da degradação de ácidos graxos, o fígado fica comprometido, causa aterosclerose, aumenta a placa de acleroma, aumenta a frequência cardíaca (e sofrer ataque cardíaco) e pode levar a morte. A zona glomerulosas e zona reticulada e fasciculada estão na região cortical da adrenal. A zona glomerulosa produz aldosterona, pois é rica nas enzimas produtoras de mineralocorticoides, a til-18-hidroxilase, que não está presente na zona reticulada e fasciculada, já essa zona é rica em 17-hidroxilase, que não está presente na zona glomerulosa. Dessa forma, a expressão diferencial das enzimas da síntese é uma forma de selecionar qual hormônio vai ser fabricado em cada lugar. Por exemplo, a única diferença da síntese de esteroides no testículo, no ovário e na adrenal é a adição de uma enzima a mais no testículo e no ovário, que é a segunda-dez-molase mitocondrial (17-20-liase), que torna os esqueletos carbonos dos esteróides sexuais menores do que os esqueletos carbonos dos esteroides corticais. Os esteróides sexuais são C18, já os corticais todos são C21. Além disso, na região cortical da adrenal, tem a 11-hidroxilase, essa enzima não está presente no trato sexual. Pode acontecer que apareça um androgênio 11-hidroxilado, a origem deve vai ser cortical e não nos testículos ou nos ovários. Se isso ocorrer em um feto XX, na via de síntese de esteróides cortico-supra-renais, surge enzimas com defeito, como por exemplo a 21-hidroxilase. Isso causará o acúmulo de progesterona, pois a posição 21 não hidroxila, dessa forma o córtex, ao invés de metil-hidroxilar, vai acabar cortando a progesterona e fazer a adrenosterona, que é um androgênio. Em consequência, irá gerar um pseudo-hemafrodita feminino (Não tem vagina, nem saco escrotal, nem testículos,a genitária não se define), se fosse um feto XY, haveria o crescimento precoce dos cacteres sexuais secundários e primários. A zona reticulada e fasciculada produz androgênios e glicocorticoides, respectivamente. Essas zonas apresentam a enzima 17 hidroxiliase que forma os esteróides e as gônadas apresentam a enzima 17,20-liase que cliva ainda mais os esteróides em C18 testosterona e C19 estradiol.
Reações de Luta ou fuga:
 Hipotálamo
					 
 CRH
 SNP					Hipófise
 Adrenais				ACTH
 
 Noradrenalina	Adrenalina	 Córtex Adrenal – cortisol/ aldosterona
 	 Sangue
 Reações de luta ou fuga
As reações de luta e fuga promovem aumento das frequências cardíaca e respiratória (dilatação das vias respiratórias), a fim de aumentar a perfusão e a captação de oxigênio nos músculos, aumento do consumo de glicose, de ATP, da βoxidação, da glicogenólise, da mobilização de TGS pela lipase hormônio sensível. (Efeitos da Adrenalina)
Via de Síntese de catecolaminas: É uma modificação química de um aminoácido, que ocorre na região medular da adrenal. A tirosina vai ser transformada em outro hormônio através