ED antineoplásicos - QF

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Universidade Federal de Juiz de Fora
Departamento de Farmácia
Química Farmacêutica
ESTUDO DIRIGIDO ANTINEOPLÁSICOS
1. Para os antineoplásicos abaixo, identifique o fármaco e a classe à qual ele pertence e descreva detalhadamente o mecanismo de ação.
	
doxirubicina, grupo das antraciclinas
	
Uracil mustard, mostarda nitrogenada
	
 Paclitaxel – inibidores da despolimerização da tubulina
A doxorrubicina possui diversas ações citotóxicas.Liga-se ao DNA e inibe tanto a síntese de DNA quanto a de RNA, mas sua principal ação citotóxica parece ser mediada por efeito na topoísomerase II, cuja atividade é muito intensa nas células em proliferação. A importância da enzima está no fato que, durante a replicação da hélice do DNA, é preciso haver rotação reversível em torno da forquilha de replicação para evitar que a molécula filha de DNA fique inextrincavelmente emaranhada durante a segregação mitótica. O "giro" em torno do eixo é produzido pela topoisomerase II, que corta ambos os filamentos do DNA e, subsequentemente, fecha novamente as rupturas. A doxorrubirzina intercala-se no DNA, e seu efeito é essencialmente estabilizar o complexoDNA-topoisomerase II, depois de os filamentos terem sido cortados, interrompendo, assim, o processo neste ponto.
Eles são capazes de formar ligações interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepáticas), para que seus metabólitos possam exercer o efeito alquilante celular.3,20 O principal sítio de alquilação no DNA é a posição N7 da guanina, porém outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA.
Paclitaxel - Esses taxanos são derivados de uma substância de ocorrência natural encontrada na casca do teixo. Esses agentes atuam nos microtúbulos, estabilizando-os (na verdade, "congelando-os")no estado polimerizadoevitando a formação do fuso, nas células em divisão, e causandoparadana metáfase.Eles inibem também outras atividades celulares que envolvem os microtúbulos, tais como a fagocitose e a quimiotaxia dos leucócitos, bem como o transporte axonal nos neurônios.
2.Sobre o desenvolvimento de resistência aos tratamentos com antineoplásicos, faça um paralelo com o desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos.
Assim como os patógenos, as células cancerosas são capazes de evoluir rapidamente em resposta a pressões adaptativas, a resistência a fármaco pode finalmente aparecer com o uso de qualquer agente antimicrobiano ou antineoplásico. Numa população de micróbios ou de células transformadas, as células que contêm mutações aleatórias que promovem competência irão sobreviver. Assim, o número elevado de células, a rápida taxa de crescimento e a taxa elevada de mutações promovem o desenvolvimento de uma população heterogênea de células que podem adquirir resistência através de escape mutacional. Como o uso de um fármaco seleciona inerentemente os microrganismos capazes de sobreviver na presença de altas concentrações desse fármaco, a resistência é uma conseqüência inerente da terapia farmacológica. Em muitos casos, o aparecimento de resistência a fármaco anula o tratamento efetivo.
Exemplos: 
Diminuição no acúmulo dos fármacos citótóxicos nas
celulas, como resultado da maior expressão de
proteínas de transporte do fármacodependentes de
energia na superfície celular. 
o Queda na quantidade de fármacocaptada pela célula (p. ex.,
no caso do metotrexato).
o Ativação insuficiente do fármaco.
o Aumento na inativação 
o Maior concentração da enzima-alvo 
0 Menor demanda por substrato 
0 Maior utilização de vias metabólicas alternativas
o Reparo rápido de lesões induzidas pelo fármaco 
o Atividadealterada do alvo, como, por exemplo,
topoisomerase II modificada 
o Mutações em diversos genes, causando o surgimento de
moléculas-alvoresistentes. 
3. Qual o conceito de câncer? Explique a relação entre metástase e angiogênese.
Cancer é o termo generico para um grupo de doenças caraacterizadas por rapido crescimento e poder invadir orgãos ou partes do corpo. A angiogénese é um componente essencial da via metastática. Os novos vasos sanguíneos que se formam permitir que as células cancerosas deixem o local original do cancer e se espalhem para órgãos distantes através da corrente sanguinea. Assim, quanto maior for a quantidade de novos vasos sanguíneos dentro de alguns tumores, maior é o risco de metástase do tumor.
Os estimuladores de angiogénese de tumor incluem produtos químicos que pertencem ao fator de crescimento de fibroblastos e factor de crescimento endotelial vascular famílias.
Os tumores podem também activar os interruptores como inibidores angiogénicos tais como angiostatina e endostatina que alteram a angiogénese no local primário do tumor, bem como o local de metástase.
4. Sabendo-se que os fármacos irinotecan e topotecan são análogos semissintéticos da camptotecina, inibidores da topoisomerase I, responda: Quais os aspectos estruturais presentes nos fármacos dessa classe de medicamentos, que definem a atividade farmacológica? Qual a importância em aumentar-se a afinidade destes fármacos com a albumina sérica?
					
ZETTER; Bruce R. - ANGIOGENESIS AND TUMOR METASTASIS - Annu. Rev. Med. 1998. 49:407–24 
GOLAN, David E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da 
farmacoterapia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
RANG, H.P; DALE, M.M; Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.