Ciclo_Geral_dos_Toxicos

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TOXICOLOGIA
Ciclo Geral 
dos
Tóxicos no Organismo
3º Ano – 1º Semestre
Existem 4 tipos fundamentais de locais físicos onde o fármaco se
pode encontrar após uma administração oral e os 3 tipos de
membranas ou barreiras biológicas que os separam
1. Tracto GI
2. Plasma
3. Interstício
4. Espaço intracelular
Trajecto do Fármaco no Organismo
1.Epitélio gastro-intestinal
2.Endotélio capilar
3.Membrana Celular
Ciclo Geral dos Tóxicos no 
Organismo
É o conjunto de fenómenos biológicos a que está
sujeito o fármaco desde a sua administração até
atingir o local de acção e à sua remoção do organismo
Para atingir o seu local de acção, o fármaco tem que
percorrer um longo percurso e sofrer uma série de
transformações.
Passagem de substâncias através das 
membranas biológicas
Tóxico – para que produza um
efeito no organismo tem que
atravessar barreiras celulares que
correspondem fundamentalmente
às membranas que delimitam as
células.
Processos de transporte
Mecanismo fundamental da travessia de membranas
em que a célula não participa activamente
Difusão
Para entrar no organismo e chegar ao local em que
produzem dano, as substâncias estranhas têm de
atravessar varias barreiras, entre elas as células e as
suas membranas.
A maioria das substâncias tóxicas atravessa as
membranas passivamente, por difusão. Por este
processo, as moléculas hidrossolúveis pequenas
passam pelos canais aquosos, e as moléculas
lipossolúveis dissolvem-se na camada lipídica da
membrana que depois atravessam por difusão.
Processos de transporte
Difusão de ácidos e bases fracos
Os ácidos e bases fracos podem atravessar facilmente
as membranas na sua forma lipossolúvel não ionizada,
enquanto as formas ionizadas são demasiado polares
para passar.
O grau de ionização destas substâncias depende do pH.
Se entre um lado e outro de uma membrana existe um
gradiente de pH, a acumulação far-se-á somente num
dos lados. A excreção urinária dos ácidos e bases
fracos, depende, em grande medida, do pH da urina.
O pH fetal ou embrionário é ligeiramente mais elevado
do que o pH materno, o que produz uma ligeira
acumulação de ácidos fracos no feto ou embrião.
Processos de transporte
Difusão facilitada
A passagem de uma substância pode ser facilitada por
transportadores presentes na membrana.
A difusão facilitada assemelha-se aos processos
enzimáticos em que se produzem com a mediação de uma
proteína e que é muito selectiva e saturável.
Existem outras substâncias que podem inibir o transporte
facilitado dos xenobióticos.
Processos de transporte
Transporte activo
Algumas substâncias atravessam as membranas celulares
mediante um transporte activo. Esse transporte realiza-se
com a mediação de proteínas transportadoras num
processo análogo ao das enzimas.
O transporte activo é similar ao da difusão facilitada,
podendo no entanto produzir-se contra um gradiente de
concentração. Necessita de um aporte de energia, e um
inibidor metabólico pode bloquear o processo. Os
contaminantes ambientais quase nunca se transportam
activamente.
Processos de transporte
Fagocitose
Processo em virtude do qual células especializadas,
como os macrófagos, capturam (“englobam”)
partículas e depois as digerem.
Esta modalidade de transporte desempenha um papel
importante por exemplo na eliminação de partículas
dos alvéolos.
Processos de transporte
Transporte nos fluxos corporais
As substâncias também se movem pelo corpo com o
movimento do ar no sistema respiratório durante a
respiração e com os movimentos do sangue, da linfa ou
da urina.
Processos de transporte
Filtração
Devido à pressão hidrostática ou osmótica, grandes
quantidades de água atravessam os poros de endotélio.
Todo o soluto que seja suficientemente pequeno será
filtrado juntamente com a água.
Existe algum nível de filtragem no leito dos capilares em
todos os tecidos, mas é especialmente importante na
formação de urina primária no glomérulo renal.
Passagem de Fármacos através das
membranas biológicas
I – Exemplo de uma substância
lipossolúvel difundindo através de
uma membrana lipídica
II – Exemplo de uma substância
hidrossolúvel difundindo através de
um poro da membrana
Passagem de Fármacos através das
membranas biológicas
Todas as vias sistémicas de exposição
implicam um processo de Absorção
• Excepção da via IV
- Passagem do medicamento através de
barreiras (membranas) celulares;
- No sangue, o medicamento é distribuído
pelos diversos tecidos do organismo
(Distribuição).
Toxicocinética
Posteriormente os tóxicos sofrem um processo
de Biotransformação ou Metabolização (em
maior ou menor grau).
Salvo casos de excepção e mesmo nestes de
forma não absoluta, os medicamentos ou os
seus metabolitos têm uma presença limitada no
organismo, ocorrendo o processo de Excreção
ou Eliminação, que pode acontecer por
diversas vias.
Toxicocinética
Local de Acção
“Receptores”
Ligado Livre
Reservatórios
No Tecido
Livre Ligado
Absorção Excreção
Circulação 
Sistémica
Tóxico 
Livre
Metabolização
Metabolitos
Distribuição
Tóxico Ligado
Toxicocinética
Toxicocinética
Processo pelo qual o tóxico penetra no organismo,
atravessa as diferentes membranas e entra na corrente
sanguínea.
Os tóxicos aproveitam os mecanismos de transporte que
têm um fim fisiológico de absorção (de oxigénio, de
alimentos e de outros nutrientes).
ABSORÇÃOToxicocinética
Absorção – corrente sanguínea
Pele – circulação periférica
Pulmões – circulação pulmonar
Tracto gastro intestinal – veia porta
Toxicocinética ABSORÇÃO
A velocidade de absorção de um tóxico depende da sua
concentração e solubilidade, as substâncias em solução
aquosa geralmente são absorvidas com maior rapidez
do que quando se encontram em suspensão oleosa.
A absorção aumenta nos locais com fluxo sanguíneo
elevado ou em superfícies com grande capacidade de
absorção, tais como os pulmões, a pele e o tubo
digestivo.
Toxicocinética ABSORÇÃO
Factores que influenciam a absorção
• Área de absorção
• Irrigação sanguínea local
• Tempo de contacto
• Intimidade de contacto
• Espessura da estrutura absorvente
Toxicocinética ABSORÇÃO
Os pulmões são a principal rota de depósito e absorção de
pequenas partículas suspensas no ar, gases, vapores e
aerossóis.
No caso dos gases e vapores muito hidrossolúveis, uma
parte importante da absorção produz-se no nariz e na
árvore respiratória, mas no caso de substâncias menos
solúveis produz-se principalmente nos alvéolos
pulmonares.
ABSORÇÃO PULMONAR
Toxicocinética
Toxicocinética
A pele é una barreira muito eficiente.
Para além da sua função termo-reguladora, protege
o organismo dos microorganismos, da radiação
ultravioleta e outros agentes nocivos, e também de
perda de água excessiva.
A distância de difusão na derme é ordem de
décimos de milímetro.
A capa de queratina opões muita resistência à
difusão da maioria das substâncias.
ABSORÇÃO PERCUTÂNEA
Toxicocinética
ABSORÇÃO PERCUTÂNEA
Toxicocinética
Grande superfície mas pouco permeável
Via muitas vezes menosprezada
Grande importância nas intoxicações por pesticidas e
herbicidas
ABSORÇÃO PERCUTÂNEA
Penetração do tóxico
- glândulas sebáceas, sudoríparas e folículos pilosos
- atravessando a epiderme
Permeabilidade depende
- difusibilidade
- espessura
- existência de lesões
Mecanismo de absorção
- Difusão Passiva
Toxicocinética
ABSORÇÃO PERCUTÂNEA
Toxicocinética
Produz-se por ingestão acidental ou deliberada das
substâncias.
Praticamente todas as substâncias solúveis são
absorvidas de forma eficiente desde o trato
gastrointestinal.ABSORÇÃO TGI
• via de absorção mais frequente nas intoxicações
suicidas, criminais e acidentais
• substâncias lipossolúveis
• ≠ absorção ao longo do tubo digestivo
Toxicocinética
ABSORÇÃO TGI
- Boca
- Estômago (pH 1-3) – ácidos fracos –
substâncias lipossolúveis n ionizadas
- Intestino delgado (pH 5-7) < absorção ácidos
fracos – subs. ionizadas
Mecanismo de absorção
• maioritariamente por DIFUSÃO PASSIVA
Concentração – velocidade de difusão é
directamente proporcional à concentração
Solubilidade – tamanho das partículas
• Transporte activo
Toxicocinética
ABSORÇÃO TGI
Via oral
• Após a administração ocorre um período de
cedência ou libertação do fármaco na sua forma
activa
• A partir da formulação em que se encontra
• Processa-se através da desintegração e da
dissolução
Toxicocinética
ABSORÇÃO TGI
Via oral
• após esta fase apenas uma fracção (por vezes o
fármaco todo) se encontra em condições de ser
absorvido – disponibilidade farmacêutica
• Factores galénicos (características f.q.,
formulação: excipientes, processo de manufactura,
etc)
ABSORÇÃO TGI
Toxicocinética
Factores intervenientes independentes do mecanismo
de acção
- Esvaziamento gástrico
- Irrigação sanguínea
- Velocidade do trânsito GI
- Interacções
Toxicocinética
ABSORÇÃO TGI
Resumo
- Ácidos fracos absorvem-se em meio ácido
- Bases fracas absorvem-se em meio alcalino
- Velocidade de difusão é inversamente proporcional
ao tamanho das moléculas
- A diluição diminui a velocidade de difusão
- A precipitação diminui a absorção
- A velocidade de difusão é diminuída pela
competitividade
Toxicocinética
ABSORÇÃO TGI
Mecanismos de defesa
- Vómito
- Diarreia
- Metabolização
Toxicocinética
ABSORÇÃO TGI
Está dependente
• Propriedades físico-químicas do tóxico
• Inalação pela boca
• Inalação pelas fossas nasais
Pó (aerossol), Vapor , Gases 
Toxicocinética
ABSORÇÃO INALATÓRIA
Toxicocinética
ABSORÇÃO INALATÓRIA
Células alveolares
 vascularização
• rápida e completa (ausência de passagem pelo fígado)
• [sanguínea] -  nº de ciclos respiratórios
• Depende da solubilidade do tóxico
Clorofórmio – elevada solubilidade
Etileno – fraca solubilidade
Toxicocinética
ABSORÇÃO INALATÓRIA
Mecanismo de absorção – maioritariamente por
difusão passiva
Mecanismos de defesa:
- Sistema ciliar
- Aumento das secreções nasais e faríngeas
- Tosse
- Espirro
Toxicocinética
ABSORÇÃO INALATÓRIA
Nos ensaios de toxicidade e outras experiências podem
utilizar-se, por razões de comodidade, vias de
administração especiais que são muito pouco frequentes
e em geral não ocorrem na exposição profissional. Entre
essas vias figuram as injecções intravenosas (IV),
subcutâneas (sc), intraperitoneais (ip) e intramusculares
(im).
Em geral, as substâncias absorvem-se mais depressa e de
forma mais completa por essas vias, especialmente por
injecção IV. Isso faz com que se produzam breves mas
importantes picos de concentração que podem
incrementar a toxicidade de uma dose única.
Toxicocinética
OUTRAS VIAS
Rapidez de absorção
Via intravenosa
• Via inalatória
• Via intraperitoneal
• Via subcutânea
• Via intradérmica
• Via oral
• Via cutânea
Absorção
Toxicocinética
Quando a substância entra na corrente sanguínea, está
disponível para a sua distribuição em todo o
organismo.
A distribuição dependerá fundamentalmente da sua
capacidade para atravessar membranas e da sua
afinidade por distintas moléculas endógenas.
Algumas substâncias não podem passar as membranas
facilmente, limitando assim a sua distribuição.
DISTRIBUIÇÃOToxicocinética
Outras acumulam-se em diferentes partes do corpo
como resultado de uma forte afinidade físico-química,
transporte activo ou alta lipossolubilidade.
Estes locais podem ou não ser os locais onde se exerça
a acção tóxica, mas em norma não é assim.
Neste último caso o local de acumulação actua como
depósito que está em equilíbrio com os locais de acção
e de excreção, libertando-se de forma contínua.
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
As substâncias tóxicas são geralmente
transportadas pela corrente sanguínea às diversas
partes do organismo, sendo contudo nalgumas
ocasiões transportadas através da linfa e por
macrófagos.
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
A maior parte dos tóxicos entram no sangue e
distribuem-se dentro dos líquidos intersticiais, por
este motivo a duração da fase inicial geralmente
depende do débito cardíaco, da circulação geral e do
fluxo sanguíneo regional, algumas substancias
tóxicas tem alguma afinidade especial e podem-se
armazenar nalgum tecido específico, retardando a
excreção e prolongando a duração dos efeitos
tóxicos.
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
Níveis plasmáticos
O nível (concentração) plasmático de um xenobiótico é
um parâmetro muito importante já que:
1. Reflecte a (e por sua vez é afectado pela) absorção,
distribuição, o metabolismo e a excreção.
2. Frequentemente também reflecte a concentração do
xenobiótico no “orgão branco” da acção, de um
modo muito mais preciso que a dose. Isto não é
certo, em especial quando existe um local de
depósito que não coincide com o local de acção (ex.
chumbo).
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
3. Pode dar alguma indicação sobre a exposição dos
tecidos e a toxicidade previsível para determinada
dose, particularmente em casos de exposição
intencional.
4. Pode indicar que está a ocorrer acumulação no caso
de uma administração (ou exposição) crónica.
5. É um parâmetro crítico a ter em conta em qualquer
estudo cinético de utilização de um xenobiótico.
Toxicocinética
Factores que afectam a distribuição dos fármacos
 Características dos diferentes tecidos do organismo
(caudal de irrigação)
• Estados patológicos
• Lipossolubilidade do fármaco
• Diferenças de pH nas várias regiões do organismo
• Percentagem de ligação às proteínas
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
O metabolismo ou biotransformação consiste na
sequência de alterações químicas e conversões
para produzir produtos mais solúveis ou polares
fáceis de eliminar do organismo vivo.
Estas alterações geralmente ocorrem no fígado,
podendo também ocorrer no plasma, nos pulmões
e outros tecidos.
METABOLIZAÇÃOToxicocinética
Esta biotransformação geralmente ocasiona
inactivação do tóxico, ainda que por vezes possa
aumentar o grau de toxicidade da substância,
dependendo das suas características químicas.
Toxicocinética METABOLIZAÇÃO
As substâncias tóxicas podem ser eliminadas ou
excretadas do organismo vivo, sem alterações
químicas ou após a sua transformação química como
metabolitos.
Os órgãos excretores podem ser os pulmões, os rins,
o tubo digestivo através das fezes, a saliva ou o
vómito, o suor através da pele; assim como as
glândulas de secreção externa através do leite
materno e outros líquidos corporais.
ELIMINAÇÃOToxicocinética
• Concentração plasmática
• Fluxo Sanguíneo dos orgãos
• Coeficiente de lipo/hidrossolubilidade
• Grau de ionização
• Ligação a proteínas plasmáticas
• Locais de ligação aos tecidos
Fluido extravascular Tecidos alvo  locais de depósito
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
Tóxico Livre Tóxico ligado a proteínas plasmáticas
Tóxico Depositado Tóxico no órgão alvo
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
• Albumina – Proteína transportadora
• Transferrina - Ferro
• Ceruloplasmina - Cobre
• β-lipoproteína – Tóxicos muitos solúveis
Tóxico ligado a proteínas  tóxico inactivo
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
• Quantidade de proteína
• Existência de outro agente químico com afinidade para a proteína
• Grau de afinidade para a proteína
Tóxico/proteína  Tóxico livreToxicocinética DISTRIBUIÇÃO
• Proteínas plasmáticas
• Fígado
• Rim
• Tecido adiposo (lipossolubilidade)
• Osso (troca iónica)
Locais de ligação/acumulação
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO
Facilitar a
eliminação
Transformação de moléculas lipossolúveis em moléculas 
hidrossolúveis e polares
Metabolitos
menos activos
Metabolitos mais tóxicos 
paratião - paraoxone
Toxicocinética METABOLIZAÇÃO
Órgãos intervenientes
• Rim
• Pulmão
• Intestino
• Cérebro
• Pele
• FÍGADO
Toxicocinética METABOLIZAÇÃO
FASE I
• Oxidação
• Redução
• Hidrólise
Retículo endoplasmático
Mitocôndria
Citoplasma
Microssomas
citocromo P450
Toxicocinética METABOLIZAÇÃO
FASE II
• Conjugação
Ácido glucorónico
Aminoácidos
Glutatião e cisteína
Sulfoconjugação
Grupos metilo
Ácido acético
Toxicocinética METABOLIZAÇÃO
Factores que afectam a biotransformação
Velocidade de absorção
Velocidade de penetração das membranas celulares
Ligação às proteínas
Excreção
Idade
Toxicocinética METABOLIZAÇÃO
Rápida eliminação
↓ probabilidade de efeitos tóxicos
↓ duração dos efeitos tóxicos
Toxicocinética EXCREÇÃO
Vias de eliminação
RENAL
Filtração glomerular (moléculas c/ PM < 60.000, hidrossolúveis)
Transporte tubular passivo (moléculas lipossolúveis, possivel
reabsorção)
Transporte tubular activo
Diurese forçada
pH urinário influencia a eliminação
10% tóxicos lipossolúveis
90% tóxicos hidrossolúveis
Toxicocinética EXCREÇÃO
Vias de eliminação
PULMONAR
Eliminação de substâncias voláteis
Solubilidade plasmática
Gradiente de concentrações
Toxicocinética EXCREÇÃO
Vias de eliminação
BILIAR
Transporte activo
Difusão passiva
Elimina
Compostos polares de elevado PM
Compostos anfifilicos de elevado PM
Toxicocinética EXCREÇÃO
Risco de aumento da toxicidade
Excreção biliar Metabolização Intestinal
Reabsorção Composto + lipossolúvel
Recirculação entero-
hepática Aumento da TOXICIDADE
Toxicocinética EXCREÇÃO
Risco de aumento da toxicidade
Implicações
↑ semi-vida quando há reabsorção intestinal
↑ de metabolitos tóxicos
↑ exposição hepática - Danos hepáticos
Impedir o ciclo entero-hepático Ligação a subst. não reabsorvíveis 
(carvão activado)
Toxicocinética EXCREÇÃO
Vias de eliminação
TRACTO GI
Bases fracas
Difusão passiva (compostos hidrossolúveis)
Toxicocinética EXCREÇÃO
Vias de eliminação
LEITE MATERNO
Substâncias lipossolúveis
Bases fracas
Substâncias que se ligam ao cálcio
Toxicocinética EXCREÇÃO
Concentrações Plasmáticas
No estudo dos fenómenos que ocorrem no processo
ADME, a cinética baseia-se na interpretação das
concentrações de fármacos nos locais do organismo
que são mais facilmente acessíveis à amostragem:
sangue e urina.
Sangue – em principio reflecte o que se passa em todo
o organismo por estar em contacto com todos os
órgãos e tecidos
Urina - É o resultado final dos acontecimentos
biológicos de que o fármaco fez parte. Contém os
metabolitos e o fármaco inalterado, na proporção das
respectivas velocidades de biotransformação e
excreção
Concentrações Plasmáticas
Um conceito central em Farmacocinética é o de que as
concentrações no plasma fornecem um melhor índice
do efeito clínico de um fármaco do que a dose
administrada.
Como para um fármaco se define uma dose terapêutica
mínima e uma dose tolerada máxima, também para as
concentrações plasmáticas se definem concentrações
mínimas quer para um efeito terapêutico, quer para um
efeito tóxico.
Concentrações Plasmáticas