Cap6 Imunologia

Prévia do material em texto

6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T Funções das Células T na Defesa do Hospedeiro VISÃO GERAL DO CAPÍTULO Tipos de reações imunes mediadas pela Células Th2, 140 célula T, 132 Células Th17, 143 Desenvolvimento e funções de linfócitos T Diferenciação e funções de linfócitos T efetores CD4+, 134 citotóxicos 144 Subpopulações de células T auxiliares CD4+ Resistência de microrganismos patogênicos distinguidas por perfis de citocinas, 134 à imunidade mediada por células, 146 Células Thl, 137 Resumo, 149 A defesa do hospedeiro, em que os linfócitos T permanecem nos órgãos linfoides e ajudam os atuam como células efetoras, é chamada imu- linfócitos B a produzir anticorpos de alta afi- nidade mediada por células. As células T são nidade (imunidade humoral; Capítulo 7). No essenciais para a eliminação de microrganismos Capítulo 3, foi descrita a função das moléculas que sobrevivem e se replicam dentro das células, do complexo principal de histocompatibilidade e para a erradicação de infecções causadas por (MHC; do inglês, major histocompatibility complex) certos microrganismos extracelulares, frequen- na exibição dos antígenos oriundos de microrga- temente pelo recrutamento de outros leucócitos nismos intracelulares para o reconhecimento para a eliminação dos patógenos infecciosos. As por linfócitos T. Além disso, no Capítulo 5, foram células T também destroem tumores produtores discutido os eventos iniciais na ativação de lin- de proteínas que são reconhecidos como antí- fócitos T naive. No presente capítulo, são abor- genos estranhos (ver Capítulo 10). Neste capítulo, dadas as seguintes questões: foco é o papel das respostas de células T na Quais tipos de células T efetoras estão envolvidas defesa contra microrganismos patogênicos. As na eliminação de microrganismos? respostas imunes mediadas por células começam Como as células T efetoras se desenvolvem a com a ativação de células T naive, que então partir de células T naive, e como as células efe- proliferam e se diferenciam em células efetoras. toras erradicam as infecções causadas por diver- A maioria destas células T efetoras migra para SOS microrganismos? os sítios de infecção, em que atuam eliminando os Quais são os papéis dos macrófagos e outros leu- microrganismos. Algumas células efetoras CD4+ cócitos na destruição de patógenos infecciosos?132 Imunologia Básica TIPOS DE REAÇÕES IMUNES células (ver Capítulo 5; Figura 5.1). As células T MEDIADAS PELA CÉLULA CD4+ e CD8+ reconhecem microrganismos em diferentes compartimentos celulares e diferem Dois tipos principais de reações imunes mediadas quanto à natureza das reações que desencadeiam. por célula eliminam diferentes tipos de micror- Em geral, as células T CD4+ reconhecem antígenos ganismos: as células T auxiliares CD4+ expressam de microrganismos que podem ser intra ou extra- moléculas que recrutam e ativam outros leucó- celulares (com base no local em que os microrga- citos para fagocitar (ingerir) e destruir micror- nismos sobrevivem e se replicam), mas cujos ganismos, enquanto os linfócitos T citotóxicos antígenos são internalizados em vesículas endo- CD8+ (CTLs; do inglês, cytotoxic T lymphocytes) cíticas. Estas células T secretam citocinas que matam células infectadas contendo proteínas recrutam e ativam fagócitos e outros leucócitos microbianas no citosol, eliminando assim os que matam os microrganismos. Em contraste, as reservatórios celulares de infecção (Figura 6.1). células T CD8+ reconhecem antígenos microbianos As infecções microbianas podem ocorrer em qual- presentes no citosol das células infectadas e des- quer parte do corpo, e alguns patógenos infecciosos troem essas células. são capazes de infectar e viver nas células hospe- A imunidade mediada por células (imunidade deiras. Os microrganismos patogênicos que infec- celular) contra patógenos foi descoberta como uma tam e sobrevivem dentro de células hospedeiras forma de imunidade à infecção bacteriana intra- incluem (1) numerosas bactérias, fungos e proto- celular que poderia ser transferida por meio de zoários que são ingeridos pelos fagócitos, mas células (que, hoje, sabemos são os linfócitos T) de resistem aos mecanismos de killing desses fagócitos animais imunes a animais naive, mas não por e, assim, sobrevivem dentro de vesículas ou no anticorpos séricos (Figura 6.2). Os estudos iniciais citosol; e (2) vírus que infectam células fagocíticas demonstraram que os linfócitos eram responsáveis e não fagocíticas, e se replicam no interior dessas pela especificidade da imunidade mediada por A Fagócito com microrganismos ingeridos B Célula infectada, contendo antígenos dentro de vesículas microbianos no citoplasma Células T efetoras Células T efetoras Células T CD4+ (células Th1) CD4+ (células Th17) CD8+ (CTLs) Secreção de citocinas Ativação do macrófago Inflamação, Killing de células killing dos killing de infectadas microrganismos ingeridos microrganismos Figu rime expo Figura 6.1 Imunidade mediada por células. A. Células T efetoras CD4+ das subpopulações Th17 e Th1 reco- nhecem antígenos microbianos e secretam citocinas que recrutam leucócitos (inflamação) e ativam fagócitos para do Ci matar os microrganismos. As células efetoras da subpopulação Th2 (não mostradas) recrutam eosinófilos que destroem parasitas helmínticos. B. Linfócitos T citotóxicos (CTLs) CD8+ matam as células infectadas contendo rênci microbianos no citosol. As células T CD8+ também produzem citocinas indutoras de inflamação e ati- As vadoras de macrófagos (não mostradas). de linCAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 133 A Linfócitos T transferem adotivamente imunidade específica 10 Células T imunes 8 Células T não imunes 6 de 4 no 2 0 1 2 3 4 Dias após infecção B Soro falha em transferir imunidade específica 10 Soro imune Soro não imune 8 6 de 4 no 2 0 1 2 3 4 Dias após infecção C Apenas macrófagos ativados matam Listeria in vitro 100 in 80 60 Células T imunes Macrófagos em repouso de 40 Macrófagos ativados 20 de % 0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 Leucócitos adicionados (x10-6) Figura 6.2 Imunidade mediada por células a uma bactéria intracelular, Listeria monocytogenes. Nestes expe- rimentos, uma amostra de linfócitos ou de soro (fonte de anticorpos) foi extraída de um camundongo previamente exposto a uma dose subletal de Listeria (camundongo imune), e transferida para um camundongo normal (naive). O receptor da transferência adotiva, então, foi desafiado com a bactéria. número de bactérias foi avaliado no baço do camundongo receptor, com o objetivo de determinar se a transferência tinha conferido imunidade. A proteção contra o desafio bacteriano (demonstrada pela recuperação diminuída de bactérias vivas) foi induzida pela transfe- rência de células imunes linfoides que, hoje, sabidamente são células T (A), e não pela transferência de soro (B). As bactérias foram mortas in vitro por macrófagos ativados e não pelas células T (C). Portanto, a proteção depende de linfócitos T mas o killing bacteriano é função dos macrófagos ativados.134 Imunologia Básica células contra diferentes microrganismos, enquanto DESENVOLVIMENTO E FUNÇÕES a eliminação dos microrganismos era uma função DE LINFÓCITOS T EFETORES CD4+ de macrófagos ativados. Como já mencionado, as células T CD4+ são responsáveis principalmente No Capítulo 5, foi introduzido o conceito de que por este tipo clássico de imunidade celular, é possível distinguir as células efetoras da linhagem enquanto as células T CD8+ são capazes de erra- CD4+ com base nas citocinas que produzem. Estas dicar infecções sem necessidade de fagócitos. de células T CD4+ diferem quanto As reações imunes mediadas pelas células T às suas funções e exercem papéis distintos na imu- consistem em múltiplas etapas (ver Capítulo 5; nidade mediada por células. Figura 5.2). As células T naive são estimuladas Subpopulações de células T por antígenos microbianos em órgãos linfoides periféricos (secundários), dando origem a células auxiliares CD4+ distinguidas T efetoras cuja função é erradicar as infecções. As por perfis de citocinas células T efetoras diferenciadas, então, migram A análise da produção de citocinas por células T para o sítio de infecção. Os fagócitos, presentes auxiliares (Th; do inglês, T helper) revelou a exis- nesses sítios, que ingeriram previamente os micror- tência de funcionalmente distintas ganismos ou proteínas microbianas em vesículas de células T CD4+ que produzem diferentes citocinas intracelulares, exibem fragmentos peptídicos dos e eliminam diferentes tipos de patógenos. A exis- antígenos proteicos ligados a moléculas do MHC tência destas ilustra como o sistema de classe II na superfície celular, para reconheci- imune monta respostas especializadas que são oti- mento pelas células T efetoras Antígenos mizadas para combater diversos microrganismos. peptídicos derivados de proteínas microbianas no Por exemplo, microrganismos intracelulares, como citosol das células infectadas são exibidos por as micobactérias, são ingeridos pelos mas do MHC de classe I, para reconheci- resistem ao killing intracelular. A resposta imune mento pelas células T efetoras O reconhe- adaptativa a esses microrganismos resulta na ati- cimento antigênico ativa as células T efetoras que, vação dos fagócitos, tornando-os capazes de destruir então, executam sua tarefa de eliminar os patógenos os microrganismos ingeridos. Em contraste, a res- infecciosos. Portanto, na imunidade mediada por posta imune aos helmintos é dominada pela pro- células, os antígenos proteicos são reconhecidos dução de anticorpos do tipo imunoglobulina E (IgE) pelas células T em dois estágios. Primeiro, as células e ativação de eosinófilos, os quais destroem os helmintos. A resposta imune às bactérias extrace- T naive reconhecem antígenos em tecidos linfoides lulares e aos fungos requer citocinas que ajudam a e respondem proliferando e se diferenciando em conduzir a inflamação neutrofílica, porque grandes células efetoras (ver Capítulo 5). No segundo números de neutrófilos são necessários para eliminar estágio, as células T efetoras reconhecem os esses patógenos. Todos estes tipos de respostas imune mesmos antígenos em qualquer parte do corpo, dependem de células T auxiliares CD4+, contudo e respondem eliminando esses microrganismos. muitos anos se passaram até que fosse esclarecido Este capítulo descreve como as células T efe- o modo como as células auxiliares CD4+ conseguem toras CD4+ e CD8+ se desenvolvem em resposta estimular mecanismos efetores imunes tão distintos. aos microrganismos e os eliminam. Como os Hoje sabemos como estas respostas são mediadas linfócitos T auxiliares CD4+ e CTLs CD8+ usam por de células T efetoras CD4+ pro- mecanismos distintos para combater as infec- dutoras de diferentes citocinas. ções, serão discutidos o desenvolvimento e as As células T auxiliares CD4+ podem se dife- funções das células efetoras dessas classes lin- renciar em três de células efetoras, focitárias individualmente. Em conclusão, será que produzem conjuntos distintos de citocinas que feita a descrição de como as duas classes de atuam na defesa contra diferentes tipos de infec- se linfócitos podem cooperar para eliminar micror- ções microbianas nos tecidos, e ainda em uma ce su ganismos intracelulares. quarta ativadora de células B em difCAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 135 órgãos linfoides secundários (Figura 6.3). As no contexto das principais é útil inicialmente definidas, são cha- para a compreensão dos mecanismos da imunidade madas células Th1 e células Th2 (para células T mediada por células. auxiliares de tipo 1 e células T auxiliares de tipo 2, As citocinas produzidas nas respostas imunes respectivamente); a terceira iden- adaptativas incluem aquelas produzidas pelas tificada posteriormente, é chamada células Th17, Th, bem como as citocinas produ- porque a citocina de assinatura destas células é a zidas pelas células T reguladoras CD4+ e células T interleucina (IL)-17. A quarta de Estas citocinas da imunidade adaptativa células T que ajudam linfócitos B, chamadas células compartilham algumas propriedades gerais, mas T auxiliares foliculares (Tfh; do inglês, follicular cada uma delas tem atividades biológicas diferentes helper T cells), é descrita no Capítulo 7 e não será e exerce papéis exclusivos na fase efetora ou na considerada aqui. A descoberta destas subpopu- regulação dessas respostas (Figura 6.4). As funções lações foi um marco importante para a compre- das de células T CD4+ refletem as ensão das respostas imunes e fornece modelos para ações das citocinas produzidas por estas células. estudar o processo de diferenciação celular. Entre- Conjuntos similares de citocinas podem ser pro- tanto, é preciso notar que algumas células T CD4+ duzidos no início das respostas imunes, por células ativadas podem produzir misturas de citocinas e, linfoides inatas como ILC2 e ILC3 (ver Capí- portanto, não podem ser prontamente classificadas tulo 2) e, mais tarde, por células Thl, Th2 e Th17, nessas populações. Além disso, pode haver plas- respectivamente. As respostas inatas e adaptativas, ticidade nessas populações de maneira que uma combinadas com perfis de citocinas e desfechos pode se converter em outra, sob funcionais similares, às vezes são agrupadas como determinadas condições. Apesar destas ressalvas, "imunidade do tipo 1", "imunidade do tipo 2" e "imu- considerar as funções das células efetoras CD4+ nidade do tipo Células T Citocinas Células-alvo Principais reações Defesa do Papel na efetoras definidoras principais imunes hospedeiro doença Macrófagos Autoimunidade; Ativação de Patógenos Th1 IFN-y inflamação macrófagos intracelulares crônica Eosinófilos Ativação de eosinófilos IL-4 e mastócitos; Th2 IL-5 ativação alternativa Helmintos Alergia IL-13 de macrófagos Neutrófilos Recrutamento Fungos e IL-17 Autoimunidade; Th17 e ativação bactérias IL-22 inflamação de neutrófilos extracelulares Células B IL-21 Tfh Produção Patógenos Autoimunidade (e IFN-y de anticorpos extracelulares (autoanticorpos) ou IL-4) Figura 6.3 Características das de linfócitos T auxiliares Uma célula T CD4+ naive pode se diferenciar em subpopulações produtoras de diferentes citocinas, que recrutam e ativam diferentes tipos celulares (referidos como células-alvo), e combatem diferentes tipos de infecções na defesa do hospedeiro. Estas subpopulações também estão envolvidas em vários tipos de doenças A tabela resume as principais diferenças entre as de células T auxiliares Th1, Th2, Th17 e Tfh. IFN, Interferona; IL, interleucina.136 Imunologia Básica A Propriedades gerais das citocinas de célula T Propriedade Importância m de Produzida de forma transiente em Fornecimento de citocina somente cé resposta ao antígeno quando necessário Em geral, atua na mesma célula que Os efeitos sistêmicos das citocinas produz a citocina (autócrina) ou nas geralmente refletem infecções graves células adjacentes (parácrina) ou autoimunidade se m Pleiotropismo: cada citocina tem Propicia diversidade de ações, mas pode de múltiplas ações biológicas limitar a utilidade clínica das citocinas, devido aos efeitos indesejados Redundância: múltiplas citocinas podem bloqueio de qualquer citocina pode A compartilhar atividades biológicas iguais resultar na não obtenção do efeito nis ou semelhantes desejado pri B Ações biológicas de citocinas de célula T selecionadas gar Citocina Principal ação Fonte(s) celular(es) ass a IL-2 Proliferação das células Células T ativadas sobrevida das células T fag reguladoras é u Interferona-y Ativação de macrófagos Células T CD4+ e CD8+, que (IFN-y) (via clássica) células natural killer (NK) IL-4 Switching (troca) das células B Células T Th2 CD4+, para IgE; ativação alternativa mastócitos ma de macrófagos Os IL-5 Ativação de eosinófilos Células T Th2 CD4+, gan mastócitos, células Cap linfoides inatas tiva IL-13 Switching (troca) da célula B Células T Th2 Thl para IgE; ativação alternativa mastócitos, células são de macrófagos linfoides inatas fago IL-17 Estimulação de inflamação Células T Th17 CD4+, mol aguda outras células pela IL-21 Ativação das células B; Células Tfh CD4+ diferenciação Tfh tenc ligar IL-22 Manutenção da função de Células T Th17 CD4+, células barreira epitelial NK, células linfoides inatas A em Figura 6.4 Propriedades das principais citocinas produzidas por linfócitos T auxiliares A. Propriedades nos gerais das citocinas produzidas durante as respostas imunes adaptativas. B. Funções das citocinas envolvidas na sina imunidade mediada pela célula T. Note que a IL-2, produzida por células T logo após a ativação e a primeira citocina de célula T identificada, foi discutida no Capítulo 5, no contexto da ativação da célula T. fator de transformação espé do crescimento (TGF-B) atua principalmente como um inibidor de respostas imunes; seu papel é discutido no Capítulo 9. As citocinas da imunidade inata são mostradas na Figura 2.14; várias destas também são produzidas oxid por células T e, portanto, atuam também na imunidade adaptativa. Mais informações sobre estas citocinas e seus receptores são fornecidas no Apêndice III. Imunoglobulina E; IL, interleucina. Toda medCAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 137 Cada de células T CD4+ desen- APC volve-se em resposta aos tipos de microrganis- Célula T mos que melhor erradica. Diferentes microrganismos naive deflagram a produção de diferentes citocinas por células dendríticas e outras células, e estas citocinas Bactérias conduzem a diferenciação das células T ativadas por antígeno em uma ou outra A Células seguir, são discutidas as funções e o desenvolvi- Th1 mento de cada uma das principais de células T efetoras Células Th1 IFN-y A Th1 é induzida pelos microrga- nismos que são ingeridos por/ativam fagócitos, primariamente macrófagos, e as células Thl esti- Macrófago mulam o killing mediado por fagócitos dos micror- ganismos ingeridos (Figura 6.5). A citocina de assinatura das células é a interferona-y (IFN-y), a mais potente das citocinas ativadoras de macró- fagos conhecidas. (Apesar do nome similar, o IFN-y é uma citocina antiviral bem menos potente do que os IFNs do tipo I [Capítulo 2]). Ativação clássica As células Thl, atuando via CD40 ligante e do macrófago aumentam a capacidade dos macrófagos de (killing microbiano matar os microrganismos fagocitados (Figura 6.6). aumentado) Os macrófagos ingerem e tentam destruir os micror- Figura 6.5 Funções das células Th1. As células Th1 pro- ganismos como parte da resposta imune inata (ver duzem a citocina interferona-y (IFN-y), que ativa macró- Capítulo 2). A eficiência desse processo é significa- fagos para matar microrganismos fagocitados (via clássica tivamente aumentada pela interação das células de ativação do macrófago). Em camundongos, IFN-r estimula a produção de anticorpos mas isso não Thl com os macrófagos. Quando os microrganismos foi estabelecido em seres humanos. APC, Célula apre- são ingeridos para dentro dos fagossomos dos macró- sentadora de antígeno. fagos, os peptídios microbianos são apresentados em do MHC de classe II e são reconhecidos se tornam fortemente microbicidas e podem destruir pelas células T Quando estas células T per- a maioria dos microrganismos ingeridos. Esta via de tencem à são induzidas a expressar ativação do macrófago, induzida pelo CD40 e pelo ligante CD40 (CD40L ou CD154) e a secretar IFN-y. IFN-y, é chamada ativação clássica do macrófago, A ligação de CD40L ao CD40 nos macrófagos atua em contraste com a ativação alternativa do macrófago em conjunto com a ligação do IFN-y ao seu receptor mediada por Th2, discutida adiante. Os macrófagos nos mesmos macrófagos, para desencadear vias de ativados pelo modo clássico, comumente chamados sinalização bioquímicas que levam à geração de macrófagos M1, também secretam citocinas que esti- espécies reativas de oxigênio (ROS; do inglês, reactive mulam a inflamação e expressam níveis aumentados oxygen species) e óxido nítrico (NO; do inglês, nitric de do MHC e coestimuladores, o que oxide), bem como à ativação de proteases lisossomais. amplifica a resposta das células T. O IFN-y também Todas estas moléculas são potentes destruidores de é secretado pelas células T podendo contribuir microrganismos. O resultado líquido da ativação para a ativação dos macrófagos e para o killing dos mediada pelo CD40 e pelo IFN-y é que os macrófagos microrganismos ingeridos.138 Imunologia Básica A (Fig Ativação da Ativação Respostas de macrófagos ativados esp célula efetora do macrófago den Killing enq de bactérias Macrófago com CD40 IFN bactérias ingeridas CD40L fagocitadas CD40 cem são I, ROS, tam NO Receptor Stat de IFN-y zidc Célula T IFN-y efetora CD4+ Secreção de Expressão aumentada (células Th1) citocinas (TNF, de MHC e IL-1, IL-12, coestimuladores quimiocinas) (moléculas B7) B Resposta do macrófago Papel na imunidade mediada por células Produção de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico, Killing de microrganismos em fagolisossomos enzimas lisossomais aumentadas (função efetora de macrófagos) Secreção de citocinas (TNF, IL-1, IL-12) e quimiocinas TNF, IL-1, quimiocinas; recrutamento de leucócitos (inflamação) IL-12: diferenciação Th1, produção de IFN-y Expressão aumentada de coestimuladores B7, Ativação aumentada de célula T (amplificação da moléculas do MHC resposta da célula T) Figura Ativação de macrófagos por linfócitos Th1. Os linfócitos T efetores da subpopulação Th1 reconhe- cem os antígenos de microrganismos ingeridos contidos nos macrófagos. Em resposta a esse reconhecimento, os linfócitos T expressam CD40L que se liga ao CD40 nos macrófagos, e as células T secretam interferona-y (IFN-y), que se liga aos receptores de IFN-y nos macrófagos. Esta combinação de sinais ativa os macrófagos a produzirem substâncias microbianas que matam os microrganismos ingeridos. Os macrófagos ativados também secretam fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) e quimiocinas, os quais induzem inflamação, além da IL-12, que promove respostas Th1. Estes macrófagos também expressam mais moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e coestimuladores, que intensificam ainda mais as respostas das células T. A. A ilustração mostra uma célula T CD4+ reconhecendo peptídios associados ao MHC de classe e ativando o macró- fago. B. A figura resume as respostas do macrófago e seus papéis na imunidade mediada por células. papel decisivo das células Th1 na defesa indivíduo que tenha sido imunizado com essa contra microrganismos intracelulares é demons- proteína ou previamente infectado pelo micror- trado pelo fato de que indivíduos com defeitos ganismo. Esta reação é chamada hipersensibilidade hereditários no desenvolvimento ou na função do tipo tardio (DTH; do inglês, delayed type hyper- desta são suscetíveis a infecções por sensitivity) e é descrita no Capítulo 11, em que são tais microrganismos, em especial as espécies de discutidas as reações imunes causadoras de lesão. micobactérias não tuberculosas prevalentes que não infectam indivíduos imunocompetentes. Desenvolvimento de células Th1 Figur Essencialmente, a mesma reação, que consiste A diferenciação das células T CD4+ naive em células imune no recrutamento e ativação de leucócitos, pode efetoras é dirigida por uma combinação de de cél ser deflagrada com a de uma proteína sinalizações induzidas por antígeno do receptor envolv microbiana (ou de outra origem) na pele de um da célula T (TCR) e das citocinas IL-12 e IFN-y IFN,CAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 139 (Figura 6.7A). Em resposta a muitas bactérias (em induzem expressão de um fator de transcrição especial, bactérias intracelulares) e vírus, as células chamado T-bet, essencial ao desenvolvimento e dendríticas e macrófagos produzem IL-12, função de Thl. Estes fatores de transcrição atuam enquanto as células natural killer (NK) produzem conjuntamente para estimular a expressão de IFN-y IFN-y. Portanto, quando células T naive reconhe- e outras proteínas envolvidas na migração das cem antígenos desses microrganismos, também células Thl para os sítios de infecção. Note que o são expostas à IL-12 e ao IFN-y. Os IFNs do tipo IFN-y não só ativa os macrófagos para matar os produzidos em resposta a infecções virais, microrganismos ingeridos, mas também promove também promovem diferenciação em A IL-12 desenvolvimento adicional de Thl e inibe o desen- IFN-y ativam os fatores de transcrição Stat4 e volvimento de células Th2 e Th17. Portanto, o respectivamente, enquanto os sinais indu- IFN-y polariza a resposta para a zidos por antígeno, combinados com as citocinas, Thl de maneira crescente. A Célula dendrítica IL-12 T-bet Microrganismos intracelulares STAT4 Célula NK (micobactérias) STAT1 Célula T Célula Th1 + IFN-y ativada por antígeno B Célula dendrítica + Mastócitos, GATA-3 Helmintos IL-4 eosinófilos STAT6 Célula T Célula Th2 Célula T CD4+ ativada por antígeno C Célula dendrítica IL-1 RORyt IL-6 IL-23 STAT3 Fungos, TGF-B bactérias Célula T Célula Th17 extracelulares ativada por antígeno Figura 6.7 Desenvolvimento de células efetoras Th1, Th2 e Th17. As células dendríticas e outras células imunes, que respondem a diferentes tipos de microrganismos, secretam citocinas que induzem o desenvolvimento de células T CD4+ ativadas por antígeno nas subpopulações Th1 (A), Th2 (B) e Th17 (C). Os fatores de transcrição envolvidos na diferenciação da célula T são indicados nos boxes sobrepostos às células T ativadas por FN, Interferona-y; IL, interleucina; TGF-B, fator de transformação do crescimento NK, natural killer.140 Imunologia Básica Células Th2 produção de anticorpos IgE, os quais recobrem os helmintos e, assim, auxiliam a sua eliminação. ma As células Th2 são induzidas por infecções de Os eosinófilos usam seus receptores Fc para se va vermes parasitários e promovem a destruição ligar à IgE e são ativados pela IL-5 produzida pelas "de desses parasitas mediada por IgE, mastócitos e eosinófilos (Figura 6.8). As citocinas de assinatura células Th2, bem como pelos sinais oriundos destes ter das células Th2 IL-4, IL-5 e IL-13 atuam de receptores Fc IgE-específicos. Os eosinófilos ati- lesi maneira colaborativa na erradicação de infecções vados liberam os conteúdos de seus grânulos, os ma por vermes. Os helmintos são grandes demais para quais são tóxicos para os parasitas. A IL-13 estimula atu serem fagocitados; por isso, sua destruição requer a secreção de muco e o peristaltismo intestinal, outros mecanismos diferentes da ativação de intensificando a expulsão dos parasitas intestinais. do macrófagos. Quando as células Th2 e as células A IgE também se liga aos mastócitos, e é respon- ma Tfh relacionadas encontram antígenos provenientes sável por sua ativação, levando à secreção de media- qua de helmintos, as células T secretam suas citocinas. dores químicos que estimulam a inflamação e de alte A IL-4 produzida pelas células Tfh estimula a proteases que destroem toxinas. se Helmintos ou em antígenos proteicos Célula T CD4+ naive Macrófago APC Proliferação e diferenciação Célula B Célula IL-4, Tfh IL-13 IL-4 Células Th2 Ativação alternativa IgE de macrófago (humana), (intensificação da (murina) fibrose/reparo tecidual) Produção IL-4, IL-13 de anticorpo IL-5 Eosinófilo Helminto Desgranulação de mastócito Secreção de Ativação Figur muco intestinal de eosinófilo induzi e peristaltismo e pró- Figura 6.8 Funções das células Th2. As células Th2 produzem as citocinas interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13. A IL-4 (produ (e a IL-13) atua nas células B, estimulando a produção principalmente de anticorpos que se ligam aos mastócitos. auxílio para a produção de anticorpo pode ser fornecido pelas células Tfh, que produzem citocinas Th2 e residem de ma em órgãos linfoides, e não pelas células Th2 clássicas. A IL-5 ativa os eosinófilos, uma resposta que é importante na várias destruição de helmintos. APC, Célula apresentadora de antígeno; lg, imunoglobulina; IL, interleucina. oxigêrCAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 141 As citocinas Th2 inibem a ativação clássica dos As células Th2 estão envolvidas em reações macrófagos e estimulam a via alternativa da ati- alérgicas a antígenos ambientais. Os antígenos vação do macrófago (Figura 6.9). A IL-4 e a IL-13 que desencadeiam estas reações são chamados "desligam" a ativação dos macrófagos inflamatórios, alergênios. Estes induzem respostas Th2 em indi- terminando assim estas reações potencialmente víduos geneticamente suscetíveis, e a exposição lesivas. Estas citocinas também podem ativar os repetida aos alergênios desencadeia a ativação de macrófagos para secretar fatores de crescimento que mastócitos e eosinófilos. As alergias são o tipo atuam nos fibroblastos, aumentando a síntese de mais comum de distúrbio imunológico; estas colágeno e induzindo fibrose. Este tipo de resposta doenças serão retomadas no Capítulo 11, em que do macrófago é chamado ativação alternativa de serão discutidas as reações de hipersensibilidade. macrófagos, distinguindo-a da ativação clássica, a Antagonistas de IL-5 estão aprovados para uso qual intensifica as funções microbicidas. A ativação no tratamento da asma e um anticorpo contra alternativa do macrófago mediada por citocinas o receptor de IL-4 está aprovado para tratamento Th2 pode ter algum papel no reparo tecidual que da doença alérgica conhecida como dermatite se segue à lesão, e pode contribuir para a fibrose atópica. em uma variedade de estados patológicos. Macrófago classicamente Macrófago alternativamente ativado (M1) ativado (M2) Ligantes microbianos de IL-13, TLR, IFN-y IL-4 Monócito ROS, NO, enzimas lisossomais IL-10, IL-1, IL-12, IL-23, quimiocinas Ações microbicidas: fagocitose e killing Efeitos de bactérias anti-inflamatórios, e fungos Inflamação reparo de feridas, fibrose Figura Ativação clássica e alternativa de macrófagos. Os macrófagos classicamente ativados (M1) são induzidos pela ligação de produtos microbianos a TLRs e citocinas, sobretudo (IFN-y), e são microbicidas pró-inflamatórios. Os macrófagos alternativamente ativados (M2) são induzidos por interleucina-4 (IL-4) e IL-13 por certas subpopulações de linfócitos T e outros leucócitos), e são importantes no reparo tecidual e As populações M1 e M2 podem representar fenótipos extremos, e é possível que existam outras populações de macrófagos que expressam diferentes conjuntos de Do mesmo modo, na maioria das respostas imunes, combinações destes macrófagos provavelmente são NO, Óxido nítrico; ROS, espécies reativas de oxigênio; TGF-B, fator de transformação do crescimento TLR, receptor do tipo Toll.142 Imunologia Básica A ativação relativa das células Thl e Th2 em não conseguem erradicar a infecção que, se não D resposta a um microrganismo infeccioso pode for tratada, irá evoluir para uma forma destrutiva A determinar o desfecho da infecção (Figura 6.10). da doença chamada hanseníase lepromatosa. Em T Por exemplo, o protozoário parasita Leishmania contraste, em outros pacientes, a bactéria induz major vive dentro das vesículas fagocíticas dos respostas imunes celulares fortes, com células T macrófagos e sua eliminação requer a ativação e macrófagos ativados circundando o sítio de (v dos macrófagos por células Thl específicas para infecção e alguns microrganismos St L. major. A maioria das linhagens consanguíneas esta forma de infecção menos lesiva é chamada na (inbred) de camundongos gera uma resposta hanseníase tuberculoide. A forma tuberculoide de efetiva ao parasita e, portanto, conseguem erra- está associada à ativação de células Th1 específicas pa dicar a infecção. No entanto, em algumas linha- para M. leprae, enquanto a forma lepromatosa cé gens consanguíneas murinas, a resposta a L. major destrutiva está associada a um defeito na ativação a é dominada pelas células Th2 e os camundongos das células e, às vezes, a uma forte resposta na sucumbem à infecção. Mycobacterium leprae, a Th2. O mesmo princípio de que a resposta de bactéria causadora da hanseníase, é um patógeno citocinas da célula T a um patógeno infeccioso air humano que também vive dentro dos macrófagos é um determinante importante do desfecho da as: e pode ser eliminado por mecanismos imunes infecção pode ser válido para outras doenças celulares. Algumas pessoas infectadas por M. leprae infecciosas. As e i ess Célula Th1 TNF e a Célula T CD4+ mu naive Ativação Th Inibe a do macrófago: hos atividade imunidade microbicida mediada de macrófagos por células de aco me Célula Th2 qua Infecção Resposta Desfecho Leishmania major A maioria das linhagens Recuperação qua murinas: Th1 inat Camundongos BALB/c: Th2 Infecção disseminada pr esta Mycobacterium Alguns pacientes: Hanseníase tuberculoide leprae Alguns pacientes: Th1 Hanseníase lepromatosa mul defeituosa ou Th2 (elevada contagem dominante bacteriana) char Figura 6.10 o equilíbrio entre a ativação de Th1 e Th2 determina o desfecho das infecções intracelulares. duzi Os linfócitos T CD4+ naive podem se diferenciar em células Th1, que ativam fagócitos para matar microrganismos ingeridos, e em células Th2, que inibem a ativação clássica do macrófago. O equilíbrio entre estas duas subpo- pulações pode influenciar o desfecho das infecções, como ilustra a infecção por Leishmania em camundongos e a hanseníase em seres humanos. IFN, Interferona; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral. movCAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 143 Desenvolvimento de células Th2 A diferenciação de células T CD4+ naive em células Célula T CD4+ Th2 é estimulada pela IL-4, que pode ser produzida naive por mastócitos, outras células teciduais e pelas próprias células T nos sítios de infecção helmíntica Bactérias, APC Proliferação e fungos (ver Figura 6.7B). A IL-4 ativa o fator de transcrição diferenciação extracelulares Stat6, e os sinais induzidos por antígeno, combi- nados com a IL-4, induzem expressão de um fator Células Th17 de transcrição chamado GATA-3, que é requerido para a diferenciação Th2. De modo análogo às células Thl, estes fatores de transcrição estimulam a expressão de citocinas Th2 e proteínas envolvidas IL-17 IL-22 na migração celular, promovendo assim respostas Leucócitos e células Células Th2. A IL-4 produzida pelas células Th2 intensifica teciduais epiteliais ainda mais a diferenciação Th2, amplificando assim esse tipo de resposta. Células Th17 Quimiocinas, TNF, As células Th17 se desenvolvem em resposta a IL-1, IL-6, CSFs infecções fúngicas e bacterianas extracelulares, e induzem reações inflamatórias que destroem Peptídios esses microrganismos (Figura 6.11). As principais antimicrobianos citocinas produzidas pelas células Th17 são a IL-17 e a IL-22. Esta de células T foi des- Integridade coberta em estudos sobre doenças inflamatórias, Inflamação, resposta aumentada muitos anos após as e do neutrófilo da barreira Th2 terem sido descritas, e seu papel na defesa do Figura 6.11 Funções das células Th17. As células Th17 hospedeiro foi estabelecido posteriormente. produzem a citocina interleucina-17 (IL-17), que induz A principal função das células Th17 é estimular produção de quimiocinas e outras citocinas a partir de o recrutamento de neutrófilos e, em menor grau, várias células, as quais recrutam neutrófilos (e monócitos, de monócitos, induzindo assim a inflamação que não mostrados) para o sítio de inflamação. Algumas acompanha muitas respostas imunes adaptativas citocinas produzidas pelas células Th17, notavelmente a IL-22, atuam mantendo a função da barreira epitelial mediadas por células T. Lembre-se que a inflama- no trato intestinal e outros tecidos. APC, Célula apre- também é uma das principais reações da imu- sentadora de CSFs, fatores estimuladores de nidade inata (ver Capítulo 2). De modo típico, colônia; TNF, fator de necrose tumoral. quando as células T estimulam a inflamação, a reação é mais forte e mais prolongada do que Estas reações das células Th17 são decisivas quando é deflagrada apenas por respostas imunes para a defesa contra infecções fúngicas e bacte- inatas. A IL-17, secretada por células Th17, estimula rianas, em especial nos tecidos das barreiras epi- a produção de quimiocinas por outras células, e teliais. Esses microrganismos podem sobreviver estas quimiocinas são responsáveis pelo recruta- fora das células, mas são rapidamente destruídos mento de leucócitos. As células Th17 também esti- após serem fagocitados, sobretudo por neutrófilos. mulam a produção de substâncias antimicrobianas, Os raros casos de indivíduos com defeitos here- chamadas defensinas, que atuam como antibióticos ditários nas respostas Th17 mostram propensão endógenos produzidos localmente. A IL-22, pro- ao desenvolvimento de candidíase mucocutânea duzida pelas células Th17, induz a produção de crônica e abscessos bacterianos na pele. As células defensinas pelas células epiteliais, ajuda a manter Th17 também estão implicadas em numerosas a integridade das barreiras epiteliais e pode pro- doenças inflamatórias, e os antagonistas de IL-17 mover o reparo de epitélios danificados. e de IL-23, a citocina indutora de Th17, constituem144 Imunologia Básica tratamentos muito efetivos para psoríase, uma antígenos, mas são incapazes de matar as células doença inflamatória da pele. Um antagonista que que expressam os antígenos. A diferenciação de neutraliza a IL-12 e a IL-23 (ligando-se a uma células T CD8+ naive em CTLs totalmente ativos é grâ proteína compartilhada por estas citocinas de duas acompanhada da síntese de moléculas envolvidas (en cadeias), inibindo assim o desenvolvimento de células no killing celular, conferindo a estas células T efe- des e Th17, é usado para o tratamento de ente- toras a capacidade funcional que constitui a base e da ropatia inflamatória e psoríase. de sua designação citotóxica. Os linfócitos T CD8+ reconhecem peptídios associados ao MHC de classe I As Desenvolvimento de células Th17 em células infectadas e células tumorais. As fontes ma O desenvolvimento de células Th17 a partir de de peptídios associados à classe I são os antígenos células CD4+ naive é dirigido por citocinas, secre- proteicos sintetizados no citosol e antígenos pro- no tadas por células dendríticas (e macrófagos), em teicos de microrganismos fagocitados, que escapam é in resposta a fungos e bactérias extracelulares (ver das vesículas fagocíticas para o citosol (ver Capí- Figura 6.7C). reconhecimento de glicanas fún- tulo 3). Além disso, algumas células dendríticas pro gicas, bem como de lipopeptídios e peptidoglicanos se li podem capturar os antígenos de células infectadas bacterianos por receptores da imunidade inata Fas e de tumores, transferi-los para o citosol e, então, existentes nas células dendríticas, estimula a secreção ativi apresentar os antígenos ingeridos em moléculas do de várias citocinas pró-inflamatórias inatas, incluindo esta MHC de classe I, em um processo conhecido como veln IL-1, IL-6 e IL-23. A IL-6 e a IL-23 ativam o fator de apresentação cruzada (Figura 3.16; Capítulo 3). A killi transcrição Stat3. Os sinais induzidos por estas diferenciação de células T CD8+ naive em CTLs citocinas inflamatórias inatas e por uma outra cito- funcionais e células de memória requer não só o cina chamada fator de transformação do crescimento de C reconhecimento antigênico mas também a coesti- (TGF-B; do inglês, transforming growth factor mulação e, em certas situações, auxílio de células em combinação com a sinalização do TCR, induzem T CD4+ (Figura 5.7; Capítulo 5). a expressão do fator de transcrição RORYT. Estes Os CTLs CD8+ reconhecem complexos pep- fatores de transcrição são requeridos para a dife- tídio-MHC de classe I na superfície de células renciação Th17. Curiosamente, o é um infectadas e matam estas células, eliminando potente inibidor de respostas imunes que, no assim o reservatório de infecção. As células T entanto, promove o desenvolvimento de células conhecem peptídios associados ao MHC por meio Th17, quando presente com a IL-6 ou com a IL-1. de seu TCR e do correceptor CD8. Estas células infectadas também são chamadas alvos de CTLs, DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DE por serem destruídas pelos CTLs. O TCR e o CD8, LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS CD8+ bem como outras proteínas sinalizadoras, agru- pam-se na membrana do CTL, no sítio de contato Os fagócitos são melhores no killing de microrga- com a célula-alvo, e são circundadas pela integrina nismos confinados a vesículas, enquanto os micror- LFA-1 (do inglês, leukocyte function-associated ganismos que entram diretamente no citosol (p. ex., antigen 1). Estas moléculas interagem com seus vírus), ou escapam dos fagossomos para o citosol ligantes na célula-alvo, formando uma sinapse (p. ex., algumas bactérias ingeridas), são relativa- imunológica (ver Capítulo 5). mente resistentes aos mecanismos microbicidas reconhecimento antigênico por CTLs resulta dos fagócitos. A erradicação destes patógenos na ativação de vias transdutoras de sinal que levam citosólicos requer outro mecanismo efetor de imu- à exocitose dos conteúdos dos grânulos dos CTLs nidade mediada por células T: os CTLs Os na sinapse entre o CTL e a célula-alvo (Figura 6.12). Figura CTLs também exercem um papel essencial na Como todas as células nucleadas expressam MHC reconh defesa contra o câncer (ver Capítulo 10). de classe I e os CTLs diferenciados dispensam coes- cipal (N Os linfócitos T CD8+ ativados pelo antígeno e timulação ou auxílio da célula T para ativação, os Os CTI outros sinais diferenciam-se em CTLs capazes de CTLs podem ser ativados por qualquer célula infec- infecta matar células infectadas que expressam o antígeno. tada em qualquer tecido, sendo capazes de matá-la. As células T CD8+ naive conseguem reconhecer Os CTLs matam as células-alvo principalmente LFA-1,CAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 145 como resultado da liberação de proteínas dos células que sofreram apoptose são rapidamente fago- nulos às células-alvo. Dois tipos de proteínas dos citadas e eliminadas. Os CTLs em si não são lesados grânulos, decisivas para o killing, são as granzimas durante o processo de killing das outras células, por (enzimas dos grânulos) e a perforina. A perforina isso cada CTL pode matar uma célula-alvo, desligar-se desorganiza a integridade da membrana plasmática dela e seguir para destruir alvos adicionais. e das membranas endossomais da célula-alvo, faci- Além de sua atividade as células litando assim a distribuição de granzimas no citosol. efetoras CD8+ secretam Esta citocina é As granzimas clivam e assim ativam enzimas cha- responsável pela ativação dos macrófagos nas madas caspases (cisteína proteases que clivam pro- infecções e nos estados patológicos em que a ati- teínas após os resíduos de ácido aspártico), presentes vação excessiva de células T CD8+ pode ser uma no citosol das células-alvo, e cuja principal função é induzir apoptose. característica. O IFN-y também pode exercer um Os CTLs ativados também expressam uma papel na defesa contra alguns tumores. proteína de membrana chamada Fas-ligante, que Embora tenham sido descritas as funções efetoras se liga a um receptor indutor de morte chamado das células T CD4+ e T CD8+ separadamente, estes Fas (CD95) nas células-alvo. O engajamento de Fas tipos de linfócitos T podem atuar de modo coope- ativa as caspases e induz apoptose na célula-alvo; rativo para destruir microrganismos intracelulares esta via dispensa a exocitose de grânulos e prova- (Figura 6.13). Se os microrganismos forem fagocitados velmente exerce um papel apenas minoritário no e permanecerem sequestrados em vesículas nos killing por CTLs macrófagos, as células T CD4+ podem ser adequa- O resultado líquido desses mecanismos efetores das para erradicar essas infecções via secreção de de CTLs é que as células infectadas são mortas. As IFN-y e ativação dos mecanismos microbicidas Reconhecimento Ativação do CTL antigênico e ligação e exocitose Apoptose do CTL à célula-alvo de grânulo da célula-alvo Célula-alvo CTL CD8+ Granzimas Perforina facilita a entrada ICAM-1 Perforina das granzimas no citosol, CD8 LFA-1 granzimas ativam a apoptose Figura 6.12 Mecanismos de killing de células infectadas por linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs). Os CTLs peptídios de microrganismos citoplasmáticos associados ao complexo de histocompatibilidade prin- cipal (MHC) de classe I, contidos em células infectadas, e formam adesões firmes (conjugados) com estas Moleculas de adesão, como as integrinas, estabilizam a ligação dos CTLs às células infectadas (não mostrado). Os CTLs são ativados para liberar (exocitose) os conteúdos de seus grânulos (perforina e granzimas) sobre a célula infectada, referida como As granzimas são liberadas para citosol da célula-alvo por um mecanismo dependente de perforina, consequentemente induzindo apoptose. ICAM-1, Molecula de adesão intercelular-1; LFA-1, antígeno associado à função leucocitária 1.146 Imunologia Básica Mio Microrganismos fagocitados em vesículas e no citosol IFN-y Célula T CD4+ CTL CD8+ Her Microrganismo sim viável no citosol Killing de Killing microrganismos da célula em fagolisossomos infectada Cito Figura 6.13 Cooperação entre células T CD4+ e CD8+ na erradicação de infecções intracelulares. Em um (CM macrófago infectado por bactérias intracelulares, algumas bactérias são sequestradas em vesículas (fagossomos) e outras podem escapar para o citosol. As células T CD4+ reconhecem antígenos derivados dos microrganismos vesiculares e ativam o macrófago para matar os microrganismos contidos nas vesículas. As células T CD8+ reco- nhecem antígenos derivados das bactérias citosólicas e são necessárias para a destruição da célula infectada, eliminando assim o reservatório de infecção. CTL, Linfócito T citotóxico; IFN, interferona. dos macrófagos. Entretanto, se os microrganismos Muitos vírus inibem a apresentação de antígenos conseguirem escapar das vesículas para o citoplasma, associados ao MHC de classe I, inibindo a produção Vírus tornam-se não suscetíveis aos mecanismos de killing ou expressão de moléculas de classe I, bloqueando (EBV dos macrófagos ativados, e sua eliminação requer o transporte de peptídios antigênicos do citosol destruição das células infectadas por CTLs para o retículo endoplasmático (RE) e removendo de classe I recém-sintetizadas do RE. Vírus RESISTÊNCIA DE MICRORGANISMOS Todos estes mecanismos virais diminuem o car- (EBV PATOGÊNICOS À IMUNIDADE regamento das moléculas de MHC de classe I por MEDIADA POR CÉLULAS peptídios virais. O resultado desse carregamento defeituoso é a expressão reduzida de moléculas Diferentes microrganismos desenvolveram meca- do MHC de classe I de superfície, uma vez que as nismos variados para resistir à defesa do hospe- de classe I vazias são instáveis e não Poxv deiro mediada pelo linfócito T (Figura 6.14). são expressas na superfície celular. É interessante Muitas bactérias intracelulares, como Mycobacte- notar que as células NK são ativadas por células rium tuberculosis, Legionella pneumophila e Listeria deficientes em classe I (ver Capítulo 2). Portanto, monocytogenes, inibem a fusão dos fagossomos as defesas do hospedeiro evoluíram para combater com lisossomos ou criam poros nas membranas os mecanismos de imunoevasão dos microrganis- dos fagossomos, permitindo que estes microrga- mos: os CTLs reconhecem peptídios virais asso- nismos escapem para o citosol. Assim, estes micror- ciados ao MHC de classe I, os vírus inibem a ganismos conseguem resistir aos mecanismos expressão do MHC de classe I e as células NK Figura microbicidas dos fagócitos e sobreviver, chegando reconhecem a ausência de moléculas do MHC de diferer citotóx até mesmo a se replicar dentro dos fagócitos. classe I nas células infectadas ou estressadas. samenCAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 147 Microrganismo Mecanismo Micobactérias Inibição da fusão do fagolisossomo Fagossomo com Lisossomo micobactérias com enzimas ingeridas Micobactérias sobrevivem dentro do fagossomo Herpes-vírus Inibição da apresentação Proteína citosólica simples (HSV) de antígeno; o peptídio Inibição da do HSV interfere no apresentação transportador TAP de antígeno Proteossomo CMV HSV Citomegalovírus Inibição da apresentação (CMV) de antígeno; inibição TAP da atividade proteossômica; RE remoção das moléculas de MHC de classe I do retículo endoplasmático (RE) CMV Vírus Epstein-Barr Inibição da apresentação (EBV) de antígeno: inibição da atividade proteossômica CTL CD8+ Vírus Epstein-Barr Produção de IL-10, inibição Linfócito B infectado (EBV) da ativação do macrófago por EBV Macrófago e da célula dendrítica Inibição da ativação do macrófago IL-10 EBV Poxvírus Inibição da ativação da Poxvírus célula efetora; produção Bloqueio da de receptores de citocina ativação mediada solúveis por citocina de células efetoras Receptores IL-1, - solúveis de IFN-y IL-1 ou de Figura 6,14 Evasão da imunidade mediada por células (IMC) pelos microrganismos. Exemplos seletos de diferentes mecanismos pelos quais as bactérias e vírus resistem aos mecanismos efetores da IMC. CTL, Linfócito T citotóxico; RE, retículo endoplasmático; IFN, interferona; IL, interleucina; TAP, transportador associado ao proces- samento antigênico148 Imunologia Básica Outros vírus produzem citocinas inibitórias ou inicial contra o vírus, que é precocemente termi- receptores de citocina solúveis (iscas) que se ligam nada, foi chamado exaustão da célula T (Figura 6.15). das e neutralizam citocinas, como o IFN-y, diminuindo Isto tipicamente ocorre como uma reação à esti- gen a quantidade de citocinas disponível para desen- mulação antigênica crônica, como nas infecções é cadear as reações imunes mediadas por células. virais crônicas ou em tumores, e é um mecanismo nid Alguns vírus evadem a eliminação e estabelecem pelo qual a célula T repetidamente estimulada par infecções crônicas estimulando a expressão de termina a sua própria resposta. Há, ainda, outros gan receptores inibitórios, entre os quais PD-1 (do vírus que infectam diretamente e matam as células os i inglês, programmed [cell] death protein 1; Capí- imunes, e o melhor exemplo desse tipo de vírus é ada tulo 9) nas células T inibindo assim as o HIV (do inglês, human immunodeficiency virus), de funções efetoras dos CTLs. Este fenômeno, por que consegue sobreviver em indivíduos infectados meio do qual as células T montam uma resposta matando as células T A Infecção aguda A Células T efetoras in Células T de memória: Carga resposta protetora ca ao vírus cé viral en lia ma mi Resposta de célula T eli as As Tempo dif dis As B Infecção crônica nh Células efetoras IFN atu Carga viral Células T exauridas: Os incapacidade sub de responder mai ao vírus Os As Resposta de célula T PD-1 fílica CTLA-4 do r Tempo Figura 6,15 Ativação e exaustão da célula T.A. Em uma infecção viral aguda, as células T CD8+ proliferam, diferenciam-se em CTLs efetoras e células de memória, e eliminam B. Em algumas infecções virais crônicas, as células T CD8+ montam uma resposta inicial, mas começam a expressar receptores inibidores (como PD-1 e CTLA-4) e são inativadas, levando à persistência do vírus. Este processo é chamado exaustão, porque as células T produzem uma resposta que, todavia, é de curta duração.CAPÍTULO 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada pela Célula T 149 O desfecho das infecções é influenciado pela força Como discutido no Capítulo 10, assim como das defesas do hospedeiro e pela capacidade dos pató- os patógenos infecciosos, os tumores desenvolve- genos de resistir a estas defesas. mesmo princípio ram vários mecanismos para evadir-se ou resistir é evidente quando os mecanismos efetores da imu- à imunidade mediada pelas células T CD8+ Estes nidade humoral são considerados. Uma abordagem mecanismos incluem a inibição da expressão de para pender o equilíbrio entre hospedeiro e micror- moléculas do MHC de classe I e a indução de ganismos em favor da imunidade protetora é vacinar exaustão das células T. O bloqueio de alguns destes os indivíduos para intensificar as respostas imunes mecanismos de evasão propicia estratégias efetivas adaptativas. Os princípios subjacentes às estratégias para desencadear a imunidade antitumoral (ver de vacinação são descritos no final do Capítulo 8, Capítulo 10). após a discussão sobre imunidade humoral. RESUMO A imunidade mediada por células é o ramo da A IgE e os eosinófilos são importantes na defesa imunidade adaptativa que erradica as infecções do hospedeiro contra parasitas helmínticos causadas por microrganismos associados às O equilíbrio entre ativação de células Th1 e Th2 células. Esta forma de defesa do hospedeiro determina os desfechos de muitas infecções, em emprega dois tipos de células T: células T auxi- que as células Thl promovem e as células Th2 liares CD4+ que recrutam e ativam para suprimem a defesa contra os microrganismos matar os microrganismos ingeridos e alguns intracelulares microrganismos extracelulares; e CTLs CD8+ que As células Th17 intensificam o recrutamento de eliminam os reservatórios de infecção, destruindo neutrófilos e monócitos, bem como a inflamação as células que abrigam microrganismos no citosol aguda, o que é essencial para a defesa contra As células T CD4+ podem se diferenciar em certas bactérias extracelulares e fungos de células efetoras que produzem As células T CD8+ diferenciam-se em CTLs que diferentes citocinas e desempenham funções matam as células infectadas, principalmente via distintas indução de apoptose nas células infectadas. As As células efetoras da reco- células T CD4+ e muitas vezes, atuam de nhecem os antígenos dos microrganismos inge- modo cooperativo na erradicação das infecções ridos pelos macrófagos. Estas células T secretam Os CTLs CD8+ também destroem IFN-y e expressam CD40-ligante, os quais células cancerosas e são mediadores essenciais atuam de maneira colaborativa para ativar os da imunidade antitumoral macrófagos Muitos microrganismos patogênicos evoluíram Os macrófagos classicamente ativados produzem mecanismos para resistir à imunidade celular. substâncias como ROS, NO e enzimas lisosso- Estes mecanismos incluem a inibição da fusão mais, que matam os microrganismos ingeridos. do fagolisossomo, o escape das vesículas dos Os macrófagos também produzem citocinas fagócitos, a inibição da montagem dos complexos indutoras de inflamação peptídio-MHC de classe I, a produção de citocinas As células Th2 estimulam a inflamação eosino- inibitórias ou receptores "isca" para citocinas, e fílica e desencadeiam a via alternativa da ativação a inativação de células T, causando assim o do macrófago, enquanto as células Tfh, parale- término precoce das respostas mediadas por estas lamente induzidas, deflagram a produção de IgE. células.50 Imunologia Básica QUESTÕES DE REVISÃO . Quais são os tipos de reações imunes, media- 3. Quais são os mecanismos pelos quais as células T das por linfócitos T, que eliminam micror- ativam os macrófagos, e quais são as respostas ganismos sequestrados dentro de vesículas dos macrófagos que resultam no killing dos fagocíticas dos fagócitos e microrganismos microrganismos ingeridos? que vivem no citoplasma de células hospe- 4. Como os CTLs CD8+ matam as células infec- deiras infectadas? tadas por vírus? Quais são as principais de 5. Quais são alguns dos mecanismos que os células T efetoras CD4+, como elas diferem, e microrganismos intracelulares usam para resis- quais são seus papéis na defesa contra diferentes tir aos mecanismos efetores de imunidade tipos de patógenos infecciosos? mediada por células? VI Fases Estim Sin da da e Apr às A e const que atu ganism imunici defesa ( cápsula vez que estes respond pos são gênie. C mas não células secretor