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Nutrigenômica e Nutrigenética
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Avanços da nutrigenômica nos casos de câncer Prof. Dr. Thomas Prates Ong tong@usp.br Lab. Dieta-Nutrição-Câncer Depto. De Alimentos e Nutrição Experimental Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP Nutrigenômica??? Projeto Genoma - 2001 metabolômicametabolômica PPóós genomas genoma genômicagenômica transcritômicatranscritômica proteômicaproteômica Genômica: Estudo das funções e interações de todos os genes do genoma, incluindo suas interações com fatores ambientais Guttmacher AE & Collins FS. N Engl J Med, 347: 1512-1520, 2002. Genômica + Nutrição? Genômica Nutricional “omics revolution”: ...representa provavelmente a era mais significante da pesquisa em nutrição Fairweather-Tait SJ. Phil Trans S Royal Lond B, 358: 1709-1727, 2003. Alimentação: principal fator ambiental envolvido na modulação da expressão gênica Ordovas J & Corella D. Annu Rev Genomics Hum Genet, 5: 71-118, 2004. Corthésy-Theulaz I et al. Ann Nutr Metab, 49: 355-365, 2005. Nutrientes EXPRESSÃO GÊNICAEXPRESSÃO GÊNICA Nutrigenômica: Regulação da expressão gênica por nutrientes e compostos bioativos de alimentos e o impacto no balanço saúde X doença German JB. JADA, 103: 530-531, 2005. Nutrigenética: Influência da variabilidade genética na resposta à dieta German JB. JADA, 103: 530-531, 2005. nutrigenômica/nutrigenética Objetivo NUTRIÇÃO PERSONALIZADA Nutrigenômica Nutrigenética REDUÇÃO DO RISCO DE DOENÇAS CRÔNICAS Stover PJ. Physiol Genomics, 16: 161-165, 2004. Variação genética doença necessidades seleção Redução do risco de doenças Alimentos Funcionais Conceitos da genômica nutricional Nutrientes e compostos bioativos de alimentos podem atuar no genoma, direta ou indiretamente, para alterar a expressão e estrutura de genes Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 1 Em determinadas circunstâncias e em certos indivíduos, a alimentação pode ser um importante fator de risco para certas doenças Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 2 O grau com que a alimentação influencia o balanço entre saúde e doença depende da estrutura genética do indivíduo. Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 3 Genes modulados pela alimentação parecem ter papel importante na incidência, progressão e/ou gravidade de doenças crônicas não-transmissíveis. Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 4 Intervenções dietéticas baseadas no conhecimento de necessidades nutricionais, estado nutricional e genótipo, podem ser úteis para prevenir ou curar doenças crônicas não-transmissíves. Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 5 Expressão gênica: importância Células requerem diferentes proteínas Hormônios Receptores Transportadores Enzimas Fatores de transcrição A informação para produção de proteínas encontra-se nos genes gene 1 gene 2 gene 3 cromossomo DNA RNAm PROTEÍNA RNAm EXPRESSÃO GÊNICA DNA RNAm Proteína Promotor Região codificadora RNA polimeraseFatores de transcrição Fatores de transcrição e expressão gênica DCNT e Expressão gênica SAÚDE SAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE ALTERAÇÕES NA EXPRESSÃO GÊNICA Nutrientes e compostos bioativos dos alimentos modulam a expressão gênica: impacto na sáude e doença DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE DCNTSAÚDE Kaput J. Nutrition, 20: 26-31, 2004. A) Nutrição adequada B) Nutrição inadequada Nutrição X expressão gênica = processo dinâmico Nutrientes e compostos bioativos dos alimentos modulam a expressão gênica de forma DIRETA e INDIRETA Nutriente ou CBA DNA RNA PROTEÍNA DNA RNA PROTEÍNA Nutriente ou CBA Stover PJ. Physiol Genomics, 16: 161-165, 2004. DNA mRNA proteína transcrição tradução Diferenciação celular ApoptoseProliferação celular + - Van Ommen B. Nutrition, 20: 4-8, 2004. DNA - controle transcricional - metilação do DNA - acetilação de histonas - processamento - estabilidade - transporte - controle da tradução RNA - modificação pós-tradução Proteínas - diversas funções Metabólitos Saúde Nutrição e redução do risco de câncer carcinógeno célula normal célula iniciada lesão Pré-neoplásica CÂNCER INICIAÇÃO PROGRESSÃOPROMOÇÃO carcinógeno célula normal célula iniciada lesão Pré-neoplásica CÂNCER INICIAÇÃO PROGRESSÃOPROMOÇÃO Bp Glutationa S-transferase Bp/glutationa Bp/glutationa Célula de cólon MUTAÇÃO Benzo[a]pireno (Bp) NRF2 NRF2 JNK P SULFORAFANO GST colonócito NRF2 KEAP NRF2 JNK P SULFORAFANO GST colonócito NRF2 KEAP NRF2 JNK P SULFORAFANO GST colonócito NRF2 KEAP NRF2 JNK P EGCG GST Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK PP GST EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK PP GST EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK PP GST PP EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK PP P P GST EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK P NRF2 P P P GST PP EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK P NRF2 P P P GST PP RNA POL EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 KEAP NRF2 JNK P NRF2 P P P GST PP RNA POL GST EGCG Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 NRF2 JNK P NRF2 RNA POL SULFORAFANO GST GST GST P P Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. Nutrigenética: Influência da variabilidade genética na resposta à dieta German JB. JADA, 103: 530-531, 2005. 99,9% de identidade – seqüência dos genes 0,1% de diferença: alterações no fenótipo Cor do cabelo e pele, peso, altura Risco para DCNT Necessidade de nutrientes e CBAs Variação genética - polimorfismos ACCGTTGCATT indivíduo 1 ACCGT CATT indivíduo 2 ACCGTTGCATT indivíduo 1 ACCGTCGCATT indivíduo 1 deleção Single nucleotide polymorphism (SNP) Freqüência > 1% da população Alterações nas proteínas ACGATTGC ACGATTGC ACGCTTGC ACGCTTGC ACGATTGC ACGCTTGC Bp Glutationa S-transferase Bp/glutationa Bp/glutationa Célula de cólon MUTAÇÃO Benzo[a]pireno (Bp) Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Genótipo nulo Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Genótipo nulo Deleções nos dois alelos Ausência da enzima RISCO Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Genótipo nulo Deleções nos dois alelos Ausência da enzima RISCO Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Genótipo nulo Deleções nos dois alelos Ausência da enzima RISCO redução do risco de câncer resveratrol capsaicina catequinas curcumim genisteína gingerol Surh YJ. Nat RevCancer, 3: 768-80, 2003. NRF2 P GST IB NRF2 P GST IB ROS NRF2 P GST IKK NF-B IB ROS NRF2 P GST IKK NF-B IB P ROS NRF2 P GST IKK NF-B NF-B IB P ROS NRF2 P GSTNF-B IB ROS NRF2 P GSTNF-B NF-B IB ROS NRF2 P GST NF-B IB ROS NRF2 P GST NF-B RNA P ROS NRF2 P GST NF-B RNA P ROS NF-B RNA P NRF2 P GST IKK NF-B NF-B IB P - RESVERATROL - CAPSAICINA - GENISTEÍNA - CATEQUINAS - CURCUMIM - GINGEROL - CURCUMIM Espindola R, Mazzantini RP, Ong TP, de Conti A, Heidor R, Moreno FS. Geranylgeraniol and -ionone inhibit hepatic preneoplastic lesions, cell proliferation, total plasma cholesterol and DNA damage during the initial phases of hepatocarcinogenesis, but only the former inhibits NF-kB activation. Carcinogenesis, 26:1091-9, 2005. CH = CHCOCH3 CH2O HhhH DEN S semanas 1 2 3 7654 2-AAFHP 2-AAF água Geranilgeraniol (GGO) 8 mg/100 g pc Óleo de milho - controle Geranilgeraniol (GGO) 16 mg/100 g pc Beta-ionona (BI) 8 mg/100 g pc Beta-ionona (BI) 16 mg/100 g pc 0 2 4 6 8 10 12 14 N CO BI8 BI16 GGO8 GGO16 R el at iv e am ou nt o f p 65 p ro te in (a rb itr ar y un its ) # * N CO BI8 BI16 GGO16GGO8 Transcriptômica DNA “microarray”: Expressão de milhares de genes em nível de mRNA Van Ommen B. Nutrition, 20: 4-8, 2004. Proteômica: Expressão de milhares de genes em nível de proteína Van Ommen B. Nutrition, 20: 4-8, 2004. Metabolômica: Análise do metaboloma Davis CD & Milner J. Mutat Res, 551: 51-64, 2004.
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