Aula-06-Nutrientes-e-expressão-gênica

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NUTRIENTES E 
EXPRESSÃO DE GENES 
Augusto Schneider 
Faculdade de Nutrição 
Universidade Federal de Pelotas 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
Sensores do estado 
metabólico do organismo 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
SERBP (Sterol regulatory element binding proteins) 
Proteínas de ligação do elemento de regulação do esterol 
 
ChREBP (Carbohydrate sensitive response element binding protein) 
Proteínas de ligação do elemento de resposta sensível a carboidratos 
 
Superfamília de Receptores Nucleares 
Vitaminas e ácidos graxos 
RXR – Retinoid X Receptor 
RAR – Retinoic Acid Receptor 
PPAR – Peroxisome proliferator-activated receptor 
… LXR, FXR, VDR, PXR 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
SREBPs 
Sterol regulatory element binding proteins 
Regula a expressão de mais de 30 genes ligados ao metabolismo do colesterol, 
ácidos graxos, triacilglicerol e síntese de fosfolipídeos. 
 
Possui 3 isoformas: 
SREBP-1a e SREBP-1c – indução de enzimas lipogênicas 
SREBP-2 – controla a biosíntese de colesterol 
 
 
Sintetizado como precursores inativos ligados ao retículo endoplasmático 
 
 
Sua ativação envolve o transporte para o complexo de Golgi pela SCAP (sterol 
sensor SREBP cleavage activating protein) 
SREBPs 
Sterol regulatory element binding proteins 
SREBPs 
Sterol regulatory element binding proteins 
O SREBP ativa a transcrição de genes se ligando como homodímero ao SRE 
(sterol response element) na molécula de DNA 
 
Sequência reconhecida no DNA (SRE): YCAYnYCAY 
Y → pirimidina (C ou T) 
	
  
	
  
SREBPs 
Sterol regulatory element binding proteins 
 
O fígado sintetiza colesterol e ácidos graxos 
Síntese de colesterol regulada pelos níveis intracelulares 
Síntese de ácidos graxos depende da disponibilidade de carboidratos 
 
SREBPs controlam estas duas vias 
 
Dois grupos de genes alvo: 
 - Genes envolvidos na biossíntese de colesterol (SREBP2) 
 - Genes de enzimas lipogênicas (SREBP1) 
	
  
	
  
SREBPs 
Sterol regulatory element binding proteins 
 
 
SREBP-1a e 1c → expressão de genes para síntese de ácidos graxos, bem 
como sua incorporação em triglicerídeos e fosfolipídeos 
 
ATP-citrato liase, acetil-CoA sintetase, acetil-CoA carboxilase, ácido graxo 
sintase, stearoil CoA desaturase 
 
 
 
Síntese de acetil CoA 
Induzido pela insulina 
Inibido por ácidos graxos poliinsaturados 
	
  
	
  
SREBPs 
Sterol regulatory element binding proteins 
 
 
 
SREBP-2 → expressão de genes envolvidos na retirada do colesterol das 
lipoproteínas e na cascata da biosíntese de colesterol 
 
LDLR, farnesil pirofosfato sintase, HMG-CoA sintase, HMG CoA redutase, 
SREBP2 Enzima marcapasso da 
sintese de colesterol 
Responsiva ao colesterol 
↑ colesterol inibe ativação do SREBP 
= inibição da sintese de colesterol 
	
  
	
  
ChREBP 
Carbohydrate sensitive response element binding protein 
Resposta induzida por carboidratos para expressão de genes ligados a glicólise 
e lipogênese 
 
→ Conversão de carboidratos em TAG, assim permitindo armazenamento de 
longo prazo para esta energia derivada dos carboidratos 
 
Resposta não dependente da presença de insulina 
 
Muito expresso no tecido hepático e adiposo 
 
	
  
	
  
ChREBP 
Carbohydrate sensitive response element binding protein 
	
  
	
  
ChREBP 
Carbohydrate sensitive response element binding protein 
 
 
 
Em altas concentrações de glicose é translocado para o núcleo, no jejum está 
presente no citoplasma 
 
A glicose regula sua desfosforilição permitindo a importação do ChREBP para 
o núcleo onde ativa a trancrição gênica 
 
No DNA se liga ao ChRE (elementos de resposta aos carboidratos) 
Sequência no DNA: CACGGG(5n)CCCGTG 
 
	
  
	
  
ChREBP 
Carbohydrate sensitive response element binding protein 
 
Controla a glicólise e lipogênese 
 
Ingestão de excesso de carboidratos ativa rotas de sintese de TAG hepático 
 
Inibição do ChREBP melhora consequências da sindrome metabólica 
Notavel aumento da sensibilidade a insulina 
 
 
	
  
	
  
ChREBP 
Carbohydrate sensitive response element binding protein 
Regulação da expressão de insulina nas células β-pancreáticas não é mediada 
somente por ChREBP … envolve uma série de outros fatores de transcrição 
responsivos a glicose também. 
	
  
	
  
SREBPs E ChREBP 
 
Genes chave para a lipogênese repondem tanto ao SREBP quanto ChREBP 
 
SREBP → regulado pelo colesterol/ácidos graxos/insulina 
ChREBP → regulado pela glicemia 
	
  
	
  
 
Receptores no núcleo regulam a expressão gênica em resposta a nutrientes 
lipossolúveis e seus metabólitos 
 
Esta família de receptores contem 48 membros 
 
Podem se ligar a vitaminas lipossolúveis, ácidos graxos e metabólitos do 
colesterol 
 → Atuam como sensores de lipídeos 
RECEPTORES NUCLEARES 
Ativação Função 1 Ativação Função 2 
Recrutamento do co-ativador 
Dimerização 
Ligação ao DNA Ligação ao ativador 
	
  
	
  
AGGTCA n AGGTCA 
RECEPTORES NUCLEARES 
R 
X 
R 
O 
R 
RAR 
PPAR 
LXR 
FXR 
VDR 
PXR 
	
  
	
  
 
Elemento de resposta no DNA 
 
 
Repetição invertida (IRn) 
 
AGGTCA – Nn – ACTGGA RAR/RXR (n=0), FXR/RXR (n=1) 
 
Repetição evertida (ERn) 
 
ACTGGA – Nn – AGGTCA RAR/RXR (n=8), VDR/RXR (n=9) 
 
Repetição direta (DRn) 
 
AGGTCA – Nn – AGGTCA RAR/RXR (n=2/5), PPAR/RXR (n=1) 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
HNF-4 (Hepatocyte nuclear factor 4) 
 
Tem como ligante os ácidos graxos de cadeia longa (varia com tamanho e 
saturação) 
 
Mutações no gene do HNF-4 associadas ao diabetes (atua na trancrição da 
insulina) 
 
Se liga na forma de homodímero (diferente dos outros receptores) a DR1 
 
Regula a expressão de genes (222 genes diferentes só no fígado) – muito 
amplo – regula produção de apolipoproteínas 
 
- Metabolismo de carboidratos 
- Metabolismo de lipídeos 
- Metabolismo de aminoácidos 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
PPAR (Peroxissome Proliferator Activated Receptors) 
 
Tem como ligante os ácidos graxos poliinsaturados 
 
 - α-linolenico 
 - Eicosapentanoico 
 
- Linoleico 
 - Araquidônico 
 
 
Possui 3 isoformas que diferem no padrão de expressão e função biológica 
PPARα, PPARβ e PPARγ 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
Ômega-3 
Ômega-6 
GPR120 exclusivo 
Inibe a inflamação e 
aumentaa sensibilidade 
a insulina 
	
  
	
  
 
PPARα (Peroxissome Proliferator Activated Receptor α) 
 
Expresso no fígado, rim, coração e muscúlo 
 
Estimulado por fosfolipídeo - 16:0/18:1-GPC (produzido pela FAS) 
 
Regulador global da homeostase energética – catabolismo de lipídeos – 
responde aos ácidos graxos e acelera o metabolismo deles 
 
Regula a expressão de genes que facilitam a entrada de ácidos graxos e 
transporte intracelular de ácidos graxos na mitocôndria e peroxissomos 
para oxidação, além de enzimas catabólicas como as relacionadas a β-
oxidação mitocondrial 
 
São alvos dos fibratos 
 Drogas que diminuem o TAG e aumentam o HDL 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
PPARγ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor γ) 
 
Principal responsável pelo controle da diferenciação dos adipócitos 
 
Envolvido no processo de sensibilidade a insulina e adipogênese 
 
Promove acúmulo de gordura aumentando diferenciação dos adipócitos e 
estimulando a lipogênese 
 
Sofre splicing → PPARγ1 e PPARγ2 
1 – Expresso em vários tecidos, mais no adiposo, macrófagos e células 
endoteliais 
 
2 – Exclusivamente no tec. adiposo 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
PPARγ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor γ) 
 
Ligantes do PPARγ: TZDs (tiazolidinicos) 
 
 
 
Derivado do ác. aracdônico: 
 
 
 
Derivado do LDLox: 
 
 
 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
PPARγ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor γ) 
 
Sensibilizam a insulina através de efeitos no metabolismo da glicose e lipídeos 
no músculo, fígado e tecido adiposo 
 
Afetam a expressão de hormônios scretados pelo tecido adiposo: leptina, TNF-
α, Plasminogen activator inhibitor-1, interleucina-6 e adiponectina 
 
Reduzem os níveis de ácidos graxos livres, aumentando a captação pelo 
tecidos adiposo e previnindo sua liberaçãoEstimulam a lipólise do TAG circulante e captação pelo adipócito 
 
Genes: 
Lipase lipoproteica, FATP, LDLR – captura de ác. graxos e LDL 
PEPCK e GyK9 – síntese de TAG e armazenamento de ác. Graxos 
GLUT4 – captura de glicose dependente de insulina 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
PPARβ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor β) 
ou PPARδ 
 
Estimulado pelos ác. graxos de cadeia longa 
 
Agonistas do PPARβ tem efeito para aumentar a oxidação dos ácidos graxos 
no músculo esquelético, reduzir triglicérideos no soro, aumento de HDL e 
estimular aspectos de transporte reverso de colesterol, melhoram a homeostase 
da glicose e estimulam e perda de peso. 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
PPARβ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor β) 
ou PPARδ 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
LXR (Liver X Receptor) 
 
Alta expressão no fígado 
 
Estimulado pelos intermediários da síntese do colesterol 
Ác. Graxos insaturados podem inibir a ativação do LXR 
 
LXRs são essencias na regulação da homeostase do colesterol, bem como 
lipoproteínas circulantes 
 
São ativados pelo colesterol aumentado e atuam na expressão de genes 
 
 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
LXR (Liver X Receptor) 
 
Alto nível de colesterol intracelular inicia o processo de efluxo de colesterol 
(primeiro e passo limitante no processo de transporte reverso de colesterol) 
 
Este processo é mediado pelo LXR através da indução de ATP-binding cassete 
transporter e genes das principais apolipoproteínas (apoE, C-I/C-IV, C-II) 
 
Aumenta a troca de lipídeos entre lipoproteínas, além de atuar na expressão do 
receptor do HDL, facilitando a captação de colesterol pelas células hepáticas e 
consequente eliminação via ácidos biliares 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
RAR (Retinoic Acid Receptor) 
 
Ativados pelos retinóides – derivados do metabolismo da vitamina A 
 
Influencia vários processos: metabolismo de colesterol, ácidos graxos e 
carboidratos 
 
Possui 3 isoformas: 
RARα – fígado, rim, baço e placenta 
RARβ – todos tecidos 
RARγ – muscúlo cardíaco e esquelético 
 
Genes que contém elementos de resposta ao RAR, normalmente respondem a 
outros fatores como PPARs, LXR, FXR, PXRs 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
 
VDR (Vitamin D Receptor) 
 
Ativado pela forma ativa da vitamina D (1,25 dihidroxivitaminaD3) 
 
Encontrado principalmente no tecido ósseo, renal, intestinal e glândulas 
paratireóides 
 
Vitamina D → aborção intestinal de cálcio e mobilização de cálcio ósseo 
 
Genes que influencia: 
Proteínas ligadoras do cálcio – calbindina-D28k e D9k (rim e intestino) 
Proteínas da matriz óssea – osteocalcina e osteopoetina 
 Mineralização óssea Remodelação óssea 
Vitamina D 24-hidroxilase – quebra da vitamina D ativa 
RECEPTORES NUCLEARES 
	
  
	
  
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
	
  
	
  
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
 
Fatores de transcrição são importantes reguladores da atividade 
metabólica 
 
São capazes de responder com ativação/inativação ao estado 
metabólico do organismo 
 
Ativação de fatores de trancrição ativa rotas metabólicas por 
aumentar a expressão do gene da enzima envolvida nesta rota 
 
Estudo e desenvolvimento de agonistas dos fatores de transcrição 
para tratamento de doenças metabólicas 
Ex.: TZD e diabetes tipo II