Resumo Apresentação e processamento de antígeno

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RESUMO IMUNOLOGIA
Captura e apresentação dos antígenos aos linfócitos
LINFÓCITO B
Seus receptores são anticorpos ligados a membrana
Reconhecem uma gama muito mais amplas de moléculas comparado ao linfócito T
Resposta humoral gerada contra vários tipos de antígeno na membrana dos microrganismos ou solúveis.
LINFÓCITO T
Reconhece apenas fragmentos peptídicos de antígenos 
As células T só podem reconhecer os peptídeos quando eles são apresentados pelas moléculas do MHC
Captura Dos Antígenos Protéicos Pelas APC
Os Ag protéicos dos patógenos que entram no corpo são capturados pelas APC e concentradas nos órgãos linfoides periféricos, onde o antígeno será apresentado a célula T virgem.
Durante a migração para o linfonodo drenante, a célula dendrítica amadurece, aumentando a expressão de MHC e tornando-se capaz de estimular linfócitos T 
Estrutura E Função Das Moléculas Do Complexo Maior De Histocompatibilidade (MHC)
As moléculas do MHC são proteínas presentes na membrana das APCs que apresentam antígeno peptídicos para reconhecimento pelos linfócitos T.
O MHC contém dois conjuntos de genes altamente polimórficos que são os genes do MHC da classe I e da classe II.
As MHC possuem uma fenda de ligação de peptídeos que não é muito específica, ou seja, vários tipos de peptídeos podem ser ligar nelas (pela zona de ancoragem) – Só peptídeos lineares.
A célula T reconhece o antígeno com o MHC próprio (rejeição de transplante), ele se liga tanto ao MHC quanto ao antígeno.
A expressão de MHC é mediada por citocinas (interferon gama)
As moléculas do MHC ligam apenas peptídeos e não outros tipos de antígenos e, por isso, as células T CD4+ e T CD8+ só podem reconhecer e responder a antígenos proteicos.
	CARACTERÍSTICA
	SIGNIFICÂNCIA
	Expressão codominante (os dois alelos parentais são expressos)
	Aumentam o número de MHC diferentes 
	Genes Polimórficos
	Garante que indivíduos diferentes sejam capazes de apresentar e responder a diferentes peptídeos microbianos. Evita extinção humana.
	Expressão de superfície estável da molécula do MHC requer peptídeo ligado.
	Somente moléculas do MHC carregadas com peptídeos são expressas para reconhecimento
	Dissociação baixa
	A molécula do MHC exibe peptídeo ligado por tempo suficiente para ser localizada por célula T
	MHC I
	MHC II
	Presente em todas as células nucleadas
	Presente em células dendríticas, macrófagos e células B e células epiteliais do timo (TMEC).
	Apresentam antígenos (peptídeo) presentes no citosol.
	Apresente antígenos (peptídeo) presentes na vesícula endocítica
	Quem recebe é a célula T CD8+
	Quem recebe é a célula T CD4+
	Enzima responsável pela geração de peptídeos é o proteassoma citoplasmático
	Enzima responsável pela geração de peptídeos é a proteases endossomais e lisossomais
	O local da carga de peptídeos do MHC é no Reticulo Endoplasmático 
	O local da carga de peptídeos do MHC é nas vesículas especializadas.
	A molécula envolvida no transporte de peptídeo e carga é a TAP
	A molécula envolvida no transporte de peptídeo e carga é a Cadeia Constante, DM
	Fenda de ligação acomoda peptídeos com 8 a 11 resíduos 
	Fenda de ligação acomoda peptídeos com 10 a 30 resíduos
Processamento E Apresentação Dos Antígenos Proteicos
As APCs precisam estar viáveis para processar o antígeno, já que é utilizada a maquinaria metabólica da célula.
As APCs não precisam estar viáveis para apresentar o antígeno
As células dendríticas (DC) são especiais por apresentar para linfócitos virgens.
	DC maduras
	DC imaturas
	Apresenta antígenos
	Captação de antígeno
	Diminuição de receptor FC
	Aumento na produção de receptor FC
 
VIA MHC DE CLASSE II
APCs internalizam microrganismos ou proteínas microbianas através de receptores de superfícies específicos para determinados produtos microbianos ou através de receptores que reconhecem anticorpos ou produtos da ativação do complemento que estão ligados aos patógenos. 
Após a internalização por qualquer uma dessas vias, as proteínas microbianas entram nas vesículas intracelulares que se fundem com lisossomas para que as proteínas sejam degradadas por enzimas proteolíticas, gerando peptídeos variados. 
As APCs sintetizam moléculas de MHC de classe II no reticulo endoplasmático e cada nova molécula transporta com ela uma proteína chamada de cadeia constante (CLIP) que se liga fortemente à sua fenda. Com isso, a fenda da molécula recém-sintetizada está ocupada e vai em direção à superfície celular em uma vesícula exocítica que se funde com o endossoma contendo peptídeos resultantes da digestão de proteínas extracelulares.
 O endossoma possui uma proteína capaz de remover o CLIP para que a fenda da molécula fique disponível para aceitar peptídeos. 
Os peptídeos oriundos de antígenos intactos estimulam respostas imunológicas nos indivíduos e esses peptídeos são chamados de epítopos imunodominantes.
VIA MHC DE CLASSE II
As proteínas que entram no citoplasma das células são provenientes de microrganismos fagocitados ou produzidas de síntese endógena por microrganismos, como vírus, que residem no citoplasma de células infectadas.
Essas proteínas são alvos de destruição pela proteólise e, por isso, são desdobradas, marcadas com ubiquitina e passam pela organela proteolítica (proteassoma) em que são degradadas. Esses proteassomas clivam proteínas citosólicas em peptídeos de tamanho e propriedade sequenciais típicos dos peptídeos que ligam moléculas do MHC de classe I. 
Porém, como as moléculas de MHC estão sendo sintetizadas no retículo endoplasmático, a molécula transportadora TAP pega peptídeos no citoplasma e os transporta ativamente até o RE 
As moléculas de MHC recém-sintetizadas se ligam frouxamente à face interna da molécula TAP de modo a capturar os peptídeos. 
Ao encontrar um peptídeo com o encaixe correto, o complexo é estabilizado e transportado para a superfície celular.
Moléculas Acessórias
Aumentam a interação entre TCR/ MHC-Peptídeo
Se ligam a regiões não polimórficas
Para ter o reconhecimento antigênico são necessários dois sinais: pelo TCR e pelas moléculas acessórias (coestimuladoras)
Sinapse imunológica 
Local de contato entre duas células
Quando há somente a ligação com o MCH e o TCR, sem o coestímulo, a célula fica anérgica, irresponsiva (importante para evitar doença autoimune) 
Reconhecimento antigênico no S. Imunológico adaptativo
O reconhecimento antigênico ocorre pelas células T e células B
Célula T: Através do TCR (Receptor de célula T)
Célula B: Através do BCR (Receptor de célula B) que é um anticorpo de membrana que não é excretado – IgD.
A função desses receptores é detectar estímulos externos (antígenos) e estimular a resposta nas células em que são expressos (Cel. B e T).
As porções de reconhecimento são: regiões variáveis (V) e regiões constantes (C). É muito comum que em curtas sequencias haja grande variabilidade (regiões determinantes da complementariedade – CDR) e por isso é possível maximizar a variabilidade, enquanto a estrutura básica dos receptores é mantida.
	Característica
	BCR - Anticorpo IgD/IgM
	TCR
	Antígenos reconhecidos
	Macromoléculas (proteínas, lipídeos) e substâncias químicas pequenas
	Peptídeos exibidos por MHC nas APCs
	Epítopos reconhecidos
	Conformacionais
	Lineares
	Reconhecimento mediado por
	Regiões variáveis das cadeias pesadas e leves da membrana Ig
	Regiões variáveis das cadeias alfa e beta
	Função de sinalização mediada
	Proteínas IgAlfa e IgBeta
	Proteínas CD3 e zetas associadas a TCR
	Afinidade da ligação antigênica
	Menor que o do TCR, aumenta a duração da resposta imune
	Maior que o BCR, sem mudança durante as respostas imunes
TCR
Receptor de célula T (CD4+/CD8+)
Semelhante a cadeia FAB do anticorpo – não é anticorpo- Integral de membrana
Estrutura
Região Hipervariáveis (CDR): 
Região Constante (C): Alfa e beta- ligação com o antígeno
Região Variável (V): 
Genes diferentes dão origemao TCR, a recombinação dá origem aos diversos tipos de TCRs
O TCR não é capaz de sinalizar sozinho, ele precisa do complexo TCR/CD3/Cadeias Zeta associados não covalentemente. 
O complexo CD3 é importante para a sinalização intracelular, ativando o Linfócito, e não está envolvido com o reconhecimento do antígeno.
Co-receptores envolvidos na ativação TCR/MHC:
MHC II – CD4 : Monômero – 4 domínios IG
MHC I – CD8: heterodímero alfa/beta ou monodímero alfa/alfa – 1 domínio IG
BCR
Receptor de célula B IgD e IgM
Os anticorpos existem como receptores na membrana (IgD) ou secretados;
Anticorpos secretados são as moléculas efetoras da resposta humoral.
Também chamados de imunoglobulinas (Ig)
Cada região variável da cadeia pesada (VH) ou da cadeia leve (VL) possui três regiões hipervariáveis (CDR). (CDR1, CDR2, CDR3). A de maior variabilidade é a CDR3, localizada na junção das regiões V e C, e de maior contribuição na ligação antigênica.
Fragmento de ligação do Ag (Fab) é o fragmento de um Ac que contém uma cadeia leve ligada aos domínios V e C de uma cadeia pesada - reconhecimento antigênico
Porção FC: porção efetora imunológica – fragmento cistalizável
A parte do antígeno que é reconhecida pelo anticorpo se chama epítopo.
AFINIDADE: Força de atração do anticorpo com o epítopo. (quanto menor Kd – maior afinidade)
AVIDEZ: Característica da molécula, é a força total de ligação.
	ISOTIPO DE AC
FORMA SECRETADA
	FORMA SECRETADA E
QTDE DE SÍTIOS DE LIGAÇÃO
	FUNÇÕES
	IgA sim
	Dímero quatro sítios
	Imunidade de mucosas
	IgD não
	Monômero dois sítios
	Receptor de Ag de cels B virgens
	IgE sim
	Monômero dois sítios
	Ativação de mastócito (hipersensibilidade imediata)
Defesa contra parasitas helmínticos
	IgG sim
	Monômero dois sítios
	Opsonização, ativação de complemento, citotoxicidade mediada por cel e dependente de Ac, imunidade neonatal, inibição por retroalimentação das cels B
	IgM sim
	Pentâmero dez sítios
	Receptor para Ag em cels B virgens, ativação de complemento