ANALGESICOS OPIOIDES

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Joice Cardoso – Farmacologia Clínica 4º Semestre 
ANALGÉSICOS OPIOIDES 
OBS: 
Usar o agonista com seu antagonista é bom para o antagonista diminuir os efeitos periféricos do agonista. 
Se retirar o antagonista de vez, mantendo a dose alta de agonista, tem probabilidade de esse agonista 
desencadear efeitos adversos, principalmente periféricos. Tem que fazer o desmame dos dois! 
 
DOR: A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano tecidual potencial ou 
real, ou descrita em termos que sugerem tal dano. É uma percepção da sensação nocipcetiva no córtex 
somatosensorial. A nocicepção é a detecção de um estímulo nociceptivo, ou seja, estimulo capaz de ativar 
vias especificas de dor. 
 
Componente da via de dor  Nocicepção: A partir do 
neuronio aferente primário nociceptivo(nociceptor) até 
o corno dorsal da medula espinal, onde esse neurônio 
aferente realiza sinapse com o neurônio de 2ª ordem. 
Esse neurônio segue até o tálamo, realiza sinapse e o 
neurônio seguinte vai até o córtex  integração. 
 
 
Modulação/diminuição da percepção dolorosa: 
Mecanismo endógeno de controle da dor. O nosso corpo 
possui analgesia endógenos (endorfinas, encefalinas, 
serotonina, NAd, Ach,etc). Reduzem a transmissão 
nocicepção que vão chegar até o córtex. 
 
A informação nociceptiva é ascendente (vai chegar até o 
córtex). O controle da dor é uma resposta a esta 
sensação dolorosa, então é uma via descendente. O nosso SNC produz e libera algumas substancias que 
vão reduzir essa transmissão nociceptiva, e consequentemente reduzir a intensidade da resposta que vai 
chegar ao córtex. 
Os opioides são analgésicos, pq eles se utilizam dessa via de analgesia endógena. 
É por isso que em uma situação de estresse, a gente não sente muita dor, porque é liberada adrenalina, 
que é um analgésico endógeno  A adrenalina está modulando a via ascendente de dor. 
 
 
 
Neurônio sensorial primário  Medula Espinal  
Tálamo  Córtex Sensorial(de fato a percepção da 
dor) 
 
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CONTROLE DA DOR: 
Intervenções não farmacológicas(cirúrgicas, acupuntura, musicoterapia, eletroterapia) 
Intervenções farmacológicas( anestésicos locais, opióides, antidepressivos, anticonvulsivantes, corticóides, 
AINEs) 
Depende: 
- Do tipo de dor envolvida (inflamatória, neuropática, etc) 
- Da intensidade da dor 
- Da duração do estímulo doloroso 
Analgésicos: 
Não opioides: dor mais branda (aspirina), crônicas(pregabalina) 
Opióides: dor moderada a intensa(morfina) 
CIRCUITO NOCICEPTIVO 
Tipos de fibras aferentes: 
a)Abeta: Consiste em fibras de condução rápida, que respondem com baixo limiar a estímulos mecânicos e 
que são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de pelos. 
b)Adelta:Inclui fibras que conduzem o impulso com velocidade intermediaria e respondem a estímulos de 
frio, calor e mecânicos de alta intensidade. 
c)Fibras C: conduzem o impulso lentamente, fazem sinapses na medula espinal e responde, tipicamente, 
de modo multimodal. São capazes de produzir potenciais de ação em resposta ao calor, temperatura 
morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos (nociceptores polimodais) 
 
 
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EXCITATÓRIO: O individuo pisou em uma pedra, teve estimulo doloroso, esse estimulo foi transduzido e 
essa informação segue no aferente primário até o corno dorsal da medula. O potencial de ação chega até a 
terminação central do neurônio aferente primário no corno dorsal da medula e abriu canais de cálcio 
dependente de voltagem. Com a abertura desses canais de cálcios, temos influxo de cálcio nessa região e 
consequentemente liberação de vesículas contendo os neurotransmissores (glutamato e neuropeptideos-
CGRP e substancia P) que vão ativar o neuronio secundário. Esses NT vão se ligar nos neurônios 
secundários de 2ª ordem para despolarizar a membrana pos sináptica e dar continuidade ao estimulo 
elétrico. Eles fazem isso via receptores ionotropicos(canais iônicos) e via receptores metaboproticos 
(proteinas acoplados a proteína G). Essas ligações desses NT despolarizam a membrana pos sinaptica, essa 
membrana alcançam o limiar do canal de NA regulado por voltagem e ocorre o potencial de ação. E esse 
neurônio secundário leva o estimulo até o tálamo. 
MECANISMOS MOLECULARES DE MODULAÇÃO CENTRAL: Norepinefrina, 
GABA, endorfinas, encefalinas. 
Norepinefrina: Se liga a receptores Alfa2adrenergicos no neuronio primário e bloqueia canais de cálcio. 
Alfa2 no neuronio secundário ativa canais de potássio. 
Gaba: Se liga a receptores GabaB e faz a mesma coisa. 
Endorfinas/encefalinas: se ligam a receptores Miopioides tanto no neurônio primário quanto no 
secundário, bloqueando canais de cálcio no 1º e abrindo canais de potássio no neuronio 2º. 
Com essas ligações no neurônio primário, o cálcio não vai ser liberado no neurônio primário e 
consequentemente reduzo liberação de vesículas na fenda sináptica  Reduz o estimulo propagador 
nociceptiva. 
Com essas ligações no neurônio secundário, abre os canais de potássio, em que o potássio vai sair da 
célula(aumenta a condutância do potássio), sendo mais difícil atingir o potencial de ação e defragação 
desse estimulo. O neurônio secundário vai ficar hiperpolarizado (potencial basal vai estar mais baixo) e 
com isso dificultar a geração do potencial de ação. 
Então, os fármacos opioides a nível central vão se ligar nesses receptores Miopiodes que a 
endorfina/encefalinas se ligam, modulando a transmissão! 
 
FISIOPATOLOGIA DA DOR 
Sensibilização periférica: Bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2 e fator de crescimento do 
nervo(NGF). 
Alodinia, em que estímulos normalmente inócuos são percebidos como dolorosos. 
Hiperalgesia, em que estímulos de alta intensidade são percebidos mais dolorosos do que o habitual no 
local de adesão (zona de hiperalgesia primária) 
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OPIÓIDES 
Morfina, codeína, papaverina, tebaína 
“Os efeitos analgésicos dois opioides são tão poderosos porque eles mimetizam um sistema endógeno de 
modulação da dor” – encefalinas 
Temos mais de um tipo de receptor Opióides: 
 
 
 
 
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Tipos de Opióides: 
 
 
Opióides Endógenos: 
Participam da manutenção da homeostasia corporal 
São neuromoduladores da resposta a estímulos externos 
Modulação sensorial:analgesia 
Modulação hormonal:inibem hipotálamo-adeno hipófise-cortex supra renal: Diminui os níveis de 
corticóides 
Modulação GI, plexos entéricos 
Recompensa e motivação: vias dopaminérgicas PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS 
Humor (euforia, tranqüilidade), ansiedade, emoção 
Cognição: aprendizagem e memória 
Regulação da temperatura corporal 
 
OBS: Os opioides exógenos mimetizam os opioides 
endógenos! 
Os opioides possui efeitos analgésicos centrais e periféricos! 
Mecanismo de ação central do fármaco exógeno: 
1.Impede a liberação de Neurotransmissores no neurônio primário por conta da diminuição do influxo de 
canais de cálcio e conseqüentemente das vesículas com NT. 
Efeito pré sináptico Redução do influxo de Calcio  Diminui liberação de NT NA, DA, 5HT, SP, 
GLUTAMATO. 
 
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2. No neurônio secundário reduz as respostas neuronais pós-sinápticas. 
Efeito pós sinático  Aumento de efluxo de K+  Hiperpolarização da fibra. 
 
Mecanismo do efeito periférico dos Opióides: Inibição da adenilato ciclase (AC) 
Está no nociceptor, onde o estímulo doloroso ativa a via. 
Geralmente o sensibilizador (PGE2) se liga ao seu receptor. O seu receptor acoplado a proteína Gs ativa 
adenilase ciclase(AC). A AC converte ATP em AMPciclico. AMPciclico ativa PKA e PKC. Essas moléculasativadoras fosforalizam os canais se sódio, abrindo-os (aumentar quatidade de sódio dentro do nociceptor) 
e fosforalizam os canais de potássio, reduzindo da saída de potássio(aumentar quantidade de potássio 
dentro do nociceptor). O aumento desses dois íons dentro do nociceptor vai levar a despolarização, 
levando o sinal estimulador da nocicepção da dor se propagar! 
Com o uso de OP, o OP se liga ao receptor MOP que é 
acoplado a proteína Gi. Isso vai levar a inibição da adenilase 
ciclase (AC), não vai aumentar AMPciclico, não vai ter 
ativação de PKA E PKC. Consequentemente, não vai aumentar 
a quantidade de sódio e potássio dentro do nociceptor  
diminuir a propagação da dor.  Diminui a sensibilização do 
nociceptor  A transmissão da periferia até o córtex vai estar 
diminuído! 
 
 
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Mecanismo de Hiperpolarização do neurônio aferente primário via glanilase ciclase (GC): 
Acontece no nociceptor, porém não sabemos como ainda, mas alguns receptores MOP, quando ativados 
pelos fármacos opioides, em vez de eles liberarem a proteína Gi, a subunidade alfa da proteina Gi e ela se 
ligar a AC. Esse receptor libera a subunidade beta e a gama, que vão se ligar a PI3K e AKT que vão ativar 
uma enzina chamada oxido nítrico sintetase, que sintetiza oxido nítrico.Uma grande quantidade de oxido 
nítrico dentro do nociceptor, leva ativação de glanilase cicalse (GC). A GC converte GTP em GMPciclico, que 
vai ativar PKG, que vai fosforizar canais de potássio  canais de potássio abertos  saída de potássio  
hiperpolarização no aferente primário  redução da propagação dolorosa. 
 
 
 
OPIÓIDES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
Analgesia: Dor associada a lesão, inflamação e câncer, mais efetivos na dor contínua que na aguda e 
intermitente. 
Euforia: Bem estar e contentamento  importante componente da analgesia em pacientes com dor 
crônica: Menor medo, ansiedade, sofrimento 
TGI: Menor motilidade gástrica (esvaziamento). Menor HCL, Menores secreções biliares, pancreáticas e 
intestinais(redução da propulsão), maior reabsorção de água(constipação). 
Liberação de histamina por mastócitos: prurido, vasodilatação, hipotensão e broncoconstrição 
Hipotensão e bradicardia 
Depressão respiratória: redução da quimiossensibilidade do bulbo ao CO2 e redução da freqüência 
respiratória. 
Tolerância: Dependência física e psicológica. É a diminuição do efeito da droga com administrações 
repetidas. 
A resistência se dá pela internalização dos receptores opióides. Com o passar do tempo, eles vão sendo 
fosforilados, até o ponto de fosforilação de 3fosfatos na fração intracelular desse receptor, a beta 
aristina(proteína intracelular), se torna quimicamente afim desse receptor por conta desses fosforizações, 
e se liga, internalizando esse receptor. Com isso, a célula tira o receptor da MP. Então, com menos 
receptores disponíveis nas células neuronais, mais opioides tenho que fornecer para o efeito 
farmacológico passa acontecer. 
 
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Dependência: Complexas mudanças no ajuste homeostásico do organismo. A 
retirada brusca do medicamento causa um distúrbio na homeostasia. A 
sinalização homeostática dele passa a ser aquela que o fármaco controla. 
Ele afeta a via dopaminérgica. Começa a liberar mais dopamina do que ele 
liberaria, se ele não tivesse usando opióide. Dopamina é um NT de prazer! 
Dependência física: relacionada à tolerância-síndrome de abstinência  
Acontece alterações físicas. 
Dependência psicológica: Desejo mórbido pela droga. 
Síndrome de abstinência: Interrupção abrupta após adm crônica do opióide. 
 
 
CLASSES DE OPIÓIDES SINTÉTICOS 
Morfina, codeína e derivados  Mais usados no controle dor 
Metadona: Usado no tratamento de dependência química por opióide e tratamento da dor, pq ela 
proporciona o alivio prolongado da dor por uma meia vida longa de 24hras e efeito analgésico de até 
8horas  Aos poucos desligando do uso ao fármaco. 
Fentanil: Altamente lipossolúvel. 100x mais potente do que a morfina na analgesia e também nos efeitos 
adversos(principalmente depressão respiratória). Biodisponivel a partir de diversas vias de adm. 
Codeína: Menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor. Baixa afinidade aos receptores Mopioides. 
10% da codeína que é administrada, é metabolizada em morfina, perdendo sua metila dentro do nosso 
organismo. A codeína é 10x menos potente que a Morfina. 
INDICAÇÕES CLÍNICAS 
Dor aguda e crônica associada com lesão tecidual, inflamação, infecção e câncer. 
Menos efetivos em dores agudas e intermitentes. 
Pré-operatório: reduz dose de anestésico, ansiolítico 
Infarto do miocárdio: analgesia, vasodilatação, bradicardia 
Câncer: via oral falicita administração prolongada, componente afetivo. 
Cirurgia abdominal e torácica: via epidural, preserva função motora 
Dependência: Agonistas Mopioides fracos de longa duração  Ex: Usados em dependência à Metadona. 
OBS: TRATAMENTO DA DOR LOMBAR COM OPIÓIDES: 
Tramadol: Ele é um fármaco dual, 2 ou mais mecanismos de ação. Ele tem afinidade tanto por 
receptores Mopióides, mas ele também é um inibidor da recaptação de serotonina e 
noraepinefrina/noradrenalina.  Analgésico e potencial antidepressivo. 
 
 
 
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DOS OPIÓIDES 
 
EFEITOS ADVERSOS 
SNC: 
Sedação: Afeta funções corticais – dificuldade de concentração e sonolência 
Náusea e vômitos: Estimulação direta da zona deflagradora quimiorreceptora para êmese (bulbo, área 
postrema) 
Miose: Ativação de receptores Mopioides e Kapa a nivel periférico: ação excitatoria nervo parassimpático – 
É um importante sinal de intoxicação. 
Euforia: Elevação do humor, diminui a ansiedade – sentimento de tranqüilidade 
Disforia: Ansiedade desagradável e desânimo. 
PELE: 
Rubor e alergia – Liberação de histamina por degranulação de mastócitos (morfina) 
EFEITOS CARDÍACOS: 
Hipotensão ortostática e desmaio (vasodilatação periférica) – Histamina