Fisiopatologia - Função Endotelial

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Prof. Dr. Jerri Luiz Ribeiro
Função endotelial
Estrutura dos vasos sanguíneos 
Túnica Adventícia
Túnica média 
Túnica íntima 
Isquemia
Isquemia = demanda de O2 > suprimento
mVO2
Coronárias
Mvo2= CBF x (Cao2 - Ccso2)
Fluxo Sanguíneo
Coronariano
Conteúdo 
Arterial de O2
Conteúdo 
Venoso de O2
Mvo2(repouso) = 8 ml / 100g 
miocárdio . min
= 80 ml/kg.min
Isquemia
Metabolismo anaeróbio
Acidose
Disfunção Mitocondrial
Morte Celular
Isquemia
Disfunção da bomba de Ca++ 
dependente de ATP 
-> diminui fluxo de Ca++ para 
citoplasma
-> aumenta 
lesões de organelas e contratura
Isquemia
Redução da contratilidade (em 1-2 min)
contratura isquêmica
lesão irreversível (em 30-40 min)
Isquemia
Miócitos necróticos liberam enzimas 
(CK, CKMB, LDH, Troponina)
-> confirmam morte celular e quantificam 
extensão da necrose
Aterosclerose
Ateroma - ruptura da capa fibrosa
Mecanismo inflamatório
1970 (Rodbard): propôs que o endotélio era sensível e 
respondia ao shear stress gerado pelo fluxo sanguíneo 
Função endotelial
1980 (Furchgott e Zawadzki): descobriram que a 
vasodilatação mediada por um agonista exigia a 
participação do endotélio. 
1987 (Ignarro et al.): propuseram que o NO seria o 
mediador no relaxamento derivado do endotélio.
1987 (Moncada et al.): confirmam que o NO é o 
principal fator de relaxamento derivado do endotélio.
• camada celular que cobre a superfície luminal dos 
vasos sangüíneos e protege a musculatura lisa dos 
mesmos
Endotélio
Endotelinas: vasoconstritoras
Óxido nítrico (NO): inibidor da agregação 
plaquetária, vasodilatador
Fator ativador das plaquetas (PAF) - estímulo das 
plaquetas e leucócitos
Fator von Willebrand (fvW) - aderência e 
agregação plaquetária, coagulação
Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) -
regulador da fibrinólise
Inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) -
regulador da fibrinólise
Tônus vascular
Proc.
Inflamatório
Hemostasia
Função Endotelial
• Função endotelial depende da transmissão e transdução
das informações hemodinâmicas para parede dos vasos
Fluxo sangüíneo
estresse mecânico
respostas endoteliais
Função Endotelial
Função Endotelial
Óxido Nítrico (NO)
Metabolismo da L-arginina em L-citrulina pela eNOS 
Ações fisiológicas do NO
no sistema cardiovascular:
ðVasodilatação dependente do endotélio
ðPrevenção da adesão plaquetária 
ao endotélio
Controle do tônus vascular
Arginina Citrulina
NO
Fluxo sanguíneo
GTP
GMPc
Shear stress
Ativação dos canais
de K+ endoteliais[Ca++]
Ativa guanilato-ciclase
Controle do tônus vascular
NOsintase
Ca+++Calmodulina Caveolina
GMPc
ðCélulas musculares lisas:
Desfosforilação das cadeias leves de miosina
Relaxamento das células musculares
(Inibe a liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático)
ð Plaquetas:
Inibição da adesividade e agregação
Controle do tônus vascular
Principais estímulos para a secreção basal de 
NO
estresse de cisalhamento 
estresse pulsátil 
hipóxia
Controle do tônus vascular
Contribuição relativa do NO para a FMD
Administração do inibidor N-MONOMETIL-L-ARGININA 
(L-NMMA) não diminui completamente a FMD
J Atheroscler Thromb, 2012; 19:589-600
Outros mecanismos que podem contribuir 
para a FMD: PGI2
Fluxo sanguíneo
Shear stress
Ativação dos canais
de K+ endoteliais[Ca++]
Fosfolipase A2 (PLA2) 
libera ácido aracdônico
liberação de prostaciclina
(PGI2)
Aumenta AMPc
Relaxamento da 
musculatura lisa
[Ca++]:
[Ca++]: Ativa fosfolipase A2 (PLA2)
Ativa NOsintase
NO inibe PLA2
Inibição da NOsintase aumenta produção de PGI2 em 
resposta ao shear stress
Jovens normotensos produzem pouca PGI2
Estudos clínicos (aterosclerose, hipertensos, idosos): 
diminuição de NO sem diminuir PGI2
Contribuição do NO para FMD diminui quando os vasos são 
expostos a aumentos prolongados de shear stress (p.ex.: 
oclusão por mais de 5 min)
FMD: NO x PGI2
Outros mecanismos que podem contribuir 
para a FMD: EDHF
EDHF: Fator Hiperpolarizante Derivado do Endotélio 
Hiperpolariza células musculares pela ativação de 
canais de K+ dependentes de Ca++
Possíveis candidatos: K+, metabólitos do citocromo 
P450, peptídeo natriurético tipo C, produtos da 
lipoxigenase, espécies reativas de oxigênio (H2O2)
Mecanismos que contribuem para a FMD
NO
PGI2
EDHF
Endotelina-1
Angiotensina II
VASODILATADORES X VASOCONSTRITORES
Disfunção Endotelial
Pode resultar de lesões mecânicas ou bioquímicas. 
Conseqüências:
•desequilíbrio entre os fatores de relaxamento e de 
contração, 
•entre os mediadores anti e pró-coagulantes ou
• entre os fatores inibidores e promotores do 
crescimento
Disfunção Endotelial
Disfunção Endotelial
Disfunção Endotelial
Fatores de risco associados 
•alta concentração de LDL;
•baixa concentração de HDL;
•o fumo ativo e passivo e a diabetes. 
mesmo entre indivíduos jovens sem 
sinais ou sintomas evidentes de aterosclerose
Mecanismos causadores: ainda não são totalmente 
conhecidos.
Denominador comum: aumento do estresse oxidativo.
Manifestações Clínicas
vasoespasmo, formação de trombo, 
inflamação, adesão leucocitária, 
proliferação vascular anormal
Hipertensão
Aterosclerose
Disfunção Endotelial
Marcadores e métodos de avaliação da função endotelial
• Avaliação direta do óxido nítrico e seus metabólitos em
amostras do plasma e da urina.
• Métodos funcionais para medir a vasodilatação dependente do
endotélio
• Teste coronariano invasivo
• Teste do antebraço/perna: método da pletismografia
• Teste coronariano não-invasivo: tomografia
• Método por ultrassom não-invasivo (dilatação mediada
pelo fluxo -FMD)
Avaliação da Função Endotelial
• Marcadores da função endotelial na circulação
• Dimetil-l-arginina (inibidor endógeno da sintase do óxido 
nítrico)
• Endotelina-1
• Fator von Willebrand
• Ativador do plasminogênio tecidual
• Inibidor do ativador do plasminogênio
• Moléculas de adesão
• ICAM-1 (molécula de adesão intercelular-1)
• VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular-1)
• E-selectina
• P-selectina
Avaliação da Função Endotelial
Manguito
de medida
Manguito
de exclusão
Strain gauge de 
mercúrio
Amplificador
Registrador
Circuito
Pletismografia de oclusão venosa
Ultrassom (doppler) / FMD
FMD
FMD: preditor de risco cardiovascular
Inaba et al., 2010
Meta-análise: 14 estudos observacionais (n=5547)
Associação entre FMD da artéria braquial e risco de futuro 
evento cardiovascular
FMD +1% = risco relativo 0,87 
= 13 % redução no risco de futuros eventos 
cardiovasculares
Green et al., 2011
Re-analisaram a meta-análise anterior
Estudos com manguito distal
FMD +1% = risco relativo 0,91 
= 9 % redução no risco de futuros eventos cardiovasculares
Estudos com manguito proximal
FMD +1% = risco relativo 0,83
= 17 % redução no risco de futuros eventos cardiovasculares
FMD: preditor de risco cardiovascular
Exercício e função endotelial
0,00
2,25
4,50
6,75
9,00
Rep
15%
30%
45%
Rosa, SC et al. In 24 ª Jornada de Medicina do Esporte, 2003.
Homens 
saudáveis
20 a 25 anos
Handgrip
15, 30 e 45% 
CVM
Efeitos do exercício - Fluxo
0,00
0,90
1,80
2,70
3,60
Antes trein.
Após trein.
F
lu
x
o
 s
an
g
. 
an
te
b
ra
ço
 
(m
l.
1
0
0
m
l-
1
.m
in
-1
)
Controle Treinamento
Idosas
Fluxo basal
após 3 meses
treinamento força
Efeitos do exercício - Fluxo Sangüíneo
Repouso
Efeitos do exercício - Fluxo Sangüíneo
0,00
2,25
4,50
6,75
9,00
Antes trein.
Após trein.
F
lu
x
o
 s
an
g
. 
an
te
b
ra
ço
 
(m
l.
1
0
0
m
l-
1
.m
in
-1
)
Controle Treinamento
Pós-exercícioIdosas
Fluxo pós 
exercício 
após 3 meses
treinamento 
força
0
11
21
32
42
Repouso
Após
2 h
Jungersten et al., J Appl Physiol, 82(3): 760-4,1997.
15 estudantes
(11 h, 4 m)
20 a 31 anos
Ciclismo, 35 km
Efeitos do exercício - NO
Poveda JJ. et al. Eur J Clin Invest 1997; 27:967-71.
10 atletas
10 não-
treinados
21 ± 3 anos
Antese 
após
teste 
máximo
em esteira 
(Bruce)
0,00
1,50
3,00
4,50
6,00
Pré-exercíco
Pós-exercício
Controle Atletas
Efeitos do exercício - NO
0
5
9
14
18
24
29
31
35
F
lu
x
o
 s
an
g
. 
an
te
b
ra
ço
 
(m
l.
d
l-
1
.m
in
-1
)
NO2- + NO3- plasmáticos do antebraço (mmol.l-1)
Brown MD et al., Int J Sports Med, 2000; 21:83-89.
Homens 
saudáveis
20 a 31 anos
Handgrip
15, 30 e 45% 
CVM
Efeitos do exercício - NO x Fluxo
Obesidade e função endotelial
0,
2,3
4,5
6,8
9,
pré
pós
Nitritos
Oclusão Vascular e Função Endotelial
0,
11,
22,
33,
44,
pré
pós
30% CO 30% SO 80% SO
*
* p