Aula 10- mitocondrial poligenica

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Repetições de trinucleotídeos - TRED
TRED tipo 1: são expansões de trinucleotídeos na região codificante (todos são poliglutamina).
TRED tipo 2: são expansões de trinucleotídeos na região não-codificante, próxima da região codificante. 
Repetições trinucleotídica
Doença de Huntington
Gene com 67 éxons com 170 mil pares de bases que codifica uma proteína de 3.144 aminoácidos, denominada proteína huntingtina. Os doentes possuem um alelo (AD) com 36-180 repetições. Quanto maior o número de repetições, mais grave é a doença e esta aparece de forma mais precoce (antecipação).
Repetições trinucleotídicas
 Distúrbio cerebral e motor progressivo por morte das células cerebrais. Alterações na fala, personalidade, caminhar bambo, movimentos espamódicos incontroláveis. Nos últimos estágios, os pacientes ficam mudos, sem cognição e imóveis, em posições contorcidas (articulações rígidas). Podem sobreviver por 30 anos após o surgimento da doença, mas geralmente sobrevivem por 15 a 20 anos.
Em camundongos, a huntingtina com glutaminas extras se aglomeram nas células (similar a Alzheimer). 
Qual o efeito das poliglutaminas? formação de agregados por dobramento errôneo, ou ser neurotóxica, ou inibem via de degradação proteolítica ou induzem a morte celular programada, ou gera escassez de glutaminas livres, diminuindo o glutamato que pode ocasionar a morte neuronal. 
Repetições trinucleotídica
Distrofia miotônica
Gene codificante de uma quinase (AD).
Com efeito de antecipação. 
As doenças causadas por cromossomos de origem maternas são mais 
precoces e graves (espermatozóides com grandes expansões não são 
viáveis).
Distrofia miotônica (AD) 19q13.3
é a doença neuromuscular hereditária mais comum em adultos
Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva, começando na face (ptose palpebral, fraqueza mandibular e do esternocleidomastóideo) causando falta de expressão facial e miotonia (contração ativa contínua dificultando o relaxamento). 
Retardo mental leve e atraso no desenvolvimento motor. 
Defeitos no músculo cardíaco. 
Repetições trinucleotídicas 
Síndrome do X frágil
Gene FMR1 (exportação do mRNAs, regulando a tradução em células cerebrais). 
Metilação da região não traduzida afeta a transcrição deste gene. 
Penetrância baixa em mulheres por causa da inativação do X (30% contra 80% nos homens), porém é um alelo dominante. 
Síndrome do X frágil 
Retardo mental e motor de moderado a grave, aspectos autistas e comportamento hiperativo. 
Evita contato tátil e visual, mordem as mãos, fala vacilante e repetitiva, abanam os braços e mãos.
Não diagnosticada ao nascer. 
Síndrome do X frágil (SD)
Homens com pré-mutação possuem de 50 a 230 cópias. Filhas destes homens sofrem expansão da sequência (que só ocorre nas mulheres – células gaméticas) e que é transmitido aos filhos. 
Alterações não sindrômicas
200 GENES PARA A ODONTOGÊNESE, que determinam posição número, tamanho e forma dos dentes.
Agenesia de um ou mais dentes é a mais comum.
3º molar (10 -25%)
2º pré-molar inferior ou incisivo lateral superior
Agenesia do primeiro e segundo molar é muito raro
Ausência de mais de 6 dentes, excluindo o terceiro molar, tem prevalência de 0,25%
As agenesias podem ser causadas por fatores ambientais, como traumas na região dental ou quimioterapia e/ou radioterapia. 
Genes Msx1 e Pax9
São fatores de transcrição responsáveis pelo potencial odontogênico do mesênquima.
Msx1 (Muscle segment) afeta principalmente o 3º molar e 2º pré-molar, mas também interfere no desenvolvimento de todos os dentes.
Pax9 (Paired) afeta desenvolvimento dos molares.
Genes do desenvolvimento
Genes Paired
Genes que definem segmentos.
Genes homeóticos
A expressão combinada destes genes especificam a posição de órgãos e membros. 
Msx1 – Muscle segment box
Camundongos homozigotos para gene Msx1 deletado:
Fenda palatina;
Deficiência do processo alveolar da mandíbula e maxila;
Falha no desenvolvimento do dente incisivo;
Desenvolvimento do molar preso no estágio de botão;
Anormalidades dos ossos nasal, frontal e parietal e ouvido. 
Msx2 – Muscle segment box
Msx2 atua mais tardiamente no desenvolvimento dos dentes (além do estágio de botão).
Mutações neste gene causa alteração nas cúspides, raízes e esmalte. 
Humanos – Mutações Msx1
Em heterozigose
Família com oligodontia. 
Arg196Pro da sequência do homeobox, que tornou a proteína termoinstável, (AD).
Família com fenda labiopalatina e agenesia do 3º molar e 2º pré-molar.
Ser105Stop da região de interação com outros fatores de transcrição.
Família com agenesia de dentes posteriores (AD).
Inserção de GAG e deleção C em 250
PAX9
Em camundongos, Pax9 é expresso no mesênquima da mandíbula, antes que qualquer sinal de odontogênese até o desenvolvimento do mesênquima dos dentes. 
Camundongos mutantes para Pax9 em homozigose: 
Morte após nascimento por problemas respiratórios. Sem dentes (presos no estágio de botão), palato fendido e anormalidades craniofaciais de ossos e cartilagem. 
Humanos – Mutações Pax9
heterozigoto
Família com oligodontia, principalmente os molares (dentição primária normal).
Inserção de um G na posição 219nt do éxon 2. Erro da fase de leitura e encurtamento da proteína em 25 aa.
Família com oligodontia. Ausência dos 2º e 3º molares permanentes e perda parcial dos 1º e 2º pré-molares, bem como redução no tamanho de alguns dentes. 
Lis114Stop.
Família com agenesia dos molares (AD).
Inserção Cins796, gerando mudança da fase de leitura e terminação prematura em 315.
Humanos – Mutações Pax9
heterozigoto
Hipodontia molar
Leu21Pro
Lis91Glu
Inserção em 288 nt (58aa),mudança da fase de leitura e terminação prematura. Gêmeos.
Fenda lábiopalatina. 
Leu21Pro. Dois indivíduos com a mesma mutação, apenas um com fenda labiopalatina.
Pai e filha com agenesia de todos os molares, decíduos e permanentes.
Deleção de um gene Pax9. Gene é dose dependente (deleção de um gene em camundongo não causa alteração)
Associação de fenótipos
Transposição do canino-primeiro pré-molar está associado com agenesia do segundo incisivo, ambos do maxilar.
Deslocamento do canino e transposição incisivo-canino da mandíbula está associado com agenesia molar.
Dlx- distal-less homeobox
Mamíferos possuem 6 genes
Dlx1 e Dlx2-Dlx7
Dlx3-Dlx6 e Dlx5
Dlx1 e Dlx2 expressos nos processos mandibulares e maxilares, sendo Dlx1 mais restrita.
Dlx3 e Dlx7 coincide com área formadora de elementos dentais.
Mutações Dlx
Mutação em Dlx3 – hipoplasia de esmalte.
Inativação de Dlx5 – afeta maturação do esmalte.
LEF: linfóide fator de reforço de ligação em linfócitos 1
Induz uma dobra na dupla hélice do DNA ativando transcrição quando associado à outros fatores de transcrição. 
Ratos mutantes não possuem dentes (para o desenvolvimento no estágio de papila), glândulas mamárias e pêlos
Superexpressão- dentes na região do sulco labial.
Estudo de camundongos knockout.
 +: presença; 
- : ausência; 
S: dentes pequenos; 
F: dentes fusionados; 
++: dente extranumerário;
( ) :achado 
ocasional.
Silva ER, Alves JB. 2008. A genética da odontogênese. Biosci. J. 24:113-124
Fatores de crescimento
Molécula sinalizadoras que afetam células vizinhas. Ligam-se em receptores da membrana celular.
FGF – Fator de crescimento fibroblástico induz divisão celular no mesênquima e epitélio. 10 membros, com efeitos biológicos redundantes. FGF8 induz Msx4.
EGF – Fator de crescimento epidermal. Em camundongos, a ausência de EGF bloqueia a odontogênese.
TGF-B- Fator de crescimento transformante beta. Atua nos estágios iniciais do desenvolvimento do dente. 
BMP – Proteína morfogenética do osso, estimulam outros genes.
Bmp4 sinal indutivo do epitélio na formação do dente. Induz Msx4. 
Bmp2 correlacionada com o gene Msx2
Herança mitocondrial
37 genes nas mitocôndrias responsáveis pela respiração celular e algumas funções básicas (22 tRNAs e 2 rRNA)- pelo menos 66 proteínas são codificadas nonúcleo e transportadas para dentro da mitocôndrias.
Cada célula contém centenas de mitocôndrias e cada mitocôndria. 
O ovócito possui aproximadamente 100.000 mitocôndrias. Grande número é perdido e supõe-se que permaneçam entre 10 a 100. 
Heredograma herança mitocondrial
Quando uma célula se divide, as células filhas recebem proporções diferentes de cromossomos mitocondriais normais e mutantes.
Tecidos com mitocôndrias com genes mutantes possuem capacidade de geração de energia alterados. Também há alterações com a idade. 
Afeta tecidos com grande demanda de energia – SNC, coração, músculo esquelético, rins, fígado, olhos, ouvido, sangue e produtores de hormônio. 
Doenças mitocondriais – genes obtenção de energia
Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON). Causa cegueira por degeneração do nervo óptico e dos neurônios da retina (início da doença aos 20 anos). As vezes é acompanhada por neurodegeneração – nervos periféricos, perda de tonicidade muscular, problemas cardíacos. 
Síndrome de Leigh – distúrbio fatal no início da infância pois o cérebro, músculos, olhos e pulmões são afetados.
Doenças mitocondriais- genes estruturais
Miopatia mitocondrial – degeneração das fibras musculares e resultam em grave fraqueza ou perda muscular ou ambas.
Epilepsia miocrônica (espasmos periódicos descontrolados, defeitos cardíacos, falha de coordenação muscular, diabetes melito do tipo II, surdez, anomalias retinianas, pálpebras caídas, paralisia dos músculos oculares, insuficiência renal e demência).
Heranças poligênica - multifatorial
Herança monogênica e Herança poligênica
Herança qualitativa ou descontínua – herança monogênica. 
Herança quantitativa ou contínua – herança poligênica. Os genes colaboram de forma aditiva para o fenótipo. A colaboração dos genes é praticamente igual. QTL – quantitative trait locus.
GENÓTIPO
FENÓTIPO
(unidades)
a/ab/bc/c
40
A/ab/bc/c
40+5= 45
A/Ab/bc/c
40+10=50
A/aB/bc/c
40+10= 50
A/ab/bC/c
40+10= 50
A/AB/BC/C
40+ 30= 70
-
Cor de pele
Curva normal - população
Doenças determinadas por poligenes são determinadas por 
um limiar (acúmulo de genes). É possível que o limiar seja 
diferente entre homens e mulheres. 
Limiar para o aparecimento do fenótipo doente
Limiar para aparecimento do fenótipo (AR)
Limiar para o aparecimento do fenótipo doente
pn p½n p¼n po resistência 
qo q½n q¾n qn suscetibilidade 
As pessoas são classificadas como resistentes ou suscetíveis a uma doença que é determinado pelo limiar genotípico. Este é determinado por uma quantidade mínima de genes e pela combinação de genes suscetíveis e resistentes. Os genes resistentes podem proteger contra a ação de fatores ambientais que levam à doença. 
Herança multifatorial
Os genes fornecem as orientações iniciais para o desenvolvimento de uma pessoa, determinando limites para os possíveis fenótipos que podem ser influenciado pelo ambiente. 
Limites restritos: ABO (obs.: a reação dos testes sanguíneos diminui com a idade e há casos de pessoas adquirirem o grupo sanguíneo B).
Limites amplos: doenças infecciosas.
Normais
Patológicas
Altura
Alcoolismo
Aproveitamento escolar
Cáries
Cor do cabelo
Diabete
Cor dos olhos
Dislexia (um tipo)
Cor da pele
Epilepsia
Impressões digitais
Esquizofrenia
Formae tamanho do complexo orofacial
Glaucoma
Inteligência
Hipertensãoarterial
Linguagem
Malformações congênitas
Personalidade
Maloclusão
Peso
Retardo mentalleve,subclínicoou familiar
Pressão
Transtorno de humorbipolar
Tempo de erupção dentária
Exemplos de doenças multifatoriais
Taxa de risco familial (lambda)
Lambda R = freq. do transtorno em parentes de um indivíduo afetado/ freq. do transtorno na população
Se a taxa de risco familial for 1 – significa que tem a mesma chance da população.
Se a taxa de risco familial for >1, significa que tem base genética. 
Para retirar o fator ambiental, testa-se o risco familial para todas as correlações. 
Herança multifatoriais é estudada em gêmeos monozigóticos e dizigóticos. 
A correlação esperada para gêmeos monozigóticos é de 100% e para dizigóticos é 50%, caso a doença seja totalmente genética. 
A correlação esperada para doenças genéticas entre parentes de 1º grau é 50%, 2º grau é 25% e parentes de 3º grau, 12,5%. 
Cpares = C / C+D 
Quando o valor de concordância (C) de Mz é maior que dos Dz, a doença é tida como tendo base genética. Porém, a concordância não é um valor de herdabilidade.
Distúrbios
Concordância
Monozigoto
Anorexianervosa
54%
Asma
45%
Autismo
64%
Bulimianervosa
46%
Diabetemelitotipo I
43%
Distúrbio de linguagem escrita
75%
Distúrbio de linguagem falada
84%
Doença celíaca
80%
Doença de Huntington
100%
Epilepsia idiopática
85%
Espondiliteanquilosante
63%
Estrabismo convergente
51%
Fadiga crônica idiopática
55%
Musculopatiarelacionada à idade
47%
Prejuízo específicoda linguagem
99%
Herança multifatorial: características populacionais 
A tendência do fenótipo na descendência é situar-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da população – regressão em direção à média (ex.: altura). 
Pais e filhos tem a mesma média, mas os filhos tem menor amplitude (desvio padrão)
Valor médio dos pais
Valor médio dos filhos
Herança multifatorial: características populacionais
Os riscos de recorrência é maior quanto mais afetados forem observados na família.
 Ex.: chance de criança com palato fendido é de 4% para o segundo filho e 10% para o terceiro filho.
Quanto mais grave o fenótipo apresentado pelo parente, maior o risco de recorrência.
Palato fendido unilateral, 2,5% risco de recorrência; enquanto palato fendido bilateral, risco de 5,6%.
Herança multifatorial: características populacional 
A consanguinidade aumenta o risco de recorrência para os parentes de primeiro grau caindo bruscamente nos de segundo grau. 
Ex.: Lábio leporino: 40/1000, 7/1000, 3/1000 (para parentes de primeiro, segundo e terceiro graus). 
Quanto menor o risco populacional, maior o aumento relativo do risco para irmãos.