Aula 3 - AINES

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Antinflamatórios 
Profº Gregório F. Gonçalves 
 
 Reação do organismo a uma agressão sofrida (lesão celular 
ou tecidual). 
Inflamação 
Principais efeitos: 
 
- vasodilatação 
- aumento na permeabilidade vascular 
- aumento no fluxo sanguíneo 
- acúmulo de plasma no tecido 
- migração de leucócitos e macrófagos 
calor tumor dor Perda 
função 
rubor 
Inflamação 
 Regressão da resposta inflamatória (sistema imune). 
 Intervenção farmacológica: 
 Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES) 
 Fármacos antireumatóides 
 Glicocorticóides (anti-inflamatórios esteroidais) 
Inflamação 
Anti-inflamatórios não-
esteroidais (AINEs) 
Mecanismo de ação dos AINEs 
Inibição da produção enzimática de 
prostaglandinas 
 não inibe outros mediadores inflamatórios 
 em doses terapêuticas 
 Amplamente utilizados. 
 Existem mais de 50 AINES diferentes. 
 Nenhum deles atua na modificação dos sinais da 
inflamação. 
 Praticamente todos estes possuem efeitos indesejáveis. 
 Efeito farmacológicos “AAA”: 
 - Antiinflamatório 
 - Antipirético 
 - Analgésico 
Eicosanóides 
Eicosanóides 
 São formados a partir de alguns ácidos graxos 
polinsaturados (principalmente ácido araquidônico - AA). 
 
 Envolvidos em vários controles fisiológicos. 
 
 Mediadores e moduladores mais importantes da reação 
inflamatória. 
 
Processos Fisiopatológicos: 
 
 Moduladores mais importantes da reação inflamatória 
 Asma 
 Tônus do músculo liso 
 Hemostasia 
 Trombose 
 Parto 
 Secreção gastrintestinal 
 Febre e dor 
 
Eicosanóides 
Ativação da Fosfolipase A2 (PLA2) citosólica (Tipo 
IV): 
 
 ação da trombina nas plaquetas 
 ação do C5a nos neutrófilos 
 bradicinina nos fibroblastos 
 reação antígeno-anticorpo nos mastócitos 
 lesão celular em geral 
 
Biossíntese dos Eicosanóides 
Fosfolipase A2 
 
Adaptado de Rajnish A. Gupta & Raymond N. DuBois/ Nature Reviews Cancer 1, 11-21 (October 2001) 
Ácido Araquidônico 
PLA2 
 
Ácido araquidônico 
PGG2 
PGH2 
TxA2 
PGI2 
PGE2 
PGD2 
PGF2α 
COX 
COX 
 
PGF2α 
 Contração uterina 
 Vasoconstrição 
PGD2  Inflamação 
PGE2 
 Dor 
 Febre 
 Vasodilatação 
 Citoproteção Gástrica 
PGI2 
 Dor 
 Vasodilatação 
 Citoproteção Gástrica 
 Inibe agregação 
plaquetária 
TxA2 
 Vasoconstrição 
 Induz agregação 
plaquetária 
Eicosanóides 
Cicloxigenases: COX-1 (PGH2S-1) 
 
 É constitutiva 
 
Localização: com função de citoproteção. 
 
 Vasos sanguíneos 
 Estômago 
 Plaquetas 
 Rins 
 
Obs.: Não existe COX nas hemácias 
 
 É induzida pelo estado inflamatório e por citocinas em 
leucócitos. 
 
É expressa fisiologicamente: 
 
 Células endoteliais 
 Ovário 
 Útero 
 Cérebro 
 Medula espinhal 
 Rins 
 
Cicloxigenases: COX-2 (PGH2S-2) 
 
Lipoxigenases 
É expressa fisiologicamente: 
 
 Plaquetas 
 Pulmões 
 Leucócitos 
 Mastócitos 
 
Mecanismo de ação dos AINEs 
Ácido Araquidônico 
COX-1 COX-2 
Constitutiva 
(maioria dos tecidos 
e células) 
Citocinas e 
mediadores 
inflamatórios 
 Citroproteção GI 
 Agregação plaquetária 
 Função renal 
 Fase inicial da inflamação 
 Inflamação 
 Dor 
 Febre 
Prostaglandinas 
Expressa em áreas 
dos rins e cérebro 
 Ação dos AINES: inibem COX-1 e/ou COX-2. 
Ácido 
araquidônico 
Cicloxigenases Lipoxigenases 
Prostaglandinas 
Prostaciclinas 
Tromboxanos 
Leucotrienos 
Mecanismo de ação dos AINEs 
COX-2 (Constitutiva) 
(Induzível) 
COX-1 
(Constitutiva) 
Inibidores não 
seletivos da COX 
Inibidores seletivos 
da COX-2 
Homeostase 
Manutenção do fluxo 
sanguíneo renal 
Citoproteção GI 
Agregação plaquetária 
Início do parto 
Homeostase 
Manutenção do fluxo 
sanguíneo renal 
Dor 
Febre 
Inflamação 
Efeitos colaterais 
Efeitos antiinflamatórios, 
analgésicos e antipiréticos 
Anti-inflamatórios não-esteroidais 
Inibidores da biossíntese dos eicosanóides 
 Medicamentos que diminuem a disponibilidade do Ca2+. 
 
 Os glicocorticóides (-) a PLA2 indiretamente por induzir a 
síntese de anexinas (lipocortinas) (proteínas que bloqueiam 
a PLA2). 
 
 Os AINES (AAS, diclofenaco, indometacina, etc) que (-) 
as COXs. 
 
 A COX-2 (local inflamatório) é mais sensível que a COX-1 
(rins, estômago, vasos e plaquetas). 
 
 Os AINES seletivos COX-2 (Coxibes) 
 
 
Derivados do ácido salicílico 
Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, diflunisal, 
 
Derivados do para-aminofenol 
 
Paracetamol ou Acetaminofeno 
Ácidos Indolacético e Indenacético 
 
Indometacina e Sulindaco 
Ácidos heteroaril acéticos 
 
Tolmetina, Diclofenaco, Cetorolaco 
 
Ácidos Arilpropiônicos 
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Cetiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina 
 
Ácidos Antranílicos (fenamatos) 
Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico 
 
Ácidos Enólicos 
Piroxicam,, Meloxicam 
 
Derivados Pirazolônicos 
Antipirina, Aminopirina, Dipirona, Fenilbutazona, Feprazona 
Alcanonas 
Nabumetona 
 
Coxibes 
 Celecoxibe Valdecoxibe Lumiracoxibe Parecoxibe Etoricoxibe 
Efeito antipirético: 
- Desequilíbrio termostato hipotalâmico  febre; 
- AINEs: normalizam o ponto de ajuste   temperatura 
- PGE2   temperatura; 
- Efeito antipirético adicional sem mecanismo conhecido; 
- Temperatura normal não é afetada. 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Efeito analgésico: 
-  PGs =  hiperalgesia 
- Dor de origem muscular e vascular, artrite, bursite, dor de 
dente, dismenorréia, cefaléia, dor de estados pós-parto, dor de 
metástase óssea (câncer); 
- Alívio da cefaléia  abolição da vasodilatação por PGs 
(vasculatura cerebral). 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Efeitos antiinflamatórios: 
AINEs  componentes da resposta 
inflamatória (COX-2): 
- vasodilatação 
- edema 
- dor 
Lesão muscular, tendinite, bursite, artrite reumatóide, 
osteoartrite, artrite gotosa. 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Efeitos indesejáveis dos AINEs 
- Inibição da COX-1; 
- COX-1  PGs  citoproteção gástrica; 
- Dispepsia, diarréia (constipação), náuseas, vômitos, 
hemorragia gástrica e ulceração; 
- Uso de análogos das PGs (Misoprostol)   dano gástrico; 
- Pirose ou indigestão  ajuste da dose, antiácidos, 
administração dos fármacos após as refeições. 
 Distúrbios gastrintestinais: 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Efeitos indesejáveis dos AINEs 
 Reações cutâneas: 
- Erupções leves, urticária, reações de fotossensibilidade, 
doenças graves e fatais; 
- Ácido mefenâmico (10-15 %) e Sulindaco (5-10 %); 
 Efeitos renais: 
- Pacientes susceptíveis  insuficiência renal aguda; 
- Uso crônico  nefrite crônica e necrose renal; 
- Uso regular em altas doses por longo período 
(Paracetamol). 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Contra-indicações: 
 História de doença ulcerosa, idade avançada, tratamento com 
certos fármacos, terapia de longa duração com AINEs, 
tabagismo, consumo maciço de álcool   risco de sangramento 
GI. 
 Utilizados com cautela em pacientes comprometimento renal, 
insuficiência cardíaca, hipertensão, edema. 
 Contra-indicados para pacientes que já sofreram reação de 
hipersensibilidade (indivíduos asmáticos). 
Anti-inflamatóriosnão-esteróidais 
ASS 
COX-1 COX-2 
Efeitos colaterais GI, 
efeito antiplaquetário 
Antiinflamatório, analgésico 
e antitérmico 
- Distúrbios musculoesqueléticos (bursite, tendinite, miosite), 
febre, cefaléia, doenças inflamatórias (febre reumática, artrite 
reumatóide, osteoartrite); 
 
- Preferência de outros AINEs nas doenças crônicas. 
- - 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Ác. Acetilsalicílico (ASS) 
Outros efeitos benéficos: 
- Distúrbios cardiovasculares: infarto do miocárdio (ação 
antiplaquetária). 
 
- Câncer de colo e retal: reduz incidência, mas inibidores 
seletivos de COX-2 são mais específicos. 
 
- Doença de Alzheimer: reduz risco e retarda o início. 
 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Efeitos adversos da aspirina: 
- Distúrbios GI (úlcera, hemorragia GI grave). 
- Erupções cutâneas e agravamento da asma em pacientes 
sensíveis a aspirina. 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Ác. Acetilsalicílico (ASS) 
Efeitos adversos da aspirina: 
Salicilismo: 
- Ingestão repetida de doses muito altas (acúmulo de salicilatos); 
- Zumbido, vertigem,  da audição, náuseas e vômitos. 
Síndrome de Reye: 
- Raro distúrbio observado em crianças; 
- Crianças com infecções virais febris  encefalopatia; 
- Taxa de mortalidade: 20-40 % 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
 Pacientes com diminuição de plaquetas; 
- Dengue; 
- Portadores de distúrbios sanguíneos (hemofilia). 
Contra-indicações: 
 Pacientes com gastrite ou úlceras. 
 
 Na gota (reduz eliminação de uratos). 
Ác. Acetilsalicílico (ASS) 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Paracetamol (acetominofeno) 
- Cirrose hepática e necrose ou uso crônico de altas 
doses  Lesão hepática. 
 Analgésico e antipirético mais comumente usado – fármaco de 
escolha na dengue. 
 Tem fraca atividade anti-inflamatória. 
 Não provoca os efeitos adversos gástricos ou plaquetários dos 
outros AINEs. 
 Acredita-se que inibe COX-3 no SNC (em investigação). 
 Metabolismo hepático  metabólito tóxico 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Efeitos indesejáveis 
 Poucos e incomuns (reações cutâneas alérgicas). 
 Dose tóxica (10-15g): hepatotoxicidade grave e fatal, 
toxicidade renal. 
Paracetamol (acetominofeno) 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Paracetamol (acetominofem) 
Toxicidade: 
 Sintomas agudos: náuseas e vômitos. 
 
 Hepatotoxicidade: sintomas tardio (24-48 h). 
 
 Tratamento: lavagem gástrica com carvão ativado (v.o.), 
acetilcisteína (i.v.) ou metionina (v.o.). 
 
 Mais de 12h desde a ingestão de  dose: < probabilidade de 
eficiência dos antídotos. 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Antireumatóides 
Indometacina: 
 Potente inibidor da COX-1 e COX-2 (moderadamente 
seletiva da COX-1). 
 
 Efeito analgésico, antipirético e antiinflamatório. 
 
 Artrite reumatóide, artrite gotosa, espondilite, 
osteoartrite. 
 
  incidência de irritação gástrica, cefaléia, náusea, 
efeitos hematológicos  não são utilizados para o 
tratamento inicial da dor. 
 
 
Diclofenaco: 
 Potente inibidor não-seletivo da COX 
 
 Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios 
 
 Artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação oftálmica, 
dismenorréia 
 
 Efeitos adversos: distúrbios GI, sangramento gastrintestinal 
oculto, ulceração gástrica, cefaléia,  transaminases séricas (15 
%). 
Antireumatóides 
Associação com o misoprostol (cytotec) diminui a ulceração 
gastrintestinal superior, mas pode causar diarréia. 
 
Associação com o omeprazol ou isoprostol mostra-se efetiva 
na prevenção do sangramento recorrente. 
 
Contudo, efeitos adversos renais podem ser ocorrer. 
 
Diclofenaco: 
Antireumatóides 
Agentes seletivos para a COX-2 
Celecoxib e Rofecoxib 
 Antiartríticos, dismenorréia, dor após cirurgia 
dentária ou ortopédica. 
 Risco de eventos cardiovasculares:  PA, infarto 
do miocárdio e AVC. 
 Outros em fase de desenvolvimento. 
Anti-inflamatórios não-esteróidais 
Corticosteróides 
Corticosteróides 
Esteróides supra-renais 
Porção interna 
(medula) 
Porção externa 
(córtex) 
Glicocorticóides 
Mineralocorticóides 
Hormônios sexuais 
Adrenalina 
Noradrenalina 
Corticosteróides 
Corticosteróides 
Glicocorticóides: 
 Hidrocortisona ou cortisol. 
 ACTH (hormônio adenocorticotrófico)  secretado pela 
hipófise anterior regula a liberação de glicocorticóides pelo 
córtex da supra renal. 
Mineralocorticóides: 
 Aldosterona. 
 A liberação de mineralocorticóides do córtex da supra-renal 
é controlada pelo sistema de renina-angiotensina. 
Glicocorticóides 
Mecanismo de ação: 
GR 
Endógenos e 
sintéticos 
 Influenciam a função da maioria das células. 
 Normalmente promovem ações demoradas. 
Impedir ou induzir a transcrição de genes 
Ações metabólicas: 
 Sobre os carboidratos:  a captação e utilização da 
glicose e  da gliconeogênese = hiperglicemia. 
 
 Sobre as proteínas:  catabolismo,  do anabolismo. 
 
 Sobre os lipídios: efeito permissivo sobre os hormônios 
lipolíticos e redistribuição da gordura (Síndrome de 
Cushing). 
Glicocorticóides 
Ações antiinflamatórias e imunossupressoras: 
Ácido 
araquidônico 
Cicloxigenases Lipoxigenases 
Prostaglandinas 
Prostaciclinas 
Tromboxanos 
Leucotrienos 
Fosfolipídio de 
membrana 
Fosfolipase A2 
Quimiotaxia de neutrófilos,  
permeabilidade vascular 
Glicocorticóides 
Glicocorticóides 
Efeitos indesejáveis: 
Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com o 
uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios ou 
imunossupressores. 
 
 
- supressão da resposta à infecção 
 
-supressão da síntese de glicocorticóides endógenos 
 
- ações metabólicas 
 
- síndrome de Cushing 
 
Glicocorticóides 
Euforia (ou depressão 
e sintomas psicóticos) 
Enfraquecimento 
da pele 
Cicatrização deficiente de 
feridas 
Hematomas fáceis 
Além disso: 
Osteoporose 
Tendência à hiperglicemia 
Aumento do apetite 
Aumento da 
susceptibilidade à infecções 
Obesidade 
Aumento da 
gordura abdominal 
Hipertensão 
Catarata 
Fraqueza 
muscular 
Glicocorticóides 
Usos clínicos: 
 Terapia de reposição em pacientes com insuficiência supra-
renal (doença de Addison). 
 
 Terapia antiinflamatória/imunossupressora: asma, eczema, 
conjuntivite alérgica, rinite, alergia, doenças com componentes auto-
imunes e inflamatórios (artrite reumatóide), após transplante de 
órgãos ou de medula, neoplasias. 
Glicocorticóides 
Hidrocortisona 
(cortisol) 
Terapia de reposição 
Prednisolona Efeitos antiinflamatórios sistêmicos e 
imunossupressores 
Prednisona Inativa até ser convertida em prednisolona 
Triancinolona Relativamente mais tóxica que os outros 
fármacos 
Dexametasona Antiinflamatório e imunossupressor. Utilizada 
quando a retenção de água é indesejável 
(edema cerebral) 
Beclometasona 
Budesonida 
Antiinflamatório e imunossupressor. Eficaz 
topicamente e como aerossol 
Endógenos e 
sintéticos 
Receptores encontrados em poucos tecidos-alvo (rim, cólon, 
bexiga). 
Impedir ou induzir a transcrição de genes 
Mecanismo de ação: 
Mineralocorticóides 
Efeitos farmacológicos: 
Aumenta a reabsorção de Na+ através de uma ação sobre os 
túbulos distais ( Excreção de K+ e H+); 
Mineralocorticóides 
Efeitos farmacológicos: 
 Fludrocortisona: para produzir efeito mineralocorticóide (doença 
de Addison   minalocorticóides perda de Na2+). 
 
 Terapia de reposição – administração por via oral. 
Mineralocorticóides