Aula 5 - PÂNCREAS

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PÂNCREAS
É composto por uma parte exócrina representada pelos ácinos pancreáticos e a parte endócrina que é composta pelas ilhotas de Langerhans que são aglomerados de células exócrinas que formam pequenas ilhas ao longo do tecido exócrino, possui diferentes tipos celulares e sintetizam vários tipos de hormônio.
Nas ilhotas pancreáticas de humanos possui as células β pancreáticas que produzem e secretam insulina, são as mais predominantes, há também as células α pancreáticas responsáveis pela síntese e secreção do hormônio glucagon, célula pancreática síntese e secreção de somatostatina e as células PP produtora do hormônio polipeptídico pancreático.
A organização dos tipos celulares nas ilhotas vai ser totalmente diferente de uma espécie para outra.
Células β pancreáticas: Produz insulina, armazena uma grande quantidade do hormônio no seu citosol, para que quando for necessária a liberação deste hormônio ela possa liberar rapidamente este hormônio para a circulação. Porém como a insulina é uma proteína ela é sintetizada em sua forma inativa – pró insulina, formada pela cadeia A + peptidio C + cadeia B
SIntese da INSULINA:
O RNAm vai, vai sair do núcleo levando a informação para o ribossomos onde vai ocorrer a tradução formando a pró insulina. Primeiramente vai ocorrer a tradução da sequencia pré que dará o start para o resto da tradução, no caso da insulina começa pela cadeia B e termina com a tradução da cadeia A. Este precursor vai sair do reticulo endoplasmático para o aparelho de golgi e sai no interior de vesículas (grânulos) no interior dos grânulos possuem enzimas pró convertase I hidrolisa a ligação da cadeia b com o peptídeo c, em seguida corboxipeptidase H hidrolisa liberando a cadeia A do peptídeo C, formando a forma ativa da insulina que é composta apenas pela cadeia A e cadeia B unidas por pontes dissulfeto importantes para a atividade biológica do hormônio onde se houver algum prejuízo nessa ligação inativa o hormônio , no final será liberado uma insulina ativa e um peptídeo C.
O peptídeo C, pode ser utilizado para medir os níveis de insulina pois para cada molécula ativada tem uma molécula de peptídeo C, é até mais vantajoso pelo fato da insulina cai no sistema porta e passa pelo fígado muito da insulina fica no fígado e pouco vai parar periferia e o peptídeo c não passa por este tipo de processamento, então você consegue ter uma estimativa do que está sendo liberado no momento de forma mais fidedigna principalmente em indivíduos que está com prejuízos na secreção de insulina.
SECREÇÃO DE INSULINA (((((importante)))))
A célula β pancreática é considerada sensora da concentração plasmática de glicose. O que permite ela ser essa sensora é a presença de proteínas transportadoras de membrana: os GLUT2, que é um transportador passivo dependente do gradiente de concentração, possui um KM de 17 mm que é bem maior que a concentração de glicose tanto no jejum quanto no estado alimentado isso faz com que esse transportador possa sempre transportar o máximo de glicose, sem atingir sua saturação, devido sua grande eficiência ele contribui para célula b ser um sensor, sempre tentando igualar as concentrações intra e extracelular. Assim que a glicose entra n célula b a glicoquinase fosforila a glicose formando a glicose-6-fosfato, ficando retida na célula é segue na via glicolítica. A glicoquinase é uma hexoquinase que se diferencia pelas demais por não ser inibida pelo seu produto. Outro componente da célula b são os canais de potássio dependente de ATP é formado por oito proteínas, quatro proteinas que ficam olojados na membrana formando poro (quir) e outras quatro regulando a atividade desse poro (sur – surfuniluréia) ,é regulado pela quantidade de ATP na célula, o ATP se liga as proteínas que se liga as proteínas do canal e inativam o canal,aumentando quando está em grandes concentrações aumentando a quantidade de potassio no interior da célula até a despolarização que ativa os Canais de Cálcio sensível à voltagem são estimulados pela despolarização (voltagem elevada) da membrana plasmática, o cálcio veio do meio extracelular para o intracelular.
Para a célula β secretar glicose a concentração de insulina no liquido extracelular tem que estar elevado. 
A Insulinemia possui um perfil bifásico, onde há um pico nos primeiros minutos, uma queda e volta a ter um pico até normatizar, algumas doenças como a diabetes do tipo II não possui esse primeiro pico.
LEMBRANDO: tudo é pulsátil quando se pensa em secreção hormonal para que não haja a dessensibilização hormonal.
Além da insulina outros nutrientes, também estimulam a secreção de glicose, aminoácidos, ácidos graxos... que serão metabolizados e vai aumentar a quantidade de ATP, desativa os canais de potássio, o que despolariza a membrana, abre canal de cálcio e ocorre estimula para secreção de insulina.
POTENCIALIZADORES DA SECREÇÃO
Há potencializadores que fazem com que o efeito que a glicose ta induzindo na célula aumente ainda mais, que são os neurotransmissores, hormônios, por exemplo, quando nos alimentamos , o sistema nervoso autônomo vai ser regulado, desde a fase encefálica quando pensamos no alimento, ativa também vias autonômicas que vão para outros tecidos como o pâncreas tem as inervações parassimpáticas e simpáticas, a ativação do parassipantico vai culminar como secreção de acetilcolina na célula β pancreática, quando o alimento esta La na luz, existe vários hormônios que são secretados como a colescistocinina, também vai ta agindo na célula b pancreática, vão agir sobre receptores que possuem a via intracelular similar e ambas vão estar produzindo mensageiros que vão contribuir para aumentar cálcio citosólico que promove a exocitose da insulina.
O receptor que estão presentes na células β são muscarínicos do tipo3, no qual a acetilcolina ta agindo
OUTROS FATORES QUE POTENCIALIZAM A SECREÇÃO DE INSULINA
Na luz intestinal:
Peptídeo semelhante ao glucagon (GPT1)
Peptídeo Inibitório gástrico (GIP)
Esses peptídeos caem na corrente sanguínea vão para o pâncreas onde vão interagir com seus receptores e aumentar a secreção de insulina, esses hormônios são conhecidos como INCRETINAS, hormônios que aumentam a secreção de insulina, estudados para tratamento do diabetes.
A ação do sistema nervoso simpático é contraditória, seu neurotransmissor é a noradrenalina que age sobre receptores adrenérgicos (α e β) se a noradrenalina agir sobre recptores β, vai estimular, mas se ela interagir com o alfa adrenérgico vai inibir a secreção de insulina. Então a atividade do sistema nervoso simpático pode ser tanto estimulatória quanto inibitória depende do receptor que a noradrenalina vai interagir.
A somatostatina no pâncreas inibi a secreção de insulina porque ela sempre vai ta reduzindo a concentração de AMPc dentro da célula.
Alem disso existe agentes farmacológicos como as Sulfonilureias, são fármacos que vão se ligar aos canais potássio e fecha-lo. São importantes para estimular a secreção de insulinas, porque vai inibir o canal de potássio, despolarizar a membrana celular, aumentar a secreção de cálcio estimular a secreção de insulina.
A insulina é degradada principalmente no fígado e nos rins.
A insulina é um hormônio proteico, hidrossolúvel, depende de receptor para adentrar a célula, são receptores tetrâmeros, formado por duas subunidades extracelulares (subunidade alfa) e duas subunidades que passa a membrana e uma porção fica do lado citosólico (subunidades beta). Quando uma molécula de insulina se ligar a subunidade alfa, permite que a subunidade β fique ative e assumi a atividade tirosina quinase (fosforila a tirosina), que fosforila a tirosina da outra subunidade β, para que fique cada vez mais ativa – transfosforilação
Para passar o sinal da insulina a necessidade de ativar varias vias intracelulares, importantes para as principais ações da insulina que estão sempre envolvidas no estimulo, transporte armazenamento, metabolização de nutrientes para os tecidos, além disso, a insulina também tem efeitosno hipotálamo inibindo a fome, dando saciedade ao indivíduo, alem de outras ações.
(PROVA) TRANSPORTE DA GLICOSE: A insulina estimula o transporte de glicose na musculatura e no tecido adiposo, nestes tecidos o GLUT expresso é o GLUT4 e é internalizado quando estamos em jejum, para que o tecido muscular utilize menos glicose, quando aumenta a glicemia, todos os tecidos podem transportar e utilizar a glicose, a insulina é secretada em resposta ao aumento da glicose e a insulina vai agir no músculo e no tecido adiposo, interagindo com o receptor na subunidade alfa, permitindo que a subunidade β fique ativa e autofosforile resíduos de tirosina, ativando uma via intracelular que fazem com que os transportadores de glicose se fundam na membrana com a membrana plasmática, aumento o numero de GLUT4 na membrana do músculo e do tecido adiposo e como tem muita glicose na circulação ela é transportada para o interior destes tecidos. (CAI MUITO NA PROVA)
No fígado não porque no fígado é expresso o GLUT2 ,que está sempre expresso, não é depende de insulina.
No fígado, nos músculos e nos tecidos a insulina vai estimular a via glicolítica, quando em excesso, uma das vias que é estimula em resposta a insulina, estimular o armazenamento de glicose na forma de glicogênio, pela enzima glicogênio sintase (GS) que vai unir moléculas de glicose formando o hormônio glicogênio, em paralelo ela inibi a glicogenólise e gliconeogênese, pela inibição da glicogênio fosforilase. É um dos principais processos da insulina chamado de inibição da produção hepática de glicose. O que significa isso é que quando estou alimentando não há a necessidade do fígado produzir insulina.
O excesso restante de glicose que não foi armazenado na forma de glicogênio será armazenado na forma de lipídeos, onde no fígado e no tecido adiposo a insulina vai estimular a lipogenese, através da ativação das enzimas que formam acido graxo, como a acido graxo sintase em contrapartida inibe a lipólise principalmente pela inibição da lípase hormônio sensível (HSL), predominando o armazenamento.
Indivíduos diabéticos,pode ficar por um tempo sem produzir insulina, mas chega um momento que é incompatível com a vida, porque os processos que estão sendo ativados são de degradação excedentes, no fim das contas ele perde proteína, perde estrutura, causa danos celulares impossíveis de reverter, sem insulina tem alteração do equilíbrio hidroelétrolítico, potássio fica alterado, o ph fica alterado, além disso o catabolismo, um individuo diabético é como se tivesse em jejum constante, os tecidos não conseguem usar adequadamente e armazenar o excedente, os processos de degradação ficam ativados, degradação prolongada causa danos celulares.
A insulina tem vias muito importantes para promover a manutenção das estruturas dos nossos tecidos, ativa também vias que estão envolvidas com multiplicação celular, sobrevivência, inibição de morte celular, vias importantes para nossos tecidos terem a sobrevivência adequada e manutenção das nossas estruturas.
A insulina é importante também para o nosso crescimento porque ela estimula a produção de fatores de crescimento semelhante a insulina, que é importante para o crescimento em estatura.
GLUCAGON
A célula α pancreática é responsável pela produção do glucagon, possui ações antagônicas a da insulina, é secretado quando há redução da secreção plasmática de glicose. O gene que dita a expressão do glucagon é expresso além do pâncreas, no intestino e no cérebro. O precursor do glucagon sofre ação de enzimas chamadas pró-hormônios convertases, elas hidrolisam a molécula do precursor a expressão dessa enzima é diferencial em cada tecido, fazendo que os produtos hormonais deste precursor seja diferente conforme o tecido que o precursor é expresso. Só que em nenhum outro tecido sem ser no pâncreas, forma o glucagon, o que faz com que a síntese pancreática seja centrada somente na célula alfa pancreática.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO GLUCAGON
A redução da concentração de glicose no liquido extracelular, outros nutrientes também podem regular a secreção do glucagon, ainda não muito bem explicado mas, ácidos graxos agudamente,aumento de arginina e alanina, glutamina e leucina, nas concentrações fisiológicas normais estimulam a secreção de glucagon. Um fator que estimula muito a secreção do glucagon é a ativação do sistema nervoso simpático, acorre por resposta ao estresse, a redução da glicemia é um estresse muito grande, ativa o SNS e vai ativar a medula adrenal tanto a noradrenalina liberada pela inervação do SNS, quantos as catecolaminas secretadas pela adrenal também vão estimular a secreção do glucagon.
FATORES QUE INIBEM A SECREÇÃO DO GLUCAGON
Somatostatina liberadas pelas células betas pancreáticas, vai agir paracrinamente nas células α pancreáticas inibindo a secreção do glucagon.
A insulina também age na célula α pancreáticas inibindo a secreção do glucagon.
O GABA que também é produzido pela célula beta é o principal neurotransmissor inibitório do SN, quando ele é liberado também inibe a secreção do glucagon.
O zinco tem um efeito parácrino na ilhota quando a insulina é liberado para o liquido extracelular se dissocia do zinco e este vai inibir a secreção do glucagon.
AÇÃO DO GLUCAGON
Age no fígado, pâncreas, coração, rins, cérebro, musculatura lisa, NÃO age na musculatura esquelética. Seus principais efeitos vão ser no fígado e no tecido adiposo. O glucagon age em receptor de membrana plasmática que está acoplado com a proteína G, ativa a proteína G intracelular estimulando a adenilato ciclase que leva a formação do AMPc e ativa a proteína quinase A.
Age também sobre a via da fosfolipase C que leva a formação de diacilglicerol, unisitol trifosfato.
Suas ações metabólicas ocorrem principalmente no fígado e no tecido adiposo.
No fígado ele tá aumentado no estado do jejum, onde a glicemia precisa ser mantida para os tecidos glicolíticos, estimulando a produção hepática de glicose primeiramente pela glicogenólise, para que seja formada a glicose e inibe a glicogênese. A enzima glicogênio foforilase é estimulada e glicogênio sintase é inibida. Quando há a redução do glicogênio e prolongamento do jejum será ativado a gliconeogênese, com a ativação da glicose 6 fosfatase.
No tecido adiposo, o glucagon tem efeitos lipolíticos (degradação de triacilglicerol), pelo estimulo da lípase hormônio sensível (HSL), que disponibilizara acido graxo e glicerol para a circulação onde os tecidos que não dependem somente de glicose poderão utilizado pelos tecidos eu não depende somente da glicose e o glicerol será utilizado pera gliconeogênese que está ativa.
O glicerol é cetogênico, pelo fato de está liberando em acido graxo, o fígado acaba sendo estimulado sua utilização pelo fígado que começa a metabolizar acido graxo, o acetil COA a partir dos ácidos graxos não é direcionado para o ciclo, se acumula e condensa em corpo cetônicos – cetogênese. Sua vantagem é que os corpos cetônicos podem ser utilizados como substrato em um jejum muito prolongado, sua desvantagem é que altera o PH do nosso organismo e isso pode provocar danos severos.
SOMATOSTATINA
Secretada pela células β pancreáticas, pode ser encontrada em duas formas somatostatina14 e somatostatina28, pela quantidade de aminoácidos.
Sua produção é estimulada pelo aumento da concentração de glicose, redução de aminoácidos, ácidos graxos e aumento do glucagon e é inibida por pela insulina e ativação do SNS.
AÇÕES DA SOMATOSTATINA
É um hormônio inibitório, micção de motilidade gástrica, biliar, intestinal em geral, além de ter o efeito parácrino de inibição da insulina e glucagon.
POLIPEPTÍDIO PANCREÁTICO
O que se sabe sobre ele é que é secretado quando a glicose esta baixa, hormônios liberados pelo trato gastrointestinal e pela ativação do SN parassimpático. É inibido por infusão de glicose. Sua ação é da inibição secreção pancreática exócrina.
Os efeitos parácrinos dos hormônios são muito importantes para regulação da função da ilhota pancreática.
Qual é a vantagem daregulação parácrina? A insulina no estado alimentado inibe a secreção do glucagon, isso é vantajoso? Por que? 
RESUMO: Os hormônios produzidos pelas ilhotas pancreáticas têm ações importantes para manutenção da nossa glicemia no estado alimentado e do jejum. Quando estamos em Jejum há a predominância do GLUCAGON, que estimula a glicogenólise, conforme vai progredindo o tempo de jejum, vai havendo uma redução da concentração do glicogênio, sendo ativado a gliconeogênese, vai estimular outros substratos para a produção de glicose hepática. No estado alimentado a insulina vai ser predominante, vai estar estimulando glicogênese, transporte de glicose no músculo e no fígado, além disso no fígado estimula a utilização através da glicólise, o excesso da glicose estimula a formação glicogênio e inibe o processo de glicogenólise,se continuar tendo excesso será estimulado a lipogênese (formação de ácidos graxos)
No estado em jejum, o que o glucagon estimula no músculo? NADA, os transportadores estarão internalizados.
No estado alimentado, qual a ação da insulina no músculo? Translocar o GLUT4 para membrana aumentado o transporte de glicose para célula muscular, utilização da glicose pela glicolise e o excesso de glicose síntese de glicogênio muscular e síntese proteíca.
No estado em jejum, o que o glucagon estimula no tecido adiposo? Estimula a lipólise (quebra do triaciglicerol), o transporte de glicose ta baixo, pois o GLUT4 ta internalizado.
No estado alimentado, qual a ação da insulina no tecido adiposo? Translocar o GLUT4 para membrana aumentado o transporte de glicose para célula muscular, utilização da glicose pela lipogênese e inibe a lipólise.
DIABETES MELLITUS
Se refere a uma alteração da osmeostase do liquido extracelular onde a osmolaridade se eleva devido a um aumenta da osmolaridade, devido ao aumento da quantidade de glicose na circulação, nesta situação não esta sendo utilizado, transportado e armazenado a glicose e outros nutrientes que vieram da alimentação, ficando na circulação e começa a exercer efeito osmótico, causando danos celulares que levam a morte de células importantes do nosso organismo. Além de os tecidos não poderem usar essa glicose, sofrem privação nutricional.
Os tipos mais comuns são do tipo I e II. O diabetes mellitus do tipo I é quando o organismo não produz mais insulina, hão diabetes mellitus do tipo I devido a um ataque auto imune a ilhota pancreática, destruindo as células β pancreáticas e diabetes mellitus do tipo II é caracterizado por resistência a insulina, tem um prejuízo da ação da insulina nos tecidos, elevando a glicemia, aumentando a secreção de insulina (hipersecreção), mesmo assim essa insulina não é suficiente para reduzir a glicemia, as células betas estão entrando em prejuízo funcional. A hipersulemia que está sendo detectada ainda não é o suficiente para restabelecer a glicemia normal.
Fatores de Risco;
Obesidade, não quer dizer que por ser obeso será diabético, existe fatores genéticos que pré dispõem o individuo a ter diabetes
Fatores ambientais, como a alimentação.